盐酸度洛西汀的合成工艺改进1.doc

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1、精品论文盐酸度洛西汀的合成工艺改进1刘敏，章文军，赵姣 河北工业大学化工学院，天津 (300130) Email: liumin_240摘要：目的 本文针对药物盐酸度洛西汀的合成工艺，提出了改进的措施，确立了最佳反应条件，合成了盐酸度洛西汀。方法 以 2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛为起始原料， 经 Mannnich 反应、还原、拆分、拆分、醚化、脱甲基、成盐等反应制得盐酸度洛西汀。对 拆分后剩余液中的 R 构型的 N,N-二甲基-3-羟基-（2-噻吩基）-丙胺进行了消旋再拆分，这 是主要进行的工艺改进，很适合工业上的再利用理念。另外更换了部分反应试剂，使得反应 收率进一步提高。结果 所得

2、目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱以及红外光谱确证, 总收率由文献报道的 21%提高到 32%。结论 该工艺可降低成本，操作简化，收率高，适合 工业化生产。关键词：盐酸度洛西汀；合成；消旋再拆分；收率0. 引言盐酸度洛西汀，化学名为 (S)- N- 甲基- 3- (1-萘氧基)- 3-(2- 噻吩基)- 1- 丙胺盐酸盐， 是一种对 5- 羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，它由美国 Eli Lilly 制药公司开发，商品名为 Cymbalta。2002 年 9 月经美国 FDA 批准治疗重型抑郁症, 临床上用其盐酸盐。2004 年 9 月，美国 FDA 批准了补充适用证，

3、用于治疗糖尿病性外因 神经疼痛1。文献报道了以不同的化合物为起始原料，或选择不同的拆分试剂及脱甲基步序制备盐 酸度洛西汀，有多种合成路线，我们选择了以 2-乙酰噻吩为起始原料的路线为基本路线， 对其进行改进，尤其是在制备(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺时我们采用了以甲苯 为拆分溶剂，并对拆分后剩余的化合物(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺进行了消旋 再拆分工艺使得产率大大的提高。由于本步的产率提高使得整个路线的产率由文献的 21% 提高到 32。合成路线如下：- 4 -O3S CH(HCHO)nNH(CH3)2HClO SN(CH3)2.HCl2O

4、HNaBH4 S3N(CH3)2（S)-(+)扁桃酸SOH(S)-3ON(CH3)2NaH1-氟萘O SN(CH3)2410 119 12 13817 14O 15ClCO2C6H5SNHCH35HCl S7 346 51613NHCH2.HCl11本课题得到河北自然科学基金(2005000007)的资助。1. 试验部分1.1 主要仪器与试剂XT4型双目显微熔点仪 （温度计未经校正）；Bruker ACP 400/75型核磁共振仪（以 CDCl3：为溶剂。TMS为内标）； Thermo Finnigan LCQ Advantage 貭谱仪。试验所用试剂 均为分析纯；柱层析硅胶 100200目。

5、1.2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(2)的制备将 28.0g（0.22mol）2-乙酰噻吩、23.3g（0.286mol）二甲胺盐酸盐、13.2g（0.44mol） 多聚甲醛和 60ml 的异丙醇置于 250ml 的三口瓶中，加入 3ml 的浓盐酸，加热搅拌回流 6h， 放入冰水中搅拌 1 小时，抽滤所得晶体用适量冷乙醇洗涤，滤饼干燥得到白色片状晶体 46.3g, 收率 95.6%，mp.180181(文献4：182184)1.3 N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(3)的制备在 250ml 三口瓶中加入 10g（0.0454mol）的 N,N-二甲基-3-

6、羟基-(2-噻吩基)-丙胺溶于120ml 甲醇和 50ml 水中，冷至 0 ，加入 5mol/L 氢氧化钠溶液调至 pH1112，加入硼氢化 钠（1.75g，0.0454mol）室温搅拌过夜，TLC 监测反应完全，加入 15ml 丙酮，搅拌半小时, 减压蒸去甲醇有白色固体析出，抽滤，50真空干燥箱烘干，得消旋体 N,N-二甲基-3-羟基-（2-噻吩基）-丙胺粗品，乙酸乙酯精制得 7.3g，收率 86.4%，m.p.7273（文献27173,收率 83%）1.4 (S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S)-3的制备在 250ml 三口瓶中加入 N,N-二甲基-3-羟基-（2-

7、噻吩基）-丙胺（14g，0.076mol）溶于80ml 甲苯中，升温至 80左右搅拌溶解。慢慢滴加(S)-(+)-扁桃酸（5.2g,0.034mol）的乙醇（15ml）溶液，反应液透明，滴完后加热回流 45 分钟，然后冷却至室温搅拌 1 小时，有白 色固体析出，抽滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤，然后将乙酸乙酯减压蒸除，得到固体溶于滤 液中。将洗后的滤饼干燥得扁桃酸盐 11.12g。在滤液中加入 150ml 的稀盐酸（含 25g 浓盐酸）， 于室温下反应 5h,然后加入 25ml5mol/L 的氢氧化钠溶液，搅拌后分层，用乙酸乙酯萃取水层。 减压蒸除乙酸乙酯，得到固体合并到甲苯层中。将上述甲苯溶液搅

8、拌加热到 80，滴加 3g(0.0196mol)（S）-扁桃酸/8ml 乙醇溶液，于80左右搅拌 45min，然后再慢慢冷却至室温搅拌 1h，过滤得固体，固体用少量乙酸乙酯洗 涤，烘干后得白色固体 4.26g。在滤液中加入 80ml 稀盐酸（含 13.00g 浓盐酸），室温下反应5h，然后加入 12ml 5mol/L 的氢氧化钠水溶液，分层，用乙酸乙酯萃取水层，除乙酸乙酯后 的固体和并到甲苯层中。然后重复处理上述甲苯溶液，得扁桃酸盐 1.86g。将三次得到的固体共 17.24g 溶于一定量水中，搅拌下滴加 5mol/L 氢氧化钠水溶液至溶 液 pH 值 1112，用乙酸乙脂（50ml3）萃取有

9、机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压 蒸去溶剂，剩余物干燥，得白色固体(S)-3，9.4g，含量达 97.6%，收率为 68%，D25= -7.6 ，e.e98.6%, (文献2收率 42.8% ，e.e95%)1.5 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺（4）的制备(S)-N,N-二甲基-3-羟基-(2-噻吩基)丙胺（6g，0.032mol）溶于 DMSO（30ml），慢慢分 批加入 60%氢化钠（1.7g，0.04mol）搅拌 0.5h，加入苯甲酸钾（1.1g，7mmol），搅拌 10min 后加入 1-氟萘（4.4ml，0.042mol），升温至 65左右反应

10、 6h，反应完毕后，将反应液倒入120ml 冰水中，加乙酸调 pH 值至 45，石油醚（303）洗涤，水相加入 5mol/L 氢氧化钠溶 液调至 pH1112，用乙酸乙酯（100ml3）萃取，有机相拥无水硫酸镁干燥，过滤，滤液家。压蒸除溶剂，得红棕色油状物 9.7g 收率 97.2%，D25=+56(c 1.0,MeOH)。1.6 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺（5）的制备9.4g(0.03mol)的(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶于 100ml 甲苯中，然后加 热到 55左右。加入 0.4g（0.003mol）而异丙基乙基胺，搅拌 10

11、min，然后慢慢滴加入 4ml 氯甲酸苯酯（0.032mol）,温度保持在 55左右搅拌反应 4.5h，TLC 检测反应完毕，Rf=0.30(二 氯甲烷：甲醇=12：1)然后加入 200ml1%NaHCO3，搅拌 10min，分层，有机相依次用 0.5mol/L 盐酸（504），1%NaHCO3 溶液（200ml），和水（200ml）洗涤，蒸除甲苯，剩余红棕色油 状物，加入 DMSO（100ml）,将溶液加热至 65，滴加入 10g 氢氧化钠/15ml 水的溶液，65 下搅拌反应 18h，将反应液倾入 100ml 冰水中，用冰醋酸调 pH=55.5。加入 100ml 正己烷， 搅拌 10min

12、，分层。水相加入 5mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 值到 1112，然后用乙酸乙酯萃取（100ml3）,有机相拥饱和氯化钠溶液洗(50ml2)， 用无水硫酸镁干燥，过滤，将草酸 (3.78g,0.03mol)的甲醇(30ml)溶液在室温下加入滤液中，析出大量固体，搅拌 0.5h，低温放 置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得白色固体度洛西汀草酸盐。mp:148-151。将度洛西汀草酸盐放入烧杯中加入水(50ml)乙酸乙酯(30ml)用浓氨水(约 20ml)中和至固 体完全溶解。分层,乙酸乙酯萃取水层，合并酯层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物干燥，得琥

13、珀油 7.94g，收率 89% 。R(KBr)cm-1:3318,3053,2948,2817,2767,1628,1595,1462,1398,1265,1236,1095,1065,771;1H-NMR(CDCl3)8.35(1H,m,16-CH),7.78(1H,m,13-CH),7.50(2H,m,14-CH,15-CH),7.38(1H, d,11-CH),7.26(1H,m,7-CH),7.20(1H,dd,10-CH),7.07(1H,d,5-CH),6.87(2H,m,6-CH,9-CH),5.81(1H,m,3-CH)2.83(2H,m,2-CH2)2.48(4H,m,-CH

14、3,-NH),2.25(2H,t,1-CH2); EMI-MS(m/s):297.8(M+1)298.9(M+2).1.7 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺盐酸盐（1）的制备将 5g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺溶于 80ml 乙酸乙酯中，冰盐浴，温度控制 在-10,通入 HCl 气体，不断有粘稠的黄棕色固体析出，至沉淀完全，抽滤，用乙酸乙 酯洗涤，然后加 100ml 丙酮回流搅拌，此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，过滤后干燥。得 3.6g 产品，产率为 65.4 ，mp:164-165, D25=+87(c 1.0,MeOH)。2. 结论在

15、制备 2 时，该反应为典型的曼尼希反应，文献收率较高（73%）。按照文献4反应 溶剂为乙醇，但得到的产物曼尼希碱盐酸盐在乙醇中溶解度较大，造成一定的损失。因此， 改用异丙醇做溶剂，提高了收率。经过大量的试验分析确定了，该步反应最佳的反应条件：2-乙酰噻吩的浓度为 0.4mol/L，2-乙酰噻吩：二甲胺盐酸盐：多聚甲醛投料摩尔比为 1：1.3：2，反应时间为 6h，使收率提高到 95.6%。在制备 3 时，对溶剂进行了改进：将原来的溶剂乙醇换成了甲醇：水=12：5，可使 2-噻吩-2-二甲胺基乙酮盐酸盐全部溶解还原进行彻底产物产率提高，同时也省去了后处理中 的酸化碱化过程,使收率达到 86.4%

16、。在拆分 3 时，选用甲苯为拆分溶剂，一.是因为(S)-3-扁桃酸盐在甲苯中的溶解度较低， 以快速成盐析出，水解后收率达到 47%。二.是甲苯易回收价格低廉并且可作为下步醚化反 应的溶剂直接使用。并且本实验对化合物（R）-3 进行了消旋再拆分，参照文献8的方法， 在甲苯和稀盐酸混合溶液中成功将化合物（R）-3 消旋。经消旋再拆分，总的还原拆分收率 由文献2报道的 42%提高到 68%，由于本步产率的大大提高，从而大大提高了总的产率， 使总产率达到 32%。参考文献1 张璐璐，郑洪波. 盐酸多洛西汀介绍J. 新药介绍, 2007, 17（4）：2842 虞心红，温新民，毛庆华. 盐酸度洛西汀的合

17、成J. 中国医药工业杂志, 2006, 37（6）：367-3683 Richard A, Berglund, Lafayetee. Patent No US: 5362886, 1994-11-084 Staszak MA, Staten GS, Weigel LO. chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-olsP. EP.457559, 1991-11-21 5 Deeter J, Frazier J, Saten G. Tetrahedron Lett.1990, 31(49): 7101-71046 Donskaya etal. Inte

18、rmedlates to 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines. US patent5292962, 1994,1-8 7明慧，吴坚平，杨立荣等. 属氯化物对硼氢化钠还原 -氯代苯乙酮的影响有机化学. 2005, 25, 1548-15518 Robertson K, et al.1-phenyl-3-naphthaenyloxy-propanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors. US patent 5135947,1992,1-289 Huiling Liu,

19、 Bard Helge Hoff, Thorleif Anthonsen. Chemo-Enzymatic Synthesis of the AntidepressantDuloxetine and Its EnantiomerJ. Chirality 2000, 12(1): 26-29An Improved Synthesis Method of Duloxetine HydrochloridLiu Min, Zhang Wenjun, Zhao JiaoSchool of Chemical Engineering, Heibei University of Technology, Tia

20、njin(300130)AbstractObjective: To synthesize duloxetine hydrochloride and optimize the process, achieve optimizedconditions. Methods Duloxetine hydrochloride was synthesized by steps of reaction Mannich reachtion, reduction, separation, ethrication, demethylation and salification from 2-acetylthioph

21、ene plus dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde. Key study focused on racemization of the intermediate (R)-(+)-N, N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamine. The racemic product can be reused in the synthesis of duloxetine. Moreover some reagents reported in literature were changed.Resu

22、lts the structure of duloxetine was elucidated by MS，1H-NMR and IR. The overall yield was 32%higther than that reported in literature21%. Conclusion The method is of low cost and of high yield, facile and suitable for industry.Keywords: Duloxetine hydrochloride; Synthesis; Racemization of the intermediate; Yield作者简介：刘敏，男，生于 1982 年，在读硕士研究生；章文军，男，生于 1961 年，教授，主要从事计算机辅助药物分子设计、药物及其中间体合 成。