乙肝的综合治疗.ppt

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1、乙肝的综合治疗,抗病毒治疗 免疫调节治疗“保肝”治疗 中医药治疗 基础治疗及心理治疗 基因治疗,抗病毒药物种类,目前尚无一种能迅速、直接杀死清除乙肝病毒的药物，最好的抗病毒药物疗效也仅能达到50左右。目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：干扰素：如赛若金（重组人-1b干扰素）、进口及国产-2a，-2b干扰素等。核苷类似物：拉米夫定、泛昔洛韦等。,Approved treatments for chronic hepatitis B,Standard interferon(IFN),Pegylated IFN,Lamivudine(LAM)-拉米夫定,Adefovi

2、r dipivoxil(ADV)-阿德福韦,Entecavir(ETV)-恩替卡韦,Telbivudine(LdT),干扰素,1990年美国FDA正式批准干扰素-2b（商品名：甘乐能）治疗慢性乙型肝炎1991年美国FDA正式批准干扰素-2b（商品名：甘乐能）治疗慢性丙型肝炎1998年FDA批准干扰素-2b（商品名：甘乐能）联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案,拉米夫定,【别名】贺普丁,拉米夫定【外文名】Lamivudine，Heptodin,贺维力(阿德福韦酯Hepsera),葛兰素史克公司出品的最新抗乙肝病毒新药（贺维力 片剂）制造商 葛兰素史性状本品为类白色片,恩替

3、卡韦,是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,由Bristol-Myers Squibb 公司研究开发,用于治疗乙型肝炎。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA 水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。,2005年3月31日，美国FDA 批准百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司了恩替卡韦（entecavir）,现有乙肝抗病毒药物中，核苷类药物初治患者4年的耐药发生率分别为：拉米夫定 71%，阿德福韦 18%，恩

4、替卡韦1%。,N Engl J Med 359:1486,October 2,2008,N Engl J Med 359:1486,October 2,2008,N Engl J Med 359:1486,October 2,2008,Serological signs of emergence of a drug-resistant mutant,Alan Kay,Fabien Zoulim.Virus Research 127(2007)164176,HBV polymerase drug-resistant mutants,Alan Kay,Fabien Zoulim.Virus Res

5、earch 127(2007)164176,HBV治疗性疫苗,目前有三大类：1、乙肝病毒前S与S片段多肽治疗性疫苗；2、细胞毒淋巴细胞表位多肽治疗性疫苗；3、DNA疫苗。,1、干扰素类，使用最早，最有经验的药物，但目前仍然不断有新品种推出，如长效干扰素等，2、核苷类似物，目前最流行，已经有两个品种通过FDA，仍然不断有很多品种在做2/3期临床试验。3、胸腺肽类药物，尽管有争议，结果十分不一致，也请大家谈谈体会。4、其它手段：RNAi，反译寡核苷酸，治疗性疫苗，细胞因子，小分子特异HBV抑制剂等。,干扰素类,(一)干扰素(Interferons)?干扰素有、一种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋

6、巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素。是目前国内、外公认治病毒性肝炎有效的药物。干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如25寡腺苷酸合成酶(25AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上HLA（人类白细胞抗原）的表达，使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)易于识别和杀伤HBV感染的靶细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、CTL、K细胞和巨噬细胞等的免疫活性，可以杀伤肝炎病毒感染靶细胞，使HBV得取消除。干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效与治

7、疗剂量及疗程有关。干扰素治疗慢性乙肝，只是抑制HBV复制，而不是清除HBV。组合干扰素为11个干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。,核苷类似物,阿德福韦酯是最新FDA批准用于乙肝临床新药，简介如下：一、作用机制 阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，其分子式为C20H32N5O8P，分子量为501.48。口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；(2)终止病毒D

8、NA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶和的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。,一些正在研究中化学药物：Ldt：与乙型肝炎其它已批准或正在研究的药物不同，telbivudine是天然胸腺嘧啶脱氧核苷镜像形式未修饰的L-核苷，只能是乙型肝炎的聚合物才能识别LdT，人类细胞的聚合物则不能，这可以防止它抑制人类正常细胞的复制。,恩替卡韦是一种2-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的选择性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.10.5mg的剂量即能有效抑制病毒复制；它也对YMD

9、D变异引起的拉米夫定耐药有效。Emtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治疗48周的受试者，61%达到血清HBV DNA检测不出的水平，50%HBeAg消失，23%获得e抗原e抗体血清转换。其耐药变异的发生率(治疗1年)大约为6%。但其治疗慢性乙肝的作用有可能因与拉米夫定有交叉耐药而受到限制。Elvucitabine：有可能成为最佳的抗HBV核苷酸类似物抑制剂。该药兼具抗HBV和HIV双重活性，在体外试验中显示该药活性较其它同类药物强10倍以上，并且血清药物浓度可达到超过拉米夫定耐药病毒的IC50水平。,Clevudine：是一HBV DNA聚合酶抑制剂，对鸭及美洲旱獭乙肝

10、模型有抗病毒活性，其对病毒的抑制作用可持续到停药后6个月。以100mg/天，治疗至42周时，HBV DNA载量下降3.4log10，且未发现耐药变异。27%的受试者HBeAg消失，18%出现e抗原e抗体血清转换。LB80380/ANA380：一种膦酸酯类药物前体，核苷类似物，鸟嘌呤核苷单磷酸盐，有很强的抗HBV活性。该药物设计用来战胜目前已批准的药物存在的问题，比如拉米夫定的耐药性，阿地福为的肾毒性。LB80380/ANA380是种口服药物，由LB80331/LB80317转换而来。LB80331/LB80317都是新型的鸟嘌呤核苷单磷酸盐类型的核苷类似物，在实验室中表现出抗HBV活性，包括拉

11、米耐药株。该化合物在实验室没有毒性特征，包括低的潜在的肾毒性。动物毒型研究证实LB80380/ANA380很安全，旱獭研究表明，用药4周，血清病毒滴度减少超过6个数量级。1期临床研究，健康志愿者显示好的安全性，耐受性，药物代谢动力学支持每天1次服药。我们报告1/2期临床最终研究结果，用来评估LB80380/ANA380安全性，药物代谢动力学，对HbeAg阳性，HBV DNA阳性患者的抗病毒活性。临床前实验室中的数据表明对野生株，YMDD变异株、阿德福韦变异株均有效,抗乙肝新药恩替卡韦：自从拉米夫定作为唯一被批准上市的口服核苷类药物投入市场以来,在抑制乙肝病毒(HBV)复制，降低病毒载量，使血清

12、丙氨酸转氨酶(ALT)降至正常，e抗原转阴及肝组织炎症坏死的改善等方面取得了确切的疗效。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异，降低病毒对拉米夫定的敏感程度，以及停药后出现病毒复制的反跳。因此国际上研究开发了多种核苷类的抗病毒药物，以克服耐药性。恩替卡韦是国内外正在进行临床试验的一种新抗HBV药。恩替卡韦是一种2-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力。分子式：C12H15N5O3H2O。分子量：295.3。,作用机制：恩替卡韦的作用靶点在HBV DNA聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBV DNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBV DNA的装配和

13、延伸。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用成为三磷酸恩替卡韦(ETV-TP)，它是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式，三磷酸恩替卡韦的半衰期为14-15个小时，作用较持久。对HBV DNA的起始、逆转录复制负链和正链合成三个步骤的平均抑制浓度分别为0.30、0.32和0.18，而三磷酸拉米夫定的平均抑制浓度分别为400、1.44和3.94。ETV-TP对HBV野生株的半数抑制浓度(IC50)为0.430.06nM，对YMDD变异株：M550V、L526M和V553I的IC50分别为4.21.3nM、0.670.09nM 和0.540.08nM。试验表明恩替卡韦不仅有

14、较强的抗病毒能力，而且由于不同的作用机制，长期应用耐药的发生率较低。其他相关的研究显示，它是新的很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎，目前正在评估其长期应用的有效性和安全性。慢乙肝病人抗病毒治疗的发展趋势是联合用药。,胸腺肽类药物,其它手段,治疗性疫苗早在1994年由法国巴斯德研究所首次进入临床研究的含有PreS2及S抗原的治疗疫苗，至今已完成期临床研究。结果发现无论用CHO细胞表达的PreS2/S抗原或酵母菌表达的重组HBsAg均未能显著降低血清HBV DNA。美国学者用CY-1899T细胞疫苗(含有HBV核心抗原第18-27位氨基酸免疫

15、90名慢性乙型肝炎患者，虽然可诱生低度的细胞毒性T淋巴细胞应答，最高仅为10个裂解单位Lytic units，但并不与清除病毒相关。临床研究显示这一候选疫苗虽无严重不良反应，但对改善肝功能或降低病毒抗原均无显著作用。14名慢性乙型肝炎患者应用血源HBsAg-乙型肝炎免疫球蛋白复合物治疗慢性疫苗的结果显示，9名患者血清HBV DNA阴转，6名HBsAg阴转，2名出现抗-HBe，但患者的血清HBsAg无变化。改用酵母菌表达的重组HBsAg-乙型肝炎免疫球蛋白治疗性疫苗，现已进入I期临床研究。此外，应用重组表达PreS1/PreS2/HBAg作为治疗性疫苗的临床研究尚在观察中。最近，以色列与美国学者

16、采用260U至40000U的人抗-HBs单克隆抗体给27名慢性乙型肝炎患者作静脉滴注。以抗体-抗原克分子比为1：2-1：20进行免疫，每月1次共12次，可致血清HBsAg降至不能测及的水平，且HBV DNA滴度也降低，患者无不良反应，但这一治疗作用是短暂的。德国学者用皮内注射HBsAg加口服拉米夫定加皮下注射IL-2，3个月后，7/9疫苗加拉米夫定及与2/5疫苗加IL-2加拉米夫定治疗者HBV DNA转阴，初步显示有一定治疗效果。目前尚处于研究阶段的免疫治疗制剂主要为用病毒抗原加不同佐剂或用不同重组DNA免疫。用HBsAg-抗-HBs重组质粒DNA三重复合物型疫苗，用多肽-DNA组建针对人类白

17、细胞抗原-A2.1和人类白细胞抗原11限制性肽加Th细胞表位及内浆网转位信号序列的DNA疫苗，以诱导T细胞或抗体HBsAg表位组成嵌合抗原的DNA免疫原。此外，还在携带HBV的黑猩猩中先用DNA免疫，再用重组含HBV DNA的金丝雀痘苗加强免疫。一周后，动物血清HBV DNA下降400倍并持续为HBV DNA阴性达186周，血清HBsAg滴度仅有短暂下降。应用CPG寡核苷酸加HBsAg阳性转基因鼠中可清除血清中的HBsAg并诱生特异的抗-HBs，且可调节肝内HBV mRNA的表达。近来研究的进展主要有6点：(1)明确了乙型肝炎治疗性疫苗免疫耐受抗原为包膜还原，以针对HBsAg为耐受原的为首选候选疫苗。(2)候选疫苗应既可增强呈抗原呈递细胞的递抗原功能，又需促进DC-T细胞间的相互作用。(3)候选疫苗应能促进HBV特异的CD8杀伤细胞作用，但应尽量减少激活非特异CD8的作用。(4)治疗过程中，除及时了解HBV特异的CD8及所分泌细胞因子的情况，还应了解NKT及NK细胞的应答。(5)至今并未发现治疗性疫苗诱发肝细胞坏死等严重不良反应。（6）建 立 检 测 CD 8 细胞及其功能及NK、T细胞功能的方法，在进行临床试验中予以随访，既可防止出现不良反应，又可促进基础结合临床研究，从而获得治疗性乙型肝炎疫苗有价值的科学资料。,