人工合成抗菌药(IV).ppt
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1、2023/6/12,药理学-化学治疗药物,1,第四十三章 人工合成抗菌药,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,2,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,3,喹诺酮类抗菌药,第一代 萘啶酸(1962,已弃用)第二代 吡哌酸(1973)第三代(含“F”)1990年前上市 诺氟沙星(1979)培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 1990年后上市 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星(可致肾衰、肝脑毒性)欧美已撤出市场 格帕沙星(心血管毒性)欧美已撤
2、出市场第四代 曲伐沙星(肝毒,停生产)莫西沙星 克林沙星,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,4,共同特点,1、抗菌作用(1)抗菌谱广:G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等)(2)作用机制独特(抑DNA回旋酶),与其他抗菌 药无明显交叉耐药性(3)PAE较长2、给药途径广(口服、注射均可)3、生物利用度较高,通透性较好,体内分布广4、不良反应较小,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,5,化学结构与作用关系,母核:4-喹诺酮(3位均有-COOH)1.6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性,8位引进第二个氟原子,可进一步提高肠道吸收,延长半
3、衰期,R7,2.N-1修饰以环丙基团(环丙沙星)或噁嗪基团(氧氟沙星)可扩大抗菌谱,增强对衣原体、支原体及分支杆菌(结核杆菌与麻风杆菌等)的抗菌活性,噁嗪环还可提高水溶性,使药物在体内不被代谢,以原形经尿排泄。3.7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用(如诺氟沙星),哌嗪环被甲基哌嗪环取代(如培氟沙星),则脂溶性增加,肠道吸收增强,细胞的穿透性提高,半衰期延长。4.光敏反应(8位):8位引入氟后,会增强药物的光敏反应,如被甲氧基取代,则光敏反应降低.5.中枢神经系统毒性(7位),2023/6/12,药理学-化学治疗药物,7,抗菌作用(第三代),1、抑菌谱广 G-菌:大肠、痢疾、伤寒、
4、变形、产气杆、淋球强;绿脓(环丙、氧氟)G+菌:金葡、链球敏感 分枝:(环丙、氧氟、左氧氟、司帕)支原体、衣原体、立克次体敏感,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,8,2、机制:(1)抑制细菌DNA回旋酶(G-)、拓扑异构酶IV(G+),干扰DNA复制(哺乳动物的是拓扑异构酶II,因此不良反应较小)(2)诱导细菌DNA错误复制(3)抵制细菌RNA及蛋白质合成(4)抗菌后效应,(次),抗菌作用(第三代),2023/6/12,药理学-化学治疗药物,9,细菌直径 12 MDNA分子长度 1000 M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内(回旋酶),抗菌作用(第三代),2023/6/12,
5、药理学-化学治疗药物,10,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接B能量转换,ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为A亚单位,抗菌作用(第三代),2023/6/12,药理学-化学治疗药物,11,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,12,耐药性:存在交叉耐药,有增长趋势 机理 回旋酶基因突变:药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性(通道蛋白的改变或缺失)菌体内药浓 主动排出机制,耐药性(第三代),2023/6/12,药理学-化学治疗药物,13,药动学,吸收:口服吸收迅速、完全,除诺氟沙星外,其 余吸收率80%分布:组织穿透性好,分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度代
6、谢与排泄:差异较大,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,14,临床应用,敏感菌感染1、泌尿生殖道感染:单纯性、复杂性尿路感染,细菌性前列 腺炎,淋菌性尿道炎,宫颈炎等显效2、肠道感染:细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染:(肺炎球菌、支原体)肺部及支气管感 染4、结核:氧氟、环丙、左氧、司氟(帕)(二线药)5、绿脓:氧氟、左氧氟、环丙6、其他:骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎(氧氟、环丙、培氟),2023/6/12,药理学-化学治疗药物,15,不良反应,1、胃肠道反应 较常见,厌食、恶心、呕吐、腹内不适(发生率35%)2、中枢神经系统 兴奋症状:焦虑、失眠、耳
7、鸣、偶致幻觉和癫痫发作(0.5%),可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎(尤为皮肤蓄积者,如洛美沙星、司帕沙星)4、其他 可能引起骨关节病(动物实验),儿童大剂量应用可致关节痛。孕妇、哺乳期避免用。跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,16,禁忌及药物相互作用,1、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度,避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢,避免合用4、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史者,2023/6/12
8、,药理学-化学治疗药物,17,常用药物特点,诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)第一个含“F”喹诺酮类F为3545%,血浓度较低主用于肠道、尿路感染,亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染,疗效一般,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,18,环丙沙星(Ciprofloxacin),F为60%80%,仅比诺氟高,比其他喹诺酮低。抗菌作用:对G-杆菌最强:如大肠、痢疾、流感、绿脓等,对产酶淋球、耐药金葡有效,伤寒及TB杆菌有效应用:胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染,第二线治疗伤寒及抗TB药,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,19,氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸
9、),F比诺氟沙星高1倍。分布广:肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效 浓度,尿液浓度高(与左氧氟沙星并列首位)抗菌作用:比诺氟沙星强(一般菌)应用:泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻 喉、眼科感染等;治疗伤寒及抗TB杆菌第二 线药。,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,20,左氧氟沙星(Levofloxacin,可乐必妥)1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟,作用强,为氧氟沙星(消 旋体)的2倍3、不良反应少,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,21,洛美沙星(Lomefloxacin),特点:1、生物利用度高(90100%)2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长,存在
10、PAE,1次/d 4、光敏反应发生率较高,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,22,氟罗沙星(Fleroxacin,多氟沙星),特点:1、抗菌谱广:除一般敏感菌外,对厌氧 菌,支、衣原体强 2、体内抗菌活性强,(氧氟、环丙)3、生物利用度高(近100%)4、t1/2长,1次/d应用:似氧氟,去TB,加厌氧菌,支、衣原体 感染,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,23,司帕沙星(Sparfloxacin,司氟沙星),特点:1、抗菌活性及抗菌谱(1)对G+菌作用强(葡萄球、链球环丙),对MRSA(耐甲氧西林金葡菌)高浓度抑制(2)对支原体、衣原体强;分支杆菌有效 2、t1/2长(17.
11、6 h),1次/d 3、应用(1)敏感菌(含厌氧菌)及耐药菌(2)支原体、衣原体感染(3)第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,24,第四代喹诺酮类,莫西沙星(moxifloxacin)克林沙星(clinafloxacin),特点:1、对G-菌、厌氧菌具有高活性,优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有效,2023/6/12,药理学-化学治疗药物,25,磺胺类抗菌药,磺胺药是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构是对氨基苯磺酰胺,其对位氨基游离才有抗菌活性,磺酰胺基上的H原子被杂环
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