临床药学服务模式与合理用药.ppt

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1、临床药学服务模式与合理用药,一.临床药学与药学服务模式；二.当前临床药师在药学服务中的主要问题；三.药师在合理用药中的作用；四.开展药物基因组学研究，拓展临床药学的技术内涵；五.合理用药的评价指标,概 述,一、临床药学与药学服务,概述：临床药学（clinical pharmacy）强调的是“临床”；药学服务（pharmaceutical care）突出的是“病人获得良好药物治疗”；实践性是临床药学专业的特征。,临床药学与药学服务,临床药学与药学服务模式必须是坚持药师走入临床，对病人的治疗提供药学技术服务;临床药师应参与个体化用药决策,承担着合理用药,减少药害,节约资源的责任;,临床药学与药学服

2、务,北京军区总医院是国内最早开展临床药学工作的单位之一；逐步建立和完善了临床药学工作规章制度；制定了医院临床药学服务规程，使临床药学工作逐步制度化、规范化；临床药学工作主要包括以下四项内容：,临床药学服务模式,深入临床 2136例次，参与 116 例次危重病人救治。,抗感染治疗 102（88.50%）,ADR及中毒急救 9（7.80%）,其他4（3.70%）,共同点：危、急、重症或疑难病例,以危重病人救治为重点，抗感染治疗为特色的药学服务,2007年,血药浓度年平均监测8个品种约2446例，发报告临床解释2009份；合理用药咨询1813次；收集本院不良反应报告表年平均256份。,临床药学服务项

3、目,2007年,一个定位,两个面对,三个关键,四个深入,五个关系,工作定位在病人的药物治疗,面对医护、面对病人，药师应主动成为药物治疗团队中的一份子,突出药物的治疗、强调团队精神、明确药师是药学服务的主要实施者,药师坚持深入临床、深入病房、深入抢救现场、深入相关专科,药师主动协调好与病人、与医师、与护师、与医技及其他卫生行政人员的关系,临床药学服务模式的五个要素,如在1例肝移植后肾功能衰竭并发耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）肺炎的危重病人抢救中：临床药师在会诊抢救中提出，给万古霉素每次0.75g，缓慢静点，间隔96小时给药1次，全疗程只给药2次，共1.5g。,五要素药学监护服务模式,临床药师在治疗

4、监护中按有关参数及病情估算出万古霉素血药浓度Cmax在12.525mg/L之间（正常人Cmax不大于2540mg/L）；TDM测定病人万古霉素血药浓度Cmax为19.68 mg/L。临床症状、影像检查及病原学培养转阴等客观依据表明，感染得到有效控制。药学服务发挥了重要的作用。,五要素药学监护服务模式,面 对 医 护,面 对 病 人,药师,医护,病人,参与者,指导者,两个面对,五要素药学监护服务模式,临床药学与药学监护,例 男性，57岁 体温39.6，BP60/44mmHg，P110次/min，无尿并呕吐，升压药维持血压，病情危急，不能排除感染；临床药师建议应采取有效的抗感染治疗：,五要素药学监

5、护服务模式,用药方案 头孢美唑 2g/12h，静滴（首2g/8h）,抗感染疗效显著，次晨体温36.5，BP120/75mmHg，P84次/min，第4天停升压药，第6天停抗菌药。,病 人 治 疗 第 一,强 调 团 队 精 神,药 师 是 主 要 实 施 者,三个关键,临床药学与药学监护,五要素药学监护服务模式,三个关键 药学服务中的三个关键是突出病人药物治疗、强调团队精神及临床药师是药学服务的主要执行者：药学服务必须将病人的药物治疗放在首位，不是临床药师唱独角戏，是需要医药护技共同参与和承担的医疗服务活动，强调团队精神，不同专业人员要互相学习，密切配合，共同努力提高病人的治疗效果。,五要素药

6、学监护服务模式,如在对1例服用去痛片、撒利痛、甲硝唑后出现无尿急性肾衰病人，经急救3天后肾功能基本恢复正常，临床药师在药学服务中获知病人近期大量饮酒、有脂肪肝史，当即向医师提出治疗用药应从简，保护肾脏和密切观察肝功能三点建议，并分析指出，虽本次入院查肝功能ALT值正常（26u/L），但病人极有可能出现肝损害。1周后病人复查ALT 3次，结果分别是82、93、129（u/L）。,五要素药学监护服务模式,另一例 女，69岁，型糖尿病，糖尿病足，高血压病期，双足趾溃烂1月余，左足趾发黑3天，尿糖（+），血糖8.96 mmol/L，指血糖 916 mmol/L，WBC 13.4109/L，L 0.13

7、9,M 0.069,N 0.792；T：3738。经专科用药治疗，足部感染继续加重，外科建议尽快采取下肢截肢术，且病人经济困难。,五要素药学监护服务模式,药师参加会诊提出调整方案为：氯唑西林头孢噻肟甲硝唑联用。被采用后次日体温降至正常，第 6 天双足背红肿消退，创面基本无脓性分泌物，全身状态好转，同日转入骨科进行手术，仅切除入院时已坏死的左侧足趾，两周后治愈出院。此方案的药品费用仅为原方案的53.40%。,五要素药学监护服务模式,深 入（走入）临 床,深 入（走入）病 房,深 入（走入）抢 救 现 场,深 入（走入）相 关 专 科（必要时）,四个深入,临床药学与药学监护,五要素药学监护服务模式

8、,坚持四个走入的目的是为了及时准确了解病人的相关信息，做到有针对性提供有效适宜的用药方案和救治措施。如对1例误服30余片地高辛（0.25mg/片）中毒的病人，心率40次/min，房室传导阻滞，Q-T间期缩短，ST-T呈鱼钩样改变。,五要素药学监护服务模式,地高辛血药浓度测定高达20.51g/L（正常值0.52.0g/L），经专科24h常规救治，地高辛血药浓度仍高达19.49g/L，病情垂危。临床药师提出在治疗药物监测下采取血液灌流救治，经会诊同意及时使用后，经2.5h血液灌流，地高辛血药浓度由19.49g/L下降至10.88g/L。,五要素药学监护服务模式,这一方法与常规方法比较，仅用常规法的

9、1/10时间而排毒效果提高7倍（地高辛血药浓度下降值分别为1.02 g/L与8.61g/L），病人治愈出院。对这例中毒病人的成功救治是医药协同综合救治的结果，同时也充分证明临床药师在现场参与救治进行药学服务的良好效果。,五要素药学监护服务模式,我们用 TDX、HPLC、液-质连用 等技术测定治疗药物浓度，分析判断影响的原因，调整给药方案。,在 2205 例血药浓度测定中：有 669（30.3%)例不在有效范围之内，调整方案602 例（另外 67 例因停止治疗、换药等原因未监测），其中 599（99.5%)例达到有效范围，3例未达到。,五要素药学监护服务模式,2205例血药浓度测定提供药学服务,

10、病人,医师,护师,药师,行 政 人 员,相互信任增加顺从性,密切协作优化给药方案,促使用药方案有效执行,共同配合提高疗效,提供信息参与用药制度的制定与实施,临床药师,五个关系,临床药师在药学服务中要处理好的五个关系是：,五要素药学监护服务模式,五 字 程 序,五要素药学监护服务模式,二、临床药学与药学服务中的主要问题,数量不足；业务技术层次不齐;难以融入临床；与临床医生及护士沟通困难：,临床药师在药学服务中的主要问题,临床药学工作发展不平衡;缺乏一支能适应直接面向病人提供药学技术服务的临床药师队伍;临床药师面对病人直接进行药学技术服务的环境尚不成熟;有待建立统一的临床药学工作模式和操作规范;,

11、临床药师在药学服务中的主要问题,医师角度看药学倡导的服务理论与目前的实践水平之间还有差距;药师要通过承担更多的药物治疗责任以提高医师对药师的信任度;药师需要作出努力以缩小现实与医师期望之间的差距，在病人的药物治疗中成为更重要的角色.,临床药师在药学服务中的主要问题,1.药师的结构与分布 据国家2006年对我国药学技术人员的调查与统计,我国从事药学工作的人员总数为54.6万人，主要分布在:药品生产单位;药品经营单位;药品使用单位(医院为主);药学科研、教育、管理单位,我国药师的基本概况,卫生技术人员468.0万人,管理人员32.4万人,工勤人员43.6万人,其他技术人员23.5万人,卫生人员,2

12、007年全国卫生人员总数达570.0万人。全国每千人口卫生技术人员3.46人、每千人口医生1.55人、每千人口护师1.11,每千人口药师为0.27人。,2007年全国卫生资源统计,药品生产单位 有药学技术人员71万人，占药学技术人员总数的13.0。研究生0.1万，本科生2.0万，大专生2.0万，中专生3.0万。正副主任药师0.25万人，主管药师1.25万人，药师1.70万人，药士1.20万人。,我国药师的基本概况,药品经营单位药学技术人员8.7万人，占药学技术人员总数的16.0。研究生0.02万，本科生0.7万，大专生1.4万，中专生3.0万。正副主任药师0.15万人，主管药师1.2万人，药师

13、3.4万人，药士4.0万人。,我国药师的基本概况,药品使用单位有药学技术人员365万人，占药学技术人员总数的669。研究生0.28万，本科生4.5万，大专生39万,中专生26.0万。正副主任药师0.9万人，主管药师6.8 万人，药师16.6万人，药士122万人。,我国药师的基本概况,药品检验、研究、教育及管理机关有药学技术人员2.3万人，占药学技术人员总的41。研究生0.2万，本科生0.9万，大专生0.6万，中专生0.6万。正副主任药师0.4万人，主管药师0.7万人，药师0.7万人，药士0.25万人。,我国药师的基本概况,4个分布点说明,药品使用单位的药学技术人员分布最多(36.5万人,67,

14、其中医院34.18万人,63%,其它2.32万人),是药师的分布主体;在药品生产单位为13;在药品经营单位为16;,我国药师的基本概况,我国药师的教育结构我国药师的高等教育主要有研究生、本科生和大专生(1950-2000年)全国药学专业共毕业研究生、本科生和大专生为17.65万人，其中研究生为0.72万人，本科生为8.89万人，大专生为8.24万人，（普通大专451万人，成人大专2.73万人）。,我国药师的基本概况,我国药师在卫生人员及全国人口的比例护士（含护师）12668万人，平均每千人口为护士（含护师）1.02人；药师（不含药士）34.18万人，平均每千人口药师为0.27人。由此可见药师与

15、医师比例约为1：5，而护士（含护师）与医师比例约为1：1。,我国药师的基本概况,国外药师在卫生人员及全国人口的比例在美国2003年有17.2万名药师，平均1500人中有l位药师；法国2006年有5.8万名药师，平均975人中有l位药师；日本2004年有17.7万名药师，平均1413人中有1位药师：澳大利亚2006年有1.4万名药师，平均1090人中有1位药师，,我国药师的基本概况,国外药师在卫生人员及全国人口的比例我国2006年有药师34.1万人，平均约每3700人中有1位药师。由此可见每10万人口药师的数量;我国是美国、日本等发达国家的三分之一。,我国药师的基本概况,资深药师、高水平药师少

16、正副主任药师比例只有32，而正副主任医师比例为86；统计70家甲级医院正副主任药师也只占5；北京30家医院正副主任医师比例为63；江苏是全国最发达地区之一，其部分药店1294位药学技术人员中正副主任药师只有4人。,我国药师的基本概况,临床药师少，高水平的临床药师更少 临床药师在大城市也集中在大医院药房。北京军区15所医院临床药师不足20名；北京市临床药师不足57名，其中有不少是兼职的；,我国药师的基本概况,三、药师在合理用药中的作用,有利于个体化用药,提高治疗效果；有助于危急病人的救治；有利于预防和降低药品不良反应的发生；有利于节约医药卫生经费？,临床药师对合理用药的作用,药品使用中百姓关心的

17、问题,药品使用中百姓关心的问题,1社会公众合理用药的意识、知识和理念误区 用抗菌药物来作为预防用药;中成药无副作用，多开些无妨;药吃的越贵越有效;能输液就不愿肌肉注射或口服药;感冒后不是打针就是输液,青霉素不灵了，就用氨苄青霉素,当氨苄青霉素无效时又换头孢、阿奇霉素、罗红霉素等抗菌药物;,使用药物存在的主要问题,2表现在医疗机构和家庭用药的问题:医疗机构 滥用输液、抗生素、激素及药物配伍不合理 由于激素在抗炎、抗毒、抗过敏方面作用快、疗效好，医生尤为喜用，以至滥用。结果 滥用激素扰乱了人体的内分泌，降低机体免疫力，影响了青少年的生长发育，引起中老年骨质疏松，并形成药物依赖；抗生素滥用导致耐药性

18、增加，菌群失调，继发感染。,使用药物存在的主要问题,70岁的退休工人因咽喉炎引起咳嗽，去一家三级医院就诊，医生先后用了从磺胺类到头孢类，以至到大环内酯类共计八种抗生素。一个月后，咳嗽非但没有好转，反而出现了腹泻。于是医生又开了从氨基糖甙类到“沙星”类的4种抗菌药物来治疗“腹泻”。,使用药物存在的主要问题,一名8个月大的男婴因每日腹泻45次，粪便中查出大肠杆菌后被诊断为肠炎，医生给他开了阿莫西林合用复方新诺明，连用2周。结果是肠炎没治好，又继发了霉菌感染。,使用药物存在的主要问题,家庭中不合理用药的比例超过了30%主要表现为随意增减药物用量、自行购药或模仿他人用药:某胃痛病人听说“百服宁”可治疼

19、痛，便自行服用，服1次无效，接着又服1次，越服越痛。原来“百服宁”含扑热息痛，对内脏疼痛并无效果，而且还会引起恶心和腹痛。北京一位中学教师，感冒时自服氯霉素，最终因粒细胞缺乏症导致死亡。,使用药物存在的主要问题,3 基层从业人员知识匮乏一些基层医生、青年医生和中医大夫对各类抗菌药物的特点、适应症和注意事项缺乏了解，对不合理用药已经或可能造成的危害缺乏认识;一个3岁的小男孩患感冒后到诊所就医，医生给他开了丁胺卡那，不久，这个男孩的耳朵聋了。我国现有的180万聋哑儿童中，60%以上是不合理用药造成的,使用药物存在的主要问题,4 受利益驱动，个别医务人员违反医疗原则使用一些本不该用的药品 如：一名感

20、冒病人嗓子有点痛，结果医生除开了几种感冒药外，还开了“新福欣”，即头孢呋辛钠6支。原本几十元钱可治好的病，医生却开出了400多元的贵重药品,使用药物存在的主要问题,5没有合理用药/医疗的标准和考评的指标 我们对一组不同医疗费用支付方式的人群医疗费用结构进行研究分析:研究比较同时间、同病房、同疾病的不同付费方式住院病人治疗用药品费用的差异和人均住院总费用的差异。,使用药物存在的主要问题,2006年8月30日社区医疗以(50万人死于不合理用药)为题：我国医院不合理用药占用药者的12%-32%;我国每年药物不良反应致死人数达50余万人;我国有残疾人6000万,听力残疾占1/3,其中60%-80%为链

21、霉素、卡那霉素、庆大霉素所致。,使用药物存在的主要问题,西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，2006年的统计是:三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。,在抗菌药物使用上，滥用的问题突出,使用药物存在的主要问题,我们研究分析2005年和2006年8所医院16932例出院病例后发现:抗生素的使用问题很多。16932份出院病例，使用抗菌药为12071例，抗菌药使用率为71.29%;,使用药物存在的主要问题,在抗菌药物使用上，滥用的问题突出,使用抗菌药为12071例，发生医院感染1187例，感染率为9.83.抗生素应用患者未用或仅用

22、过l种抗生素者，医院感染发生率为835，用过两种以上广谱抗生素者为21.27,使用药物存在的主要问题,预防用抗菌药 2005年使用抗菌药为6306例中有2401人为预防用药(围手术期用药)，占使用抗菌药人数的37.07%;2006年使用抗菌药为5771人,其中2451人为预防用药，占使用抗菌药人数的42.47%;其中有3所医院2006年预防用抗菌药分别达到67.74%,62.16%,61.61%。,使用药物存在的主要问题,预防用抗菌药 平均使用抗菌药天数2005年约为9.4天，2006年约为9.9天其中有1所医院预防用抗菌药的天数平均为14.3天。过度使用情况严重。,使用药物存在的主要问题,某

23、三级医院，随机抽取2005年3月和2006年3月的出院病历275份，应用抗菌药物的219例，占79.6%，其中联合用药占42%。存在的主要问题：,使用药物存在的主要问题,不恰当联用:如头孢菌素与大环内酯类药物联用；错误联用:氧哌嗪青霉素派拉西林合用15天（二者为同一药物，只是名字、厂家不同）；庆大霉素与奈替米星合用6天，同属氨基糖苷类的两药合用，加重了耳肾毒性。红霉素与阿齐霉素合用3天,同属大环内酯类药物。,使用药物存在的主要问题,抗感染药物使用频度研究一组肺部感染2742例(2005年):慢性支气管炎急性发作914例，慢性喘息性支气管炎651例，肺脓肿364例，脓胸121例，其它肺部感染69

24、2例;感染分级为重度感染639例，中度感染1488例，轻度感染615例;,使用药物存在的主要问题,参照抗感染药物临床使用原则判定标准经行分析:2742例,有1361例病历存在不合理用药问题，占总病历数的49.63%。超代使用药物770例，占56.65%;配伍不合理为248例，占18.22%;超剂量使用为246例，占18.07%；对症不准确为97例，占7.13%;由不合理用药而导致的不良反应231例，占不合理用药例数的16.97%,使用药物存在的主要问题,过度使用抗菌药物,耐药性增长加快由于抗菌药物临床使用过度、用药频度过高，形成滥用局面，以致造成临床致病菌耐药性增长过快.,耐药性是滥用抗菌药的

25、必然后果,大肠埃希菌 2003-2006年（中华医药杂志2007；北京8家医院）1.头孢他啶为44%-83%，2.头孢曲松为37%-88%，3.头孢吡肟为33%-79%，4.头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为66%-77%，5.头孢唑啉50%-78%，6.头孢替坦5%-14%;7.氨苄西林77%-92%，8.氨苄西林/舒巴坦31%-58%，9.哌拉西林58%-83%，10.氨曲南37%-74%。11.哌拉西林/他唑巴坦6%-11%;12.亚胺培南和美洛培南基本未发现耐药。,革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率,肺炎克雷伯菌（2003-2006年）1.头孢他啶为44%-49%，2.头孢曲松为38%-50%，

26、3.头孢吡肟26%-57%，4.头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为43%-61%，5.头孢替坦0-23%。6.氨苄西林为98%-100%，7.氨苄西林/舒巴坦32%-71%，8.哌拉西林96%-100%，9.氨曲南39%-50%，10.哌拉西林/他唑巴坦7%-19%，11.对亚胺培南和美洛培南基本未发生耐药。,革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率,铜绿假单胞菌（2003-2006年）1.头孢他啶22%-27%，2.头孢曲松为71%-100%，3.头孢吡肟15%-18%，4.头孢唑啉87%-100%，5.头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为93%-100%，6.头孢替坦88-100%。7.氨苄西林88%-100%，7

27、.氨苄西林/舒巴坦34%-50%，9.哌拉西林91%-100%，10.氨曲南27%-39%，11.哌拉西林/他唑巴坦0%-16%，12.亚胺培南0-18%，13.美洛培南5%-9%。14.左旋氧氟沙星和环丙沙星分别为22%-38%和32%-54%。,革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率,鲍曼不动杆菌（2003-2006年）1.孢他啶为40%-54%，2.头孢曲松为90%-100%，3.头孢吡肟32%-100%，4.头孢唑啉87%-100%，5.头孢呋辛钠86%-100%，6.头孢呋辛酯80%-96%，7.头孢替坦83-100%。8.氨苄西林为100%，9.氨苄西林/舒巴坦50%-53%,10.哌拉

28、西林46%-55%，11.氨曲南39%-44%，12.亚胺培南20-56%，13.美洛培南25%-62%,14丁胺卡那霉素22%-40%。,革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率,阴沟肠杆菌(2003-2006)1.对头孢他啶22%-42%,2.头孢曲松为16%-45%,3.头孢吡肟10%-32%,4.头孢唑啉98%-100%，5.头孢呋辛钠50%-90%，6.头孢呋辛酯67%-100%，7.头孢替坦98-100%。8.氨苄西林耐药率95%-100%,9.氨苄西林/舒巴坦86%-100%,10.哌拉西林20%-50%，11.哌拉西林/他唑巴坦20%-50%,12.氨曲南31%-55%,13.亚胺培南

29、和美洛培南4年内未发生耐药。,革兰氏阴性病原菌对抗菌素的耐药率,金黄色葡萄球菌对23种常用抗菌素的平均耐药率为56%71%(2003-2006)四环素红霉素；克拉霉素；阿奇霉素；莫西沙星47.0%；庆大霉素88.4%32.1%；复方新诺明100.0%54.2%；孢曲松；头孢克罗；头孢呋辛钠；头孢噻肟77.4%95.2%,金黄色葡萄球菌对抗菌素的耐药率,产ESBLs(2003-2006)1.头孢他啶、哌拉西林、氨曲南、氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦100%耐药；2.对头孢曲松92.9%;3.头孢吡肟91.5%;4.头孢呋辛钠98%;5.头孢呋辛酯98%;6.头孢唑啉97%;7.左旋氧氟沙星91.4%

30、;8.庆大霉素87.8%;9.环丙沙星95.5%;10.复方新诺明86.4%;11.美洛培南和亚胺培南二种抗菌素未产生耐药。,ESBLs对抗菌素的耐药率（%）,耐药性造成药物失效 医学家Bush最近在韩国首尔报告了关于-内酰胺酶的情况：1970年时-内酰胺酶为13种，19952000年上升至190种，2005年则快速上升为487种。北京军区总医院2005年1月一2006年12月31日住院病人对头孢菌素类的耐药率超过了70%；ESBLs检出率为41.%,产ESBLs菌对常用27种抗菌素的平均耐药率为74.0%；金葡菌的检出率为10.2%。,抗菌素过度使用耐药性增长加快,2008年2月28日健康报

31、转载WHO消息:耐药性肺结核成全球性传染病(中国病例最多，45个国家发现根本无法医治的病例)全球耐药性肺结核（广泛耐药性肺结核）的蔓延已经达到了前所未有的程度，并警告在45个国家甚至已经发现了一种根本无法医治的肺结核病。,抗菌素过度使用耐药性增长加快,目前全世界每年有170万人死于肺结核；世卫组织以2002至2006年间世界上81个国家的统计数据为依据：世界每年新增900万肺结核病例，还有100万复发病例。在这1000万名肺结核病例中，有50万人所患的是广泛耐药肺结核。65%的广泛耐药性肺结核病例能够被治愈，其余的病例中死亡率占一半。耐药性病例的增加使得肺结核的治愈的可能性大大下降，因为普通的

32、治疗方法已经行不通了。,抗菌素过度使用耐药性增长加快,1.严格控制预防使用和农业、饲料的使用;2.采取限用策略,如轮作制，恢复细菌对药物的敏感性，可以限用某几种;3.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况;4.实施以教育为基础的抗菌药物管理计划;5.根据抗菌素的PK/PD特点，执行不同的给药方案，缩短耐药菌株的“选择期”；,耐药菌的预防及对策,加强药动学/药效学（Pharmacokinetics/Pharmacodynamics PK/PD）的研究 根据抗菌素的PK/PD特点，执行不同的给药方案，缩短耐药菌株的“选择期”；关闭或尽量缩小突变选择窗(Mutant Selection Window

33、MSW)能有效减少抗菌素耐药性的产生。,遏制耐药性威胁的措施,由于抗菌素作用机理可分为浓度依赖型和时间依赖（非浓度依赖型)杀菌剂；所以在根据PK/PD参数制订给药方案时，也有较大的不同。浓度依赖型抗菌素，浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。,一,根据PK/PD作用机理制订方案,氨基糖苷类为每日1次,喹诺酮类为每日1-2次为宜。目前临床上将氨基糖苷类药物由每日两次给药改为每日一次全剂量给药，就是根据这一原理设计的。,根据PK/PD作用机理制订方案,所以浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）应注意下面问题：24h药时曲线下面积（AUC0-24h）与MIC的比值（AUI

34、C），一般要求在125或以上；,浓度依赖型抗生素,血清药物峰浓度（Cmax）与MIC比值，要求在10倍以上；峰浓度要尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。,浓度依赖型抗生素,时间依赖型抗菌素(非浓度依赖型)，包括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多数品种。其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。,时间依赖型型抗生素,时间依赖型其重要参数是TimeMIC,也可写成TcMIC或T MIC。只有血中药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（Teff或TMIC）超过给药间隔的40%（如青霉素，每天三次，间隔时间8小时，8小时的40%为3.2小时）至50%（头孢类），才能较好地

35、发挥药效作用。,时间依赖型型抗生素,通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的45倍，其杀菌作用即处于饱和状态;如对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示,无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌,当-内酰胺类药物的TMIC达到40%-50%时,抗菌活性都达到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快,而且清除数量明显增多。,时间依赖型型抗生素,增加给药剂量一般不显著改善疗效;如头孢他啶，分别给以1g和2g,每日3次，后者的血清药物峰浓度成倍增加,但药效并没有增加,其原因是TMIC的比例并没有增加。所以此类药物不要随意增加药物剂量，或减少给药次数。,时间依赖型型抗生素,所以，时间依赖型抗菌素需要每日多次给药，或持续滴注

36、，以维持MIC在间隔时间的50%-60%内非常重要。,时间依赖型型抗生素,头孢 类 阳性菌 阴性菌 第一代+-/+第二代+第三代+第四代+,头孢菌素的抗菌特征,抗菌谱各代头孢菌素之间的区别1.对革兰阳性球菌的抗菌活性 一代 二代 三代 四代2.对革兰阴性菌的抗菌活性 一代 二代 三代 四代,头孢菌素的抗菌特征,防“突变浓度”（Mutant Prevention Concentration MPC），抑制细菌突变的药物浓度;“突变选择窗”(Mutant Selection Window MSW)，,关闭或缩小突变选择窗,莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系(400mg/d),加替沙星血药浓度

37、与肺炎链球菌MPC的关系(400mg/d),左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系(500mg/d),四 开展药物基因组学研究，拓展临床药学的技术内涵,近年来我们临床药学又建立了药物相关基因检测实验室，临床药学人员运用与用药相关的分子生物学与遗传学技术，开展了多个药物相关基因多态性位点的检测服务：如细胞色素P450酶系列（CYP）、高血压药物相关基因、乙醛脱氢酶（ALDH2）、p-糖蛋白（ABCB1）、巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、载脂蛋白（ApoE）、血管紧张素转化酶(ACE)、1受体、血管紧张素受体（AT1）等。,药物相关基因应用,药物相关基因应用,高血压药物相关基因,目前我们提供高血

38、压用药相关基因检测的套餐，它包括以下5个与高血压病药物治疗相关基因的检测位点。通过该芯片可快速地检测患者的相关基因突变发生情况，从而可以针对个体患者制定给药方案，指导高血压临床治疗。,高血压药物相关基因,药物相关基因应用,高血压药物相关基因,CYP2D6代谢的药物主要有利培酮、受体阻断剂如普萘洛尔、美托洛尔等，突变后对这类底物代谢能力下降。CYP2C9代谢的底物主要有华法林、苯妥英以及血管紧张素受体抑制剂如洛沙坦等，突变后对这类底物代谢能力下降。,药物相关基因应用,高血压药物相关基因,1受体基因，该位点突变后导致受体敏感性增高，因此服用1受体阻断剂类药物时应采用低剂量。另外该位点也是心血管类疾

39、病易感性的研究热点。血管紧张素受体，该位点的突变导致受体敏感性下降，且携带C等位基因是原发性高血压的一个重要危险因素。,药物相关基因应用,高血压药物相关基因,血管紧张素转化酶，其重复序列Alu的插入和缺失导致其对普利类药物的敏感性有所不同，可作为临床选择这类药物的依据。另外该位点也是心血管类疾病易感性的研究热点。,药物相关基因应用,本实验室测定中国人突变频率%(n=396),频率,药物相关基因应用,其他热点基因SNP检测,巯基嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）巯嘌呤类药物用于治疗血液系统恶性肿瘤（急性淋巴细胞白血病，ALL）、自身免疫性疾病

40、（Crohn；类风湿性关节炎、多发性硬化症等）以及器官移植术后的排斥反应。由于此类药物可产生严重的甚至可危及生命的血液毒性，导致治疗的被迫中断，治疗失败。,药物相关基因应用,位点,基因,临床,药物相关基因应用,乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因,ALDH2是硝酸甘油的有效代谢物“一氧化氮”形成的关键。当Glu504Lys发生突变，就会影响该酶的活性，使硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，致“一氧化氮”减少，难以有效发挥作用。值得注意的是，在亚洲人群中，30%-50%的人都携有ALDH2*2基因突变，远远高于欧美人群。,药物相关基因应用,研究发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无效的比例高达25%以上。

41、临床医生在使用硝酸甘油的过程中，需要考虑病人的这一遗传因素。通过检测ALDH2的基因型，可预知含服硝酸甘油的风险；对于该基因有缺陷的患者，则不能完全把硝酸甘油片当作救命药品。,药物相关基因应用,乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因,乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因,ALDH2基因型与饮酒者对乙醇的敏感性，耐受性，酒后反应，饮酒行为，以及引发疾病密切相关。东方人ALDH2*2基因突变频率最高，野生基因型可能发展至酒精中毒，而突变基因型不易酒精中毒。因为乙醛氧化速度减慢，乙醛在体内蓄积，催进儿茶酚胺释放，引起面红，心动过速、恶心等不适反应，使该类个体不易接受大量的酒精类饮料，所以导致酒精性肝病的机会相对较

42、少。,药物相关基因应用,基因,位点,临床,乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因,药物相关基因应用,多耐药基因1（ABCB1）基因,药物相关基因应用,p-糖蛋白（p-GP）是一类十分重要的化学物质转运体，它可以转运多种药物透过细胞膜，因此P-gp的转运活性将决定药物被吸收的程度以及药物透过某些生理屏障（如血脑屏障）的能力。编码P-gp的ACBC1基因发生突变，会造成P-gp转运活性的改变，从而影响药物在体内的转运。,p-糖蛋白是一个可以介导多类药物跨膜转运的膜蛋白，又称为多耐药蛋白1（MDR1）,其表达活性是导致耐药性产生的重要机制之一。p-GP基因的两个重要的多态位点分别是C3435T和G2677T

43、/A，在中国人群中突变频率分别为40%和A15%,T52%。,多耐药基因1（ABCB1）基因,药物相关基因应用,ABCB1基因与化疗药物长春碱、紫杉醇、氨甲喋呤和依托泊苷等的耐受有关。另外，FK506、环孢素A、地高辛、苯妥英钠等血药浓度也与ABCB1的基因型有关。,多耐药基因1（ABCB1）基因,药物相关基因应用,ApoE存在于多种脂蛋白颗粒中，是正常人血浆脂蛋白中重要的成分，参与脂质的转运、储存、利用及排泄，作为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）的重要组分，有利于这些脂蛋白（LP）的结构稳定。与高脂血症、动脉粥样变（AS）及冠心病（CHD）等密切相关。,载

44、脂蛋白E（APOE）的基因多态性,药物相关基因应用,ApoE对摄取的脂质在细胞内的代谢和分布过程有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产生影响。ApoE通过与低密度脂蛋白受体（LDL-R）和肝ApoE受体结合，促进CM、低密度脂蛋白（LDL）、VLDL的降解，且有转运和调节脂类代谢的作用，特别是与机体总胆固醇（TC）的代谢密切相关。在神经系统中，ApoE参与胆固醇及磷脂的再分布，调节脂质代谢、维持胆固醇平衡，同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程。,载脂蛋白E（APOE）的基因多态性,药物相关基因应用,APOE基因的变异影响脂蛋白与肝细胞上特异性受体的结合，从而影响血浆脂蛋白的转运和代谢，使

45、血脂及胆固醇的含量发生变化。在血脂正常的人群中，各Apo E表型者的血浆胆固醇水平高低依次为E4/E4 E4/E3 E4/E2 E3/E3 E3/E2 E2/E2。,载脂蛋白E（APOE）的基因多态性,药物相关基因应用,携带E2型等位基因者，血浆甘油三酯水平升高，胆固醇水平下降；易患：III型HLP（E2/E2，家族性3型高脂蛋白血症）、II型糖尿病并发肾病、II型糖尿病并发III/IV型HLP（具有家族遗传性）、脑血管阻塞。,载脂蛋白E（APOE）的基因多态性,药物相关基因应用,携带E4型等位基因者，血浆胆固醇水平升高，LDL-C（低密度蛋白胆固醇）升高。易患：阿耳茨海默病、高胆固醇血症、易

46、早发动脉粥样硬化、冠心病，或老年2型糖尿病并发。,载脂蛋白E（APOE）的基因多态性,药物相关基因应用,目前存在的问题药物相关基因已经成为一个研究的热点，但目前的研究成果和研究方法仍不足以广泛应用于临床。因为几乎对于任何药物相关基因的研究都会有正反两方面的报道，阳性结果常难以重复，这使想利用这些信息的人感到迷惑，也恰恰反应了药物基因组学研究尚处于不成熟的阶段。,药物相关基因应用,造成这样结果的原因是多方面的，其中样本量小、实验设计不规范是最主要的原因。样本量少，使得统计结果难以令人信服，尤其对于一些突变频率低的等位基因，要取得令人满意的样本量，就必须筛选大量基因型。,药物相关基因应用,实验设计

47、不规范，使得不同实验间的结果难以比较，很难判定谁的结果更可靠，而且患者的体质、合并用药情况，生活环境和习惯等都可能对实验结果造成影响，这也是实验结果难以重复的重要原因之一。,药物相关基因应用,我们实验室近两年相继引进了PyroMark ID系统和Affymetrix应用芯片产品。采用Pyrosequencing进行SNP基因型分析，只需采用PCR 的方法扩增出包含有SNP的DNA片段，通过Pyrosequencing的系统平台制备单链的DNA模板，然后由系统自动完成对SNP基因型的分析。其中，96个样本DNA单链模板的制备只需15分钟，96个样本SNP基因型的判读也只需10分钟。因此，Pyro

48、sequencing对SNP的分析不仅自动化程度高，而且速度快、通量高。,药物相关基因应用,结合Pooling的方法更具优势。假设我们需要检测1个特定的SNP在1000个正常人和1000个病人样本中的等位基因频率，我们只需要将1000个正常人的基因组DNA等量混合为一个Pool,将1000个病人的基因组DNA等量混合为另外一个Pool。通过两个PCR反应分别扩增出待测SNP在这两个Pool中的DNA片段，然后通过两次Pyrosequencing反应，直接得出该SNP在这两组人群中的等位基因频率。,药物相关基因应用,药物相关基因检测平台,生物信息情报平台（临床病例搜集、血液样本建库、SNP搜集、

49、文献支持系统等）,基因检测平台（基因芯片杂交扫描系统、基因测序系统、凝胶电泳系统等）,药物分析平台（液质联用色谱系统、紫外/荧光监测系统、体外酶活力检测系统等）,research,药物相关基因检测与应用,展望各国科学家和相关企业显然都看到了将药物基因组学应用于临床药学的巨大价值，各大制药公司和新型生物芯片公司纷纷投入大量资金进行相关产品的开发和应用，如罗氏公司利用Affymetrix公司平台开发的P450代谢酶基因分型芯片（AmpliChip，含CYP2D6和 CYP2C19）就是第一个得到美国FDA批准的相关产品。国内研究单位开发了一些用于临床的新产品，如高血压合理用药指导芯片等。,药物相关

50、基因应用,虽然目前药物相关基因和药物疗效的研究尚处于起步阶段，部分基因型和表型的关系并不紧密，难以为临床用药提供确切依据；但是我们应该看到这正是临床药学发展的新机遇，随着芯片技术的不断进步、样本数量的不断累积，高通量平台成本的降低，以及多候选基因的联合研究，必然可以让药物相关基因信息服务于临床药物治疗，使患者因此而受益，为实现个体化用药迈出实质性的步伐。,药物相关基因应用,作为联系临床和药学实践的纽带，临床药师可以与临床医生合作，与临床密切相关的实际问题如抗药性、细菌耐药性、药物不良反应、药物敏感性等展开研究，解决临床用药中经常碰到或罕见的个体差异如对药物的超敏或及其不敏感等展开机理研究，使得