临床试验中的风险控制策略 (I).ppt

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1、临床试验的风险及控制策略,广州博济医药生物技术股份有限公司王廷春 博士电话：邮箱：,临床试验临床试验的风险临床试验中的风险控制策略 CDE在风险控制中的实践 CRO公司在风险控制中的作用,临床试验,临床试验,概 念,临床试验是指任何在人体（健康志愿者或患者）进行的药物系统性研究，目的是为了证实或揭示试验药物的作用、不良反应和/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而确定试验药物的疗效与安全性。,临床试验,新药临床试验，是一个科学、伦理、商业利益互相交织、错综复杂的领域。近年来，临床试验在我国医药行业所占的分量越来越重。SFDA的官方数据，我国2010年共批准了916种“新药”开展医学临床试验，

2、相比2008年的434种，增幅达111%。来自非官方数据表明，每年数百种新药的临床试验涉及的受试者人群约50万人。,临床试验,无需谈虎色变,并非洪水猛兽也不是“不治之症最后的选择”,对于多数人而言,药物临床试验是个陌生而遥远的事物，出于对安全的担心“敬而远之”，很多人甚至将参加临床试验当做“不治之症最后的选择”。,临床试验的风险,风险差异,随着试验的进展，研究者对药物的了解越来越多，受试者面临的风险是逐渐降低的，未知风险也越来越少。,不同临床试验阶段（I期到IV期）风险各异,风险差异,不同治疗领域和属性的药物风险各异,治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物临床试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大

3、！,风险差异,通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。,不同注册分类的药物风险各异,临床试验的风险,是药三分毒安全的药物是指在特定人群中最大化效益的情况下具有可接受的风险。药品安全零风险临床试验阶段的药物风险更高、未知,药物本身的风险,临床试验的风险,受试者的风险,承受药物不良反应的风险,延误疾病治疗的风险,试验药物未获得预期疗效安慰剂对照,临床试验的风险,受试者的风险,投入更多时间、精力的风险,试验终止的风险,试验结束后不能继续治疗的风险,临床试验的风险,申办者的风险,未能取得预期疗效；较多的不良反应。,试验失败的风险,Success rate(%),临床试验的风险,申办者的风险,1.判断不良

4、事件与试验药物的关系；2.免费治疗至恢复正常；3.误工费；4.适当经济补偿。,药物不良事件给受试者造成损害的风险,儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低,临床试验的风险,申办者的风险,1.没有客观指标的症状；2.既不愿意申请医疗事故鉴证，又不走法律程序；3.高额赔偿要求。,不可预期的风险,易引起纠纷的人群分类：职业索赔人 职业试药人 超低收入人群 律 师 教 师,临床试验的风险,研究者及药物临床试验机构的风险,违背GCP及试验方案造成医疗事故的风险,出现不良事件，被受试者追究连带的风险,试验过程不规范，被监督部门追究的风险,1.研究者：人身攻击；2.医院：闹事，索赔。,1.研究者：可能被取消医

5、师资格；2.医院：取消药物临床试验机构资质、整改。,临床试验的风险,研究者及药物临床试验机构的风险,申办者拖欠研究费用的风险,注册失败后被申办者追究的风险,1.申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等;2.技术或政策原因造成项目审批困难;3.试验药物疗效不佳或出现严重不良事件，申办者放弃该项目。,临床试验中的风险控制策略,临床试验中的风险控制策略,法规保障,伦理规范,试验备案,试验设计,试验执行,风险分担,风险评估,收益风险,获得临床批件,获得伦理批件,取得SFDA备案回执,风险评估,全面收集与疗效和安全性相关的数据，包括药物的理化性质、疗程、给药途径、目标适应症、作用机制、前期动物和人体试验的数

6、据及同类药物试验数据、结构类似药物的试验数据进行风险评估；在充分风险评估的基础上，制定针对性的风险控制策略，更好地进行风险的干预，保证风险消减和控制风险的程度和范围。并评估策略执行的有效性；,风险评估,进一步评估获益/风险比。根据评估结果，决定是否开展临床试验。,法规保障,全球:纽伦堡原则、赫尔辛基宣言人用药物注册技术要求国际协调会议 药物临床试验质量管理规范（简称ICHG C P）中国：药品管理法、药物临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范药物临床试验伦理审查工作指导原则,法规保障,按照法规要求申请临床试验；取得临床试验批件后方可开展临床。,伦理规范,伦理委员会：由医学专业人员、法

7、律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。其组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。趋势：日趋规范，与国际接轨；每家中心均需审查；权利扩大化。,伦理规范,及时提交，事先沟通，现场答辩；在获得伦理批件后,方可开展临床实验。,试验备案,取得SFDA临床试验备案回执,相关省局备案：申办方、组长单位,及时提交资料,资料规范齐全,试验设计,试验方案的科学性,受试人群的选择,入选标准和排除标准 许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。但老年人是接受处

8、方药人群中的大多数，临床试验中老年人所占比例很低，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。,案例分析,Rochon等对一共涉及9664位患者的治疗骨关节炎与类风湿关节炎的RCT进行分析发现，仅2.1%的患者年龄在65岁以上，仅14人年龄超过75岁。英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患病人群年轻5岁10岁。,案例分析,试验设计,试验方案的科学性,对照药的选择,五种对照类型:安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。阴性对照药（安慰剂）&阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题,注意事项,目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照：当没有已经

9、证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰剂来确定一项干预措施的疗效或安全性，但使用安慰剂治疗，患者不会遭受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。,注意事项,试验设计,试验方案的科学性,剂量选择及剂量递增方案,期临床剂量递增试验的风险期临床剂量探索和疗程探索试验的风险,存在问题,试验设计,试验方案的科学性,疗效评价指标,生存期、生活质量与死亡率始终是新药评价的硬性终点，这些结果可显著反映出药物治疗的效果。但是，由于经费和时间限制，在某些情况下，与一个硬性终点密切相关的终点可能会被当做替代终点。,案例分析,例如，辉瑞研发的新药Torce

10、trapib(磷脂转移蛋白抑制剂)，尽管血脂情况明显改善(HDL-C升高72.1，LDLC降低24.9)，但主要心血管事件升高25，心血管原因死亡增加400%。磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为这两种药物疗效非常好。同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存率，因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我们必须思考和重视的问题。,案例分析,试验设计,试验方案的科学性,安全性评价指标,通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试者身体发生的变化，可及

11、早发现不良反应而做出相应的处理。倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。,案例分析,事由：怀孕 一名女性受试者参加I期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。按SAE流程汇报至SFDA。分 析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。故而妊娠试验的检测与实际怀孕情况存在空窗期，该名受试者刚好处于空窗期进行的筛查。纠 纷：受试者要求要么医院保证胎儿健康，要么终止妊娠并赔偿50万元。期间多次与医院进行交涉，并邀请记者进行采访。处 理：受试者决定终止妊娠，当时其怀

12、孕已经超过三个月。结 论：一场三输的事件。受试者身体与精神受到了损害，医院的工作受到了影响，申办方做出经济赔偿。,案例分析,试验设计,试验方案的科学性,随访时间、内容、方法,通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全性和有效性。,停药标准,参加试验的患者从身体状况到病情发展都存在很大的差异性，因此停药标准的建立需要考虑多方影响因素。,试验执行,严格按照GCP标准 建立规范的临床试验SOP 确保试验按方案执行,试验执行,知情同意书必须符合“完全告知”原则。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺

13、陷才能索取免费医疗或赔偿的说明。不签、不充分告知的签存在巨大风险；签、充分告知的签，大大增加试验难度。患者感觉像签“生死状”。,知情同意书,试验执行,强调受试者安全性问题，研究者在关注试验药品疗效的同时，时刻把安全性问题摆在首位，发现问题后能及时处理，使风险在可控范围内。研究者应严格保守研究对象的个人信息，避免信息外露导致研究对象的社会地位、名誉、人格等受到伤害。在受试者知情，研究者熟知研究方案的前提下，试验实施前，研究者应仔细告诉受试者有可能出现的不良反应的相应症状，告知发生意外时的处理方法，以减少受试者的风险。,研究者培训,试验执行,通过监查和稽查,确保临床数据：真实、可信,坚决杜绝研究过

14、程中因追求经济利益而弄虚作假，倘若上市后才发现问题，对患者的安全造成影响，药企将遭受巨大的经济损失。杜绝不负责任的研究方法：回忆式记录，交由没有经验的学生完成等。特别是安慰剂对照更应该小心。,试验执行,通过监查和稽查,确保临床数据：真实、可信,采用研究者可接受的方法促其改进 帮助研究者做尽可能多的事情。,案例分析,受试者频繁参与临床试验，影响数据的科学性因 素：由于临床试验的特殊性，受试者通常会获得一些经济报酬。报酬的界定也十分困难，数额过少则无法补偿受试者的不便及可能遭遇的风险，导致受试者入组困难；数额过多则有“引诱”受试者参加试验之嫌。事 件：南非医药管理委员会的政策是对临床试验的受试者采

15、取统一的回报标准，即每次随访给予150兰特（约为21美元）。中国1期临床的补偿标准在几百到几千之间；2、3期除安慰剂外，通常不给于经济补偿，但为了减少脱落也会支付车马费。问 题：通常一名受试者接受两次新药试验的间隔时间不能少于3个月。而“有偿的”临床试验也孳生了一个新的职业职业试药人，他们往往隐瞒试药经历，而由于临床试验研究者对受试者个人资料严格保密，就使得职业试药人频繁参与临床试验，从而影响了数据的科学性。,案例分析,试验评价,有效性分析,客观、准确不夸大、不贬低,试验评价,安全性分析,分析对象,在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。

16、存在问题：目前的研究报告存在将剔除、脱落病例排除在安全性分析集外的情况；对于不良事件未能明确与试验药物的关系，常以喝酒、例假搪塞；也未进行跟踪随访至恢复正常。,试验评价,安全性分析,环环重视,尽管临床试验I期主要观察药物安全性信息，/期主要验证有效性，但对/期临床试验安全性信息也应重视，避免影响对于药品安全性的全面评价和认识，而造成反复发补，耽误了药品注册的时间。我们从三方面来分析/期临床试验中安全性分析的重要性。,安全性分析,用药程度(试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等)常见不良事件和实验室指标改变 严重不良事件和其他重要的不良事件,！,安全性分析,用药程度(试验药物的剂量、用药持续

17、时间，受试者人数等)评价药物不良反应的最重要的一个指标。期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于、期来说，虽然用药剂量不如期临床试验耐受性试验剂量大，但是在用药持续时间通常长于期，用药人数明显增加，用药的具体适应症不是健康人，而是患者；患者的个体差异更加明显，年龄的跨度通常增加，种族、病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近于药物上市后的临床实际应用状况。通常，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反应。,安全性分析,常见不良事件和实验室指标改变 需要分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素(如时间依赖性、剂量或浓度、人口

18、学特征等)。常见的不良事件通常在/期临床试验中是可以发现的，如一些消化系统的不良反应等。,！,安全性分析,严重不良事件和其他重要的不良事件 应注意描述因不良事件(不论其是否被排除了与药物有关)而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况。黄金有价，生命无价。药物上市前的严重不良反应主要是在/期临床试验中发现的。当然，在临床试验中存在伦理学的矛盾，为发现严重不良反应增加临床观察的样本量，对于试验患者来说，承担了较大的安全风险，似乎又悖伦理，但临床研究的目的就是要通过上市前少数人的临床试验，来换取上市后多数人的安全，因此，这也是符合社会伦理的。,安全性分析,风险分担,各负其责 有效整合,各负其责,有效整

19、合,风险分担,经济风险的转移 因不良反应而产生的赔偿由申办方负责，客观上申办方需承担经济风险。目前，国内药厂数量多，但规模普遍较小，风险承受能力不足，面对数额较大的赔偿事件，可能会赔偿无力，进一步加重受试者的损害，甚至导致企业破产、职工下岗，引起社会问题。寻求风险转移是目前较为可行的办法。,风险分担,经济风险的转移,保险:目前申办方寻求风险转移的有效途径。专利药的高定价：国外制药企业风险转移可通过专利药的高定价，由消费者最后买单；而国内药厂因历史原因开发专利药的能力差而缺乏这种避险机制。其他的避险方式：如共同出资设立“临床试验风险互助基金”。小型药企横向联合共同分担试验的损失和代价，部分缓解试

20、验经费不足、风险承受能力不强等问题。目前，国内药厂为节省资金，普遍没有为受试者购买保险，也未设立类似基金，为风险的发生埋下隐患。需要相关管理部门和单位加强协商，出台有关政策，保证临床试验健康和良性运行。,CDE在风险控制中的实践,临床试验批准阶段的风险控制手段,分阶段批准 特殊临床试验（小样本，重点以安全性观察为主）限定人群及病例数 提出安全性监测指标 要求制定风险管理计划 提出对研究者资质的要求,临床试验过程中的风险控制手段,评价部门、企业和研究者的沟通交流临床试验基地GCP认证临床试验启动前备案、期间年度报告、结束后报送临床总结报告的要求临床试验期间不良事件的定期报告，严重不良事件的快速报

21、告的要求伦理委员会、独立的数据监查委员会的沟通要求出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时，SFDA可采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验,CRO公司在风险控制中的作用,CRO公司在风险控制中的作用,CRO可作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍。,CRO公司在风险控制中的作用,服务内容,CRO公司在风险控制中的作用,1.利用丰富的临床研究经验，特别是同类或相同药物临床 研究经验，制定科学合理的临床研究方案，降低研发风险，提高研发成功率；2.通过临床研究协调会、

22、项目启动会议，对研究者进行GCP及方案培训，提高研究水平，降低研发风险；3.严格按照GCP对临床研究过程进行监查和稽查；,CRO公司在风险控制中的作用,4.协助申办者、研究者处理不良事件；5.协调申办者、研究者、受试者关系，按照管理者的相关要求完成研究工作，降低新药审评的风险；6.缩短研发周期，避免因政策及要求变化而产生的注册风险；7.降低研发投入：采用专业化分工协作的方式，提高工作效率，降低研发投入。,总 结,总 结,临床试验风险巨大，但仍然可控，无需谈虎色变,守法遵规是临床试验和规避风险的前提,试验方案的科学性和试验执行的规范性是规避风险最重要的措施,多方协作，借助CRO公司的经验是规避分险的重要手段,风险分担（保险等）是规避分险的必要补充,总 结,随着药物创新时代的到来，大量的新药需要通过临床试验上市，我们要具备正确的风险意识，做到正确评估、科学决策，按照法规行事,做好风险管理，加强相关研究人员的专业、GCP规范及相关知识培训，加强试验场所的建设。我们相信随着新药审评制度、相关法规的不断完善以及生物医学技术的不断发展，临床试验将越来越符合“科学”和“伦理”的精神，立志把试验的风险控制在最低水平。,谢谢！,联系方式：联系人：王廷春 博士电话：手机：邮件：,