人工肝在ICU中的应用.ppt

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1、人工肝在肝功能衰竭中的应用,目录,肝功能衰竭概况人工肝简介各类非生物型人工肝技术的介绍非生物型人工肝总结生物型、混合型人工肝简介,目录,肝功能衰竭概况人工肝简介各类非生物型人工肝技术的介绍非生物型人工肝总结生物型、混合型人工肝简介,肝脏功能,解毒功能分泌功能合成功能代谢功能,肝功能衰竭定义,肝功能衰竭是指肝细胞大面积坏死引起肝功能严重障碍所导致的综合征。,急性肝功能衰竭的命名和分类,急性肝功能衰竭的病因,急性肝功能衰竭的发病机制,毒素假说：肝功能损伤，正常情况下由肝 脏代谢的毒素蓄积。重要物质假说：肝功能损伤，许多重要的 物质合成减少。,急性肝功能衰竭的并发症,脑水肿肾功能衰竭电解质和酸碱失衡

2、出血心血管状态不稳定,目录,肝功能衰竭概况人工肝简介各类非生物型人工肝技术的介绍非生物型人工肝总结生物型、混合型人工肝简介,目录,人工肝概念,人工肝是一种能够替代或模拟正常肝脏的部分或全部功能的体外装置。人工肝治疗与药物治疗的区别：人工肝治疗是“功能替代”药物治疗是“功能增强”,人工肝分类,非生物型：主要通过物理或机械的方法进行治疗，如：血浆置换、血浆吸附、血液透析滤过等。生物型：将同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置，患者的血液或血浆通过该装置进行物质交换和解毒转化等。混合型：由生物及非生物组成的具有两者功能的人工肝支持系统。,人工肝的发展历程,1950年Merrill首次对于肝功

3、能衰竭的患者进行血液透析治疗，开始了非生物型人工肝的临床应用。1973年Chang首次应用活性炭灌流治疗肝功能衰竭。1975年Ito等首次使用血浆置换治疗肝衰竭所致的肝昏迷。经过半个世纪的发展，目前非生物型人工肝技术仍是治疗肝衰竭的主流技术,人工肝的发展历程,人工肝治疗的新理念：鉴于肝功能衰竭的同时，会造成肾衰、心衰、脑水肿、肺水肿等多脏器功能损害，人工肝治疗已经逐渐由单一的血浆置换、血浆吸附净化发展到：全方位的血液净化,人工肝作用机制,替代肝脏的代谢解毒功能，改善患者的内环境补充凝血因子平衡体液，改善脑水肿、肺水肿清除炎性介质，防止MODS改善体内营养，增强患者自身免疫力,人工肝治疗适应症,

4、人工肝治疗禁忌症,肝功能衰竭概况人工肝简介各类非生物型人工肝技术的介绍非生物型人工肝总结生物型、混合型人工肝简介,目录,非生物型人工肝,血浆置换（PE）血浆吸附（PA）全血灌流（HP）血液透析（HD）血液滤过（HF）持续血液净化（CBP）,血浆置换,定义 血浆置换是将血液通过血浆分离器分离，弃去患者血浆，同时输入正常血浆或人血白蛋白等。分类1.膜式血浆置换：单纯血浆置换 双重血浆置换2.离心分离血浆置换,血浆置换作用机制,去除机体中蓄积的有毒成分及炎性介质补充机体所缺乏的凝血因子、白蛋白等免疫调节作用：通过置换作用除去损伤细胞免疫的细胞因子，改善了细胞免疫，同时置换液中含有大量免疫球蛋白，直接

5、改善体液免疫。,膜式血浆置换的原理,通过体外循环技术，将血液引入血浆分离器，血浆分离器利用中空纤维膜表面无数细微的小孔，将可通过小孔的血浆成分与不能通过孔的血细胞成分分离。动画演示,单重血浆置换疗法,将血浆分离器分离出来的血浆全部丢弃，代以置换同等量的新鲜冷冻血浆或白蛋白溶液，从而达到快速去除患者体内病因物质的目的。,血浆成分分离器（一级膜）的电子镜像,中空纤维丝平面电子镜像,中空纤维丝横断面电子镜像,单重血浆置换示意图,血浆分离器,静脉,废弃血浆,动脉,置换液,动画演示,单重血浆置换疗法的优缺点,优点：可补充凝血因子（使用FFP时）将含有病因物质的血浆全部去除，清除彻底 缺点：补充大量异体血

6、浆，易发生感染、过敏反应FFP价格昂贵,双重血浆置换疗法,将血浆分离器分离出来的血浆再通过膜孔更小的血浆成分分离器，将分子量大的蛋白除去，留下白蛋白等分子量小的蛋白，加上补充液（白蛋白溶液）输回人体的治疗方法。,血浆成分分离器（二级膜）的电子镜像,中空纤维丝平面电子镜像,中空纤维丝横断面电子镜像,双重血浆置换示意图,血浆分离器,动脉,静脉,血浆成分分离器,废弃血浆,置换液,动画演示,双重血浆置换疗法的优缺点,优点：使用的补充液少使用白蛋白补充液，感染的可能性小可用不同孔径的分离器来控制血浆蛋白的除去范围。缺点：白蛋白有少许损失由于根据膜孔的大小来分离血浆蛋白，可能会除去部分有用的蛋白,血浆置换

7、疗法个体血浆容量的估算,（1-红细胞比容）（常数b+常数c体重）,血浆容量（方法-1）,常数b：男性=1530 女性=864常数c：男性=41 女性：47.2体重：公斤（kg）,血浆容量（方法-2）,0.065（1-红细胞比容）体重(kg）,血浆容量（方法-3）,红细胞比容正常：血浆容量=35ml/kg红细胞比容低于正常：血浆容量=40ml/kg,置换血浆量与血管内物质清除率的关系,置换血浆 置换量 置换后物质清除率 容量数（ml）（%）0.5 1400 39 1.0 2800 63 1.5 4200 78 2.0 5600 86 2.5 7000 92 3.0 8400 95,2000300

8、0ml,最佳PE治疗置换量（性价比最佳）,常用置换液,人体白蛋白 目前在DFPP中最常用，稀释成4%-7%新鲜冰冻血浆血浆代用品706代血浆生理盐水或林格氏液,我国PE 治疗重型肝炎的治愈好转率,血浆置换的临床应用,血浆置换能明显降低胆红素，改善凝血功能，改善肝性脑病的症状。Matsbara报道在一个血浆体积的交换后结合到白蛋白的胆红素和胆酸分别下降50%和25%，内毒素下降30%。,血浆置换的进展,高流量血浆置换持续血浆置换小孔径的血浆分离器血浆置换联合其他血液净化方法,高容量血浆置换,Larsen等对15例等待肝移植的Ill度和IV度肝昏迷患者进行了高容量血浆置换，平均置换量为 9 900

9、 ml（5 000 16 000 ml），置换次数l8次不等，最终有9例（60）患者得到供肝，肝移植后生存.Yamazaki等对80例FHF进行了对照治疗，45 例每天置换血浆 5 000 ml直至完全恢复或死亡，结果生存率为34，而35例对照者中的生存率为14。,持续的血浆交换疗法CPE,CPE 患者血浆经过时间（6小时以上）通过与新鲜冻结人血浆交换、来补充血浆成分、让组织中蓄积的毒性物质向血中移动、可高效率清除于体外。,PE膜,小出典男他,肝胆胰 31(5):799-807,1995,PS 06 0.2mEC-4A 0.03 mPS组生存率43.3%EC组生存率57.9%,Therapeu

10、tic Apheresis and Dialysis2005，9(5):396401,Therapeutic Apheresis and Dialysis，2005，9(5):396401,CHDF+CPE,CHDF+CPE血液净化血浆成分补给是结合两方面优点的治疗法。,CHDF 清除小中分子量的病因物质对循环动态影响小。对水，电解质、营养管理上有用,CPE可清除分子量大、分布容量大的物质可清除血管内外的胆红素、肝毒性物质补充患者血中不足的有用物质(凝固因子等）,CPE+CHDF,北京地坛医院,Crit Care Med.2001 Jul;29(7):1386-92,新医学2008,39(1)

11、13-15,血浆置换治疗注意事项,治疗时机：早期治疗方式：单纯PE、PE+CHDF、PE+HP治疗次数、频率：积极、符合实际情况置换量：2500-3000ml,血浆置换并发症及处理,血浆过敏反应：预防，DXM低钙血症：补充葡萄糖酸钙感染性疾病：严把献血检测关低血压,血液灌流吸附,定义：血液灌流的确切含义是血液吸附，即将溶解在血液中的有害物质吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物，达到洽疗目的的方法。分类：全血灌流（吸附）血浆灌流（吸附）,动画,血液灌流吸附器分类,活性碳：疏松多孔，吸附面积大，非特异性树脂：离子交换树脂：对带不同电荷的分子选择性吸附 吸附树脂：通过调节吸附树脂孔径

12、与比表面积，改变体系的亲水和疏水平衡条件，具有选择性吸 附性能。炭化树脂：结构和功能上兼具活性碳和吸附树脂的特点。,活性炭能有效吸附分子量5x103以内的中、小分子水溶性物质，如硫醇、Y一氨基丁酸、游离脂肪酸，但不能有效的吸附血氨及脂溶性毒素，对与白蛋白结合的毒素吸附能力也较差。阴离子交换树脂对未结合胆红素及巴比妥类 药物具有良好的清除效果。吸附树脂对与蛋白质紧密结台的毒物，或脂溶性高的毒物具有较强的吸附能力，能够清除血浆芳香族氨基酸，尤其是蛋氨酸，改善血浆和脑脊液中支链氨基酸与芳香氨基酸的比例。碳化树脂可以有效的吸附TNFa、IL-1、IL-6等细胞因子。,灌流吸附剂的特性,血浆吸附材料表面

13、的电子镜像,全血灌流吸附疗法示意图,动脉,静脉,Adsorption Column,血浆吸附疗法示意图,血浆分离器,动脉,静脉,吸附器,动画演示,血浆吸附疗法适应症,重型肝炎高胆红素血症急性肝衰竭术后肝衰原发性胆汁性肝硬变肝性昏迷、药物中毒局灶性肾小球硬化症全身性红斑狼疮闭塞性动脉硬化症,格林.巴利综合症恶性风湿性关节炎家族性高脂血症多发性皮肌炎慢性炎症性脱髓性多发性神经炎菲舍尔综合症重症肌无力局灶性肾小球硬化症,血液灌流吸附疗法优缺点,优点无需补充液，没有感染的机会，安全性高可以特异的选择性的去除病因物质，可根据疾病种类选择相对应的灌流吸附器缺点价格较贵白细胞、血小板减少，微粒脱落栓塞等,血

14、液灌流吸附临床应用,Chang于1973年首次应用活性炭灌流治疗肝功能衰竭。Gimson等对76例因醋氨酚中毒和病毒性肝炎引起的肝衰竭进行了活性炭灌流吸附，治疗后III度肝昏迷患者存活率达60%，但对IV度肝昏迷患者，存活率仅为20%。国内报道也显示活性炭血液灌流治疗肝衰时，能明显降低总胆红素、氨、TNF、IL-6水平，肝性脑病症状明显改善。,北京佑安医院,肝功能衰竭时树脂吸附对细胞因子的清除,树脂与活性炭清除能力的比较,血液灌流与非血液灌流组存活率比较,伦敦King医学院,P0.05,血液透析,HD是通过半透膜把血液与透析液隔开，中小分子物质借助浓度梯度在膜两侧弥散，从而达到清除血液中毒性物

15、质的作用。,弥散原理,血液 半透膜 透析液,血液 半透膜 透析液,血液透析特点,主要以清除小分子物质为主，如应用高通量的膜可清除部分中分子物质。可以纠正肝衰竭中常见的水、电解质紊乱和酸碱平衡的失调。由干受膜的孔径影响，与蛋白结台的各种毒素难以请除。适用于各种重型肝炎伴有肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱、酸碱平衡紊乱等。,血液透析在肝功能衰竭中的应用,20世纪50年代Shibusawa报道了HD能降低肝功能衰竭患者的血氨水平，提高清醒率，但不能改善生存率。1976年Opolpn等报道用聚丙烯晴膜HD治疗39例暴发性肝衰患者，意识恢复率达47%，长期生存率达23%。,血液透析在肝功能衰竭中的应用

16、,Yoshiba报道采用的新型膜材料三醋纤维膜及聚甲基丙烯酸甲酯膜制成的空心纤维透析器，27例暴发性肝衰伴早期肝性脑病患者，25例意识恢复，15例存活，其有效率为聚丙烯晴膜的3倍。,血液滤过,定义HF是通过透析膜两侧的压力梯度来清除血液中的水分和中大分子物质的方法。特点HF的清除率与超滤量及溶质的筛选系数有关。HF以清除中、大分子毒素为主，聚甲基丙烯酸甲酯膜、聚砜膜还能通过对流和吸附作用清除一些炎性介质如白细胞介素、补体等。,血液滤过在肝功能衰竭中的应用,Argibay等研究了HF对实验性猪肝衰的治疗作用，结果发现HF治疗能降低血氨和血乳酸水平。俞海英等报道对18例重型肝炎患者进行HF治疗，使

17、意识转清有效率达44.4%。目前HF较少单独用于治疗肝功能衰竭，通常与其他类型人工肝组成联合装置。,连续性血液净化,CRRT是采用每天连续24小时或接近24小时的一种长时间的连续的体外血液净化治疗方法以替代受损的肾功能。,1995年美国圣地亚哥举行的第一届CRRT会议,CBP在肝衰中的作用,精确地控制容量,电解质和酸碱平衡 清除大量炎症介质,改善SIRS、MODS 有足够时间让肝组织再生 为肝移植创造条件 提高存活率?,肝功能衰竭时CBP注意事项,碱基的选择:碳酸氢根抗凝的应用:无肝素法 局部抗凝法 前列腺素抗凝法置换液补充方式：前稀释法,分子吸附再循环系统（MARS）,MARS是指应用现有的

18、透析技术，模拟肝脏解毒过程，通过MARS膜（模拟肝细胞膜）和白蛋白透析（模拟肝脏解毒过程）选择性地有效清除肝内毒素。,MARS 人工肝支持系统-主机,MARS,MARS治疗肝衰的作用,改善肝衰的临床表现。清除NO，降低门脉压，改善肾血流。改善肝细胞的生存环境和功能。清除氨、肌酐、尿素等水溶性物质。清除未结合胆红素、脂肪酸等与白蛋白结合的毒素。,MARS可以有效清除的代谢物质,胆红素胆酸中短链脂肪酸芳香族氨基酸血氨色氨酸及吲哚代谢产物肌酐、尿素氮IL-6、TNF-等,MARS,Sorkine.Crit Care Med 2001,29Awad.Surgy 2001;130Novelli.Tran

19、spl proc 2001,33Schmidt.Liver Transpl 2001,7,116例ALF患者MARS治疗,指标 治疗前 治疗后 P值胆红素(mg/dl)22.3711.6 11.367.5 0.01肌酐(mg/dl)2.3360.18 1.260.23 0.04血氨(g/dl)238.219 115.412 0.01乳酸(mmol/L)3.481.3 1.761.1 0.02GCS评分 8.61.4 11.93.9 0.05 Transpl Proc 2005,2557-9,MARS for acute and acute on chronic liver failure,me

20、ta analysis1966-2006年Medline 1974-2006 EMBASE206篇文章4篇为随机对照研究MARS与标准内科治疗相比没有降低死亡率RR=0.56 P=0.112篇非随机对照研究：MARS降低死亡率RR=0.36 P=0.007 Liver transpl,2004,1107-8,目录,肝功能衰竭概况人工肝简介各类非生物型人工肝技术的介绍非生物型人工肝总结生物型、混合型人工肝简介,非生物型人工肝治疗的总结及展望,HD对分布容积大、弥散性强的小分子物质清除能力强。HF、CBP对则对分子量在15000-20000Da的大分子物质清除效果好，能有效维持水电解质酸碱平衡。P

21、E对于内毒素及与白蛋白结合的物质清除效果好，并可补充凝血因子、白蛋白等。HP可通过选择不同的吸附材料对亲水性、亲脂性物质及内毒素、炎性介质等均有清除作用。,非生物型人工肝治疗的总结及展望,分子吸附再循环系统（MRSA），能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时能保持水电解质酸碱平衡，是治疗肝衰很有效的法方，但价格昂贵。把以上方法联合或序贯应用的多功能血液净化方法将成为非生物型人工肝治疗的方向。,目录,肝功能衰竭概况人工肝简介各类非生物型人工肝技术的介绍非生物型人工肝总结生物型、混合型人工肝简介,生物型人工肝,现代生物人工肝是指以培养肝细胞为基础的体外生物人工肝支持系统E

22、BLSS主要由生物反应器、有活力的培养肝细胞即循环辅助系统组成,生物型人工肝的原理,将肝细胞置于生物反应器中，患者血液或血浆在循环辅助装置的作用下流经生物反应器时通过半透膜或直接与培养肝细胞之间进行物质交换。,生物型人工肝,混合型人工肝,在进行生物型人工肝治疗时，由于肝功能衰竭患者血中的毒物对培养的肝细胞有毒害作用，可影响到肝细胞的活力和治疗效果，因此一般先将患者血浆经非生物型的胆红素吸附装置吸附，而后再进入生物器中循环，这就是混合型人工肝。,生物型或混合型人工肝所用的细胞,一般认为最好是人源非肿瘤细胞系，易于大量长期培养并具有较高的生物活性。目前研究较多的有原代培养的异种动物如大鼠、兔、猪等的肝细胞，其中原代培养的猪肝细胞是目前研究最多的一种细胞，在临床应用中取得了较好的效果。肝癌细胞株C3A也具有良好的增殖、转化及分泌合成功能。由病毒转染所致的永生化肝细胞组成的人工肝目前正在积极探索,生物型人工肝存在的问题,使用异种细胞存在着潜在的免疫反应、动物传染病传播到患者以及伦理学等问题瘤源性细胞产物对人体潜在的作用尚难预测，且其能否保持正常肝细胞功能也是一个问题生物型人工肝的核心部分，即生物反应的交换效率欠成熟,谢谢,