乙肝母婴阻断现状及存在的问题.ppt

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1、乙肝母婴阻断现状及存在的问题,沅江市妇幼保健院儿科主任 贾瑜,讲课提纲,乙型肝炎发病概况乙肝的母婴传播途径乙肝的母婴传播阻断目前研究中存在的热点问题,乙肝发病概况,全球：据WHO报道全球约20亿人曾感染HBV，约有3.5亿人口为HBV慢性感染者，其中70%以上分布在亚太地区，20%-30%以上患者将发展为慢性肝炎、肝硬化或原发性肝细胞癌。每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。中国：2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率为0.96%.每年因肝病死亡者约为3.6万，其中80%与乙型肝炎相

2、关的疾病，其中一半是死于原发性肝病。,乙肝发病概况,2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划中明确提出了在全国人群中乙肝表面抗原携带率降至7%以下，5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%。2006年的调查各年龄组分布图，5岁以下儿童的发病率已由1992年的9.7%下降到0.98%，说明开展乙肝的母婴阻断效果显著；但每年乙肝报告发病数占全国法定传染病报告总数的前3位，乙肝防治仍然任重道远。,乙肝发病概况,乙肝高发区的感染多发生在婴幼儿期，HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%-30%将发展为慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%-1

3、0%发展为慢性感染。乙肝预防的重点之一是婴幼儿，阻断母婴传播、提高婴幼儿对乙肝病毒的抵抗力是降低乙肝感染率和病死率的关键。,乙肝的传播途径,HBV经电镜检查有3中病毒颗粒：1.Dane颗粒（HBV颗粒），外壳蛋白为HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA多聚酶）、HBcAg、HBeAg；2.小球形颗粒；3.管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外壳（HBsAg），不含核酸。,HBV血清标志,HBsAg+：HBV感染的标志，由于HBsAg常与HBV同时存在，故认为是传染性标志之一。HBsAg+和HBeAg+：传染性强 HBsAg+和HBeAg+和DNA（+）：传染性最强

4、抗-HBs+，10mlu/ml：有保护力,乙肝传播途径,HBV是血源传播性疾病：主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜以及性接触传播。目前我国乙肝途径的特点：严格输血管理，经输血或血制品引起的HBV感染已较少发生。母婴传播：发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着联合免疫的应用，母婴传播已有明显下降趋势。不安全注射特别是注射毒品引起的乙肝有上升趋势。经破损的皮肤黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术等应引起关注。不良生活方式：如修足、纹身、扎耳环孔、公用剃须刀和牙刷等不容忽视。性接触传播：HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是多个性伴侣者

5、，其感染HBV的危险性增高。,乙肝母婴传播途径,HBV可有急性或慢性感染母亲传染给其婴儿。急性感染母亲传播给其新生儿，常在妊娠末期。慢性感染（尤其是AsC）母亲传染最重要，在妊娠各期均可发生，其在HBV代代相传的恶性循环中起着重要作用，是形成人群AsC和HBV贮存库的重要原因。,乙肝母婴传播,产前-宫内传播产时产后,乙肝母婴传播,HBV母婴传播主要发生在围生期，是因为在分娩时母亲子宫强烈收缩，使胎盘的通透性增加，母亲体内的微量血液通过胎盘进入胎儿体内；或是胎儿在通过母亲产道时，摄入了含乙型肝炎病毒的母亲血液、羊水或阴道分泌物；或在接生时，新生儿皮肤或粘膜破损，接触了含乙型肝炎病毒的母亲血液、羊

6、水或阴道分泌物而感染。如果母亲携带HBsAg，在新生儿出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，95%-97%的HBV感染是可以预防的，说明HBV的母婴传播一般发生在分娩过程中。,HBV的宫内感染,HBV宫内感染的可能机制：宫内感染的主要方式是经胎盘感染胎盘渗漏学说：HBV感染母亲的血液通过胎盘渗漏胎儿，造成宫内感染；胎盘感染学说：HBV可感染胎盘合体细胞并且在其中复制，从而使胎儿在宫内被感染；近来有学者通过对HBsAg阳性母亲不同孕期胎盘HBVDNA检测，显示HBV感染从胎盘面到胎儿血管呈渐下降趋势，绒毛毛细血管内皮细胞HBV感染与宫内感染有关，并且HBV在胎盘组织内的感染有随孕期延长

7、而增加的趋势，从而证明存在HBV感染经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。外周血单个核细胞（PBMC）感染学说：研究证实HBV可以感染PBMC，在正常或病理妊娠过程中，少量母血PBMC可通过胎盘屏障。,HBV宫内感染影响因素,宫内感染与孕妇血清病毒含量及免疫程序有关。HBV-DNA水平HBeAg阳性率母亲孕期外周血HBsAg滴度,宫内传播的诊断标准？,新生儿出生后进行预防措施前，脐带血和（或）外周血乙型肝炎病毒标志物阳性。出生时外周血乙型肝炎病毒标志物阳性，并持续至满月者。新生儿出生后经过最好的预防措施，至生后6个月以上HBsAg持续阳性者。HBV宫内感染指：新生儿出生时从其外周静脉采

8、血测到HBV复制标志物存在，且持续阳性3个月以上，尽管同样采用主被动联合免疫，但近期无免疫效果。通常认为血清中循环血中HBV-DNA水平判断宫内感染比血清学可靠。由于诊断标准不统一，各种预防措施的效果就无法比较，因此迫切需要加以统一。,产时感染,产时感染 在分娩过程中，婴儿吞咽HBV感染母亲的血液、羊水及阴道分泌物，或者上述含病毒的物质渗入患儿破损的皮肤黏膜，也是导致HBV母婴传播的一种方式，目前，分娩方式的选择是否影响乙型肝炎的母婴传播尚有一些争论，有些学者认为，由于现在积极的主动及被动免疫，剖宫产与自然分娩在减少免疫失败方面差异无统计学意义。,产后感染,母乳喂养而引起主要是接触母亲唾液也与

9、含大量病毒的母亲经血污染环境有关乳头皲裂出血时可使婴儿经口腔直接感染,母乳在母婴传播中的作用,母乳在母婴传播中的作用尚有争议HBeAg阳性母亲母乳中DNA含量较高，与其血清中DNA含量有关；初乳中HBVDNA较高，而24小时后多数母乳未检测到HBV；联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并无明显差别。目前认为婴儿出生后只要接受免疫，不劝阻AsC母亲哺乳，但对于血清学标志物HBsAg、HBeAg及HBcAg阳性母亲喂奶需慎重考虑。,乙肝父婴传播,已有报道在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的引产儿发现HBV感染。也有报道在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的活产婴儿出生时即检出HBV感染标志物。有研

10、究对HBsAg携带者117个家庭234个个体进行研究，表明HBsAg阳性者可通过父亲遗传传递给子代。另一项通过比较父亲与子代缩写HBV的S基因451-650段序列同源性并作基因分型，进一步证实了HBV的父婴传播途径。,乙肝父婴传播机制？,HBV-DNA存在于乙肝患者精子头部细胞浆中，受精时进入卵细胞，在胚胎形成过程中，HBV不断地增值，所形成的子代就会成为乙肝患者或携带者。这种遗传传递在HBV的传播中的地位及将来的转归都是未知的问题。如果遗传传递确实存在，无疑为全面控制HBV感染增加了新的困难。,乙肝的母婴传播阻断,建立并完善围生期保健制度孕妇筛检：应将HBV血清学标志物检测纳入产前常规检查项

11、目向HBsAg阳性的育龄妇女广泛宣传有效防止HBV母婴传播的知识高病毒载量孕妇孕期的合理抗病毒治疗免疫阻断：主动免疫：疫苗接种被动免疫：乙型肝炎免疫球蛋白主动-被动联合免疫：疫苗接种+乙型肝炎免疫球蛋白,乙肝母婴传播阻断-联合免疫,对HBsAg阳性母亲所生的新生儿，应在出生24小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（最好在生后12小时内），计量应大于等于100国际单位；同时在不同部位接种10ug重组酵母或20ug中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10ug重组酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗）。在新生儿出生后12小时内先注射1针乙型肝炎免疫球蛋白

12、，1个月后再注射第2针乙型肝炎免疫球蛋白，并同时在不同部位接种一针10ug重组酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10ug重组酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗）。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。,乙肝的母婴传播阻断,主动免疫-暴露前预防；暴露后预防乙型肝炎疫苗，0、1、6月共3针有效成分-HBsAg，诱导机体产生抗-HBs接种部位-新生儿为臀前部外侧肌肉内注射效果-第二针后抗-HBs阳性，10mlu/ml维持时间长-15-20年抗-HBs转阴后有无保护力？-免疫记忆,母亲HBsAg阴性但其他家庭

13、成员HBsAg阳性,取决于携带者与新生儿接触的密切程度不与新生儿密切接触：0、1、6方案全程接种疫苗与婴儿密切接触：除接种疫苗外，最好注射一支HBIG。如果新生儿没有注射HBIG：5-6周龄前，携带者不要与新生儿密切接触。在接种第2针疫苗后2周，通常体内就产生较高水平的抗-HBs，能预防HBV的感染,乙肝疫苗母婴阻断失败,宫内感染HBV疫苗逃避变异：HBVa抗原决定簇变异株，最常见的是G145R变异新生儿机体免疫功能低下母亲HBV感染状况：HBeAg阳性与HBV-DNA水平,母婴传播阻断失败原因-宫内感染,HBV宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和Th1、Th2型细胞因子反应均呈低下。而T

14、h1型细胞因子低下使机体不能清除病毒，Th2细胞因子低下与使机体对乙肝疫苗的无应答、不能产生抗-HBs。宫内传播是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因。,母婴传播阻断失败原因-病毒变异,病毒变异：HBV S基因编码的HBsAg是病毒包膜的主要蛋白成分，它还携带两对相互排斥的亚型决定簇，由于半胱氨酸形成的二硫键作用，使a决定簇在病毒颗粒表面形成两个环状结构，其中第2环是a决定簇免疫原性所必须的最小序列。机体针对a决定簇产生的抗体，可预防各亚型HBV感染。,母婴传播阻断失败原因-病毒变异,病毒变异：自从1990年意大利学者Carman首次报道使用乙肝疫苗后出现a决定簇变异逃逸变异株，S基因变异

15、特别是a决定簇变异引起广泛重视，并发现多个变异位点，其中最常见是HBV第587位碱基鸟嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，导致HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代（位于a决定簇内）。这些变异均可使a决定簇二级或三级结构改变，成为免疫逃逸变异株以抵抗HBV疫苗。,母婴传播阻断失败原因-机体因素,机体因素：乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体（MHC）依赖显性遗传，不同地区无（低）应答者的MHC表现型不相同，推测可能与这些MHC表现型机体抗原特异性Th细胞活性的缺陷有关。HIV、CMV等感染后，使机体免疫功能低下，对乙肝疫苗也呈无（低）应答。,预防再感染及交叉感染,HBV携带产妇喂奶前应洗净双手及乳

16、房喂养婴儿的餐具如小杯小勺都应煮沸消毒后使用产妇餐具单独使用，用煮沸消毒产妇尽可能减少和婴儿口对口亲嘴、喂食等产妇或婴儿有皮肤破损时，应注意立即包扎止血，防止交叉感染,目前临床研究中的热点问题,孕妇传染性大小的标志？孕妇是否需要注射免疫球蛋白？剖宫产能否预防母婴传播？乙型肝炎母亲的母乳喂养？新生儿注射HBIG的时间及剂量,孕妇传染性大小的标志,以前的研究中主要是以e抗原是否阳性作为传染性大小的标志，普遍认为双阳性母亲的传染性明显比单纯HBsAg阳性母亲要大但今年来发现，e抗原阴性有两种可能性：一是HBVDNA复制减少，传染性减少；但也有另一种可能为病毒发生变异，在这种情况下，e抗原虽然阴性，但

17、HBVDNA仍在复制，传染性仍然较大，特别在我国，由于是以B、C基因型为主，更易发生这种变异。因此对于孕妇传染性的大小的判定，HBVDNA的检测似比e系统的检测更为可靠。,有效？,孕期免疫方法：就是指在妊娠第28、32、36周，对孕妇注射3次乙肝免疫球蛋白，可能机制是：HBIG可与母血中的HBsAg结合，同时激活补体系统，增强体液免疫，消除乙肝病毒，降低母血中的病毒载量，防止和减少正常细胞被感染：孕20周后，胎盘滋养层细胞具有主动从母体传输IgG型抗体给胎儿的功能，以妊娠后期4-6周这一转运活性最明显，孕后期多次注射HBIG可使抗-HBs经胎盘摄取，使胎儿获得被动免疫：孕后期应用HBIG可调节

18、孕妇体内Th1/Th2平衡趋向Th1占优势，而Th1类细胞因子的优势有利于乙肝病毒的清除。,存在问题,随机对照，根据孕妇的意向决定分组；或用既往病例做对照。宫内感染的诊断标准不一 脐带血、出生时新生儿外周血、出生12个月外周血：HBsAg数据的不一致，部分研究结果的可靠性存在疑问,宫内传播发生的时间还未明确,目前大多数的看法是，宫内传播主要发生在妊娠末期，即妊娠最后3个月，因此很多预防措施都是由妊娠第28周开始；但这一看法并未得到公认有人根据引产胎儿肝脏内HBVDNA检测结果，发现妊娠第15、17、21、25、26、30周均有阳性者（3个月为流产胎儿，不包括在内）。如果这一看法得到证实，则开始

19、预防的时间似应有所改变。,孕妇是否需要注射免疫球蛋白？,庄辉教授：不需要给孕妇注射乙肝免疫球蛋白，此法并不能降低孕妇体内的乙肝病毒水平，世界卫生组织建议的乙肝免疫策略中没有给孕妇注射乙肝免疫球蛋白的内容，我国卫生部建议的乙肝免疫策略中也无此法。乙肝病毒的母婴传播主要发生在母亲分娩过程中，婴儿出生后注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗就可以预防了。因此，给孕妇注射乙肝免疫球蛋白是不必要的，也不能作为日后哺乳的条件。,妊娠晚期肌注HBIG预防HBV宫内传播？缺乏科学依据很可能无效,剖宫产是否是阻断HBV母婴传播的有效措施？,支持者的相关研究：241例HBV-DNA阳性产妇分娩的新生儿，阴道分娩组新生儿出生

20、后24小时内股静脉HBVDNA阳性率为29%，剖宫产组的阳性率为15%。台湾对乙肝表面抗原、e抗原双阳性母亲所生的447例婴儿采用0、1、6程序的免疫法，经一年访观察，认为剖宫产加乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是目前防母婴产道传播乙肝病毒的最好手段。反对者认为无效，缺乏询证医学充足的证据。,HBsAg阳性母亲喂养的问题,乙肝病毒主要经破损的皮肤和黏膜进入血液传播，不是经消化道传播有研究将含有乙肝病毒的血液通过胃管注入黑猩猩的胃内，黑猩猩不发病，但如果用牙刷刷它的牙龈，再将含有乙肝病毒的血液涂在它的牙龈上，结果黑猩猩发病，说明病毒是通过破损的牙龈黏膜进入血液而感染的流行病学对照研究已经证实，只要出生后

21、立即注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，母乳喂养与不是母乳喂养的婴儿感染乙肝病毒的危险性没有显著差异。,HBsAg阳性母亲喂养的问题,取决于新生儿体内有无抗-HBs新生儿注射了HBIG，同时接种了乙肝疫苗，母乳喂养一般不会感染；3-4周龄时最好再注射一次HBIG新生儿没有注射HBIG，在6周龄前尽量避免母乳喂养，因新生儿体内没有抗-HBs，对HBV没有免疫力。,HBsAg阳性母亲喂养的问题,目前部分观点：只要母体血液中的乙肝病毒DNA阴性，就可以母乳喂养；若乙肝病毒携带者、小三阳者DNA阳性，但滴度小于104，经孕期及新生儿免疫治疗就可以喂养；而大三阳者若DNA阳性，则表示传染性强，即使经过产前及

22、新生儿免疫，仍不宜喂养。庄辉教授：母血中的病毒与奶水中的病毒水平是不同的，不“一致”的，奶水中的病毒水平要比血清中低很多，全世界没有正式批准可用于检测奶水中“两对半”的试剂盒，用检查血清中“两对半”的试剂盒检查奶水，假阳性率很高（即检查结果异常，但实际并没有问题），结果不可靠。,HBIG-越早越好,HBIG可以在血液、细胞外液或黏膜表面与侵入人体内的HBV起中和作用，并逐渐清除病毒，但HBIG不能进入肝细胞，只能在HBV进入肝细胞之前与之中和，所以注射的时间很重要，应在新生儿出生的12小时内注射，越早越好，HBIG联合疫苗能提高阻断效果，除HBIG的直接中和作用外，可能还有其他的机制。HBIG大剂量/小剂量？,如何提高对HBV携带孕妇新生儿的保护率,孕前或孕期筛查HBsAg妊娠晚期注射HBIG及时、全程正确使用乙肝疫苗及时正确使用HBIG动态监测抗-HBs：10mlu/ml清洗皮肤、注射部位消毒降低母亲HBV载量研制新的更有效疫苗,谢谢聆听，欢迎指教,