中药的浸提分离与精制.ppt

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1、,中药药剂教研室,第六章中药的浸提、分离与精制,【学习目的要求】掌握：1.浸提原理及其影响因素2.常用的浸提方法及应用3.常用的精制方法原理及应用4.各种分离方法的特点应用,第一节 概 述,有效成分（部位）,辅助成分,无效成分,组织成分,药材成分,保留,一、药材成分与疗效的关系,二、浸提、分离与精制（前处理技术单元）目的：缩小体积、减小剂量 保证有效成分不损失、提高疗效及稳定性。前处理应注意：根据中药复方多成分综合疗效的整体效应选择前处理方法；符合生产实际，便于生产,浸 提：采用适当的溶剂和方法将中药材中有效成分或部位浸出的操作。浸提目的：提取中药材中有效物质一、中药浸提过程：（一）浸润与渗透

2、（二)解吸与溶解（三）产生浓度差而扩散,第二节 浸提原理与影响因素,（一）、浸润与渗透 浸润溶剂使药材润湿、进入细胞间隙，细胞膜膨胀恢复通透性；渗透浸提溶剂的静压力及药材毛细管作用使溶剂通过细胞膜及细胞组织渗透到细胞内部；条件：药材与溶剂间的亲和力 溶剂分子间的内聚力 多数药材能被极性溶剂润湿。,（二）、解吸与溶解阶段:解吸:细胞中各种成分间的亲和力解除而转入浸提溶剂中；溶解:经解吸的各种成分溶解或胶溶于溶剂中，使细胞膜内外产生浓度差和渗透压差。,(三)扩散(置换)阶段 植物细胞膜内外溶剂中药物浓度的高低差别产生的渗透压差，使细胞内外溶液互相渗透直至内外浓度相等、渗透压平衡时，扩散终止。二、中

3、药浸提原理：浓度差为渗透扩散的推动力：Ficks第一扩散公式:,Dt扩散时间Dsdt：扩散速率F扩散面积,代表药材的粉碎度D扩散系数dc/dx浓度差表示扩散趋向平衡时浓度降低；,D：扩散系数；R：摩尔气体常数T：绝对温度N：阿伏加德罗常数：溶质分子半径：粘度：常数,式中，F值（粒度）需受到一定控制，D值、t值较为固定。所以：提高浸提效果最重要是保持最大的 浓度梯度dcdx.,二、影响浸提的主要因素（一）药材的粉碎度（F）:理论上F大，dc/dt大，但如果F太大导致其微粉学理化性质：巨大表面能对药液成分有较大吸附性、使有效成分损失；组织细胞破裂过分使浸出杂质多；微粉的聚集性使流动阻力增加而难过滤

4、。,F 应以不同药材、不同溶剂选择适宜粒度：溶剂为水：宜粗粒、薄片；溶剂为醇：宜粗粉(10-20目)疏松药材：粗末坚硬药材：粗粉(20目)动物药材：绞碎 粘性药材：使D减小,（二）浸提温度T:D增大,ds/dt增大、有利于扩散浸出；不耐热成分破坏 挥发性成分的破坏 浸提杂质多 不利扩散浸出 浸提应控制适当温度.,高温过高,适当提高温度,（三）浸提时间t:ds与dt成正比，以扩散达到平衡的时间t即可。太长时间会导致有效成分酶解、大量杂质溶出等,（四）浓度差:增大dc/dx、提高浸出效果 增加浓度差的办法：搅拌更换新溶剂溶剂循环流动 流动溶剂,（五）溶剂pH:根据浸出有效成分（部位）理化性质调整浸

5、提溶剂的pH值有利于有效成分提取。（六）浸提压力:使部分细胞壁破裂有利浸出 加速溶剂润湿、渗透、扩散 缩短浸提时间。,（七）新技术的应用:强化浸提 提高浸提效率、提高制剂质量，浸提时间大大缩短。超声浸提胶体磨浸提,四、常用浸提溶剂 一、选择溶剂的要求：应对有效成分溶解度大、对无效成分溶解度小二、常用浸提溶剂：,1.水:价廉易得优点；大极性、浸出范围广、选择性差；难过滤易霉变、水解、不宜久贮 色泽差,2.乙醇:两亲性溶剂，利用与水的不同浓度可选择性浸提不同成分：20%：防腐 40%50%：延缓酯类、苷类水解；可沉淀部分大分子水溶性杂质，增强稳定性；50%-70%：提取生物碱、蒽醌苷类、黄酮苷类；

6、沉淀更多水溶性杂质，增强稳定性；,75%：杀菌、精制浸提物；90%以上：提取挥发油等、树胶、树脂等杂质 挥发性,易燃性，生产中注意安全保护；价格较贵 故以满足浸提目的的适当浓度即可。,乙醚、氯仿:仅用于有效成分的提纯、精制 丙酮、石油醚:动物药或药材的脱水或者脱脂剂,不宜做制剂溶剂,三、浸提辅助剂:加入浸提辅助剂目的:增加浸提成分的溶解度;提高浸提效能;增加稳定性(制剂,药液);去除或减少某些杂质。,酸:促进生物碱浸出;使酸性成分游离,便于有机溶剂浸提;除去酸不溶性杂质;常用酸:硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸等,加酸操作注意：(1)用量以维持浸提所需pH值即可。以免造成不良反应和成份的水解；(2)一

7、次性加于最初少量浸提液中，不可在全部浸提溶剂中加。,2.碱:使生物碱游离便于有机溶剂浸提使酸性成分成盐便于水中浸出完全溶解内酯便于内酯成分浸出 防止某些甙类水解加碱的碱水溶液能溶解树脂酸、蛋白质而使酸性杂质增加,常用碱:氨水：挥发性弱碱,成分破坏性小,宜控制用量 碳酸钙、氢氧化钙:不溶性碱化剂用于浸提生物碱、皂甙；注意：(1)不宜用NaOH(2)一次性加于最初少量浸提液中，不可在全部浸提溶剂中加。,3.甘油与丙二醇:浸提辅助剂：甘油剂、软膏剂、乳剂、基质的溶剂4.表面活性剂:降低药材与溶剂间的表面张力有利浸润。,五、浸提方法与设备,一、煎煮法二、浸渍法三、渗滤法四、回流法五、水蒸汽蒸馏法六、超

8、临界流体萃取法,一、煎煮法 溶剂：水 适用：有效成分溶于水、对湿热较稳定的药材 特点：药材最初大量浸提最常用，价廉；缺点：杂质多，易变质，提取液要及时处理。操作流程：,药材饮片,洗净,浸泡润湿膨胀,煮沸规定时间,筛或沙布,过滤,药渣,药液,常压,加压,水,浓缩工序,水,水,煎煮常用设备:1.不锈钢夹层锅、球形煮罐；2.多能提取罐:多功能特点:,常压常温提取加压高温提取减压低温提取提取挥发油,蒸制水提取有机溶剂提取回收溶剂,多能提取罐,二、浸渍法:溶剂：有机溶剂 特点：静态浸出适用:遇热易挥发,易破坏的有效成分以及粘性物质 冷浸渍法 热浸渍法 重浸渍法,类型:,(一)、冷浸法：,室温,密闭3-5

9、天,定时振摇,滤过,药渣,定量溶剂,药材颗粒,药液,压榨,过滤,浸渍药液,酒剂酊剂,其他制剂,浓缩,(二)、热浸法：,4060,浸渍,定时振摇,滤过,药渣,定量溶剂,药材颗粒,药液,压榨,过滤分离,浸渍药液,酒剂,(三）、重浸渍法:,全量浸提溶剂,第2份,第1份,药渣,药液,浸提液,药材粗粒,药渣,第3份,压榨药渣可减少药渣吸附药液、提高浸出效率压榨机的应用：设浸出次数m次，x为药材成分的总浸出量，a为药渣中成分的损失量，n为首次分离出的浸液量，则经m次浸渍后留在药渣中成分的损失量 m之间关系为：,三、渗漉法:药材粗粉置渗漉器内,溶剂连续地从渗漉器的上部加入,渗漉液不断的从下部流出 的浸提方法

10、。,溶剂：多有机溶剂特点：溶剂动态、良好浓度差，故浸出完全、溶剂用量少；适用：贵重、毒性、含量低的药材、流浸膏、酊剂不适用：新鲜、易膨胀药材、无组织结构者；不宜用水为溶剂,渗漉方法:1.单渗漉法：单个渗漉装置2.重渗漉法:多个渗漉装置串联排列,溶剂连续通过各渗滤筒柱高,故可提高效率、节约溶剂、渗漉量少。,3.加压渗滤法:特点：充分利用 浓度梯度 给渗漉柱加压,降低溶剂通过药粉的阻力，使浸出液较快通过药粉柱,并充分利用 浓度梯度,溶剂耗量小；常用多级渗漉。,4.逆流渗漉法:溶剂利用液柱静压和药粉毛细管力由出料口下方向加料口上方流动从加料口下方移动由加料上下方流出 的方法。,单渗漉法设备：1。圆柱

11、形渗漉器：用于膨胀度不大的药粉、2。圆锥形渗漉器：用于膨胀度大的药粉,单渗漉法操作流程与技术要求:1.粉碎：粗粉(1-2号筛)2.润湿:药粉+溶剂(1:1)搅拌均匀,密闭放置规定时间,使药粉充分膨胀后再装筒；3.装筒:润湿药物少量分次层层压平，注意适宜松紧度；装筒量:为筒容积的2/3、留一定的空间存放溶剂；,4.排气:装粉完毕，先打开筒下浸液出口活塞、上部开始添加溶剂使药材间隙的空气从下部排出至浸提液流出时,关闭下口活塞;5.浸渍:继续添加溶剂淹没药材表面数厘米,加盖放置1-2天,使溶剂充分渗透、扩散；,6.渗漉:(1)漉速:每kg药材流速1-3ml/分;漉速太快有效成分来不及扩散、渗出,浸出

12、液浓度低；漉速太慢影响设备利用率和产量。(2)渗漉液量：药量的45倍(3)高浓度初漉液另器存放：先将药物量85%的的初漉液另器保存,避免浓缩加热,7.续漉液浓缩：浓缩液加上初漉液，调节至规定体积（一般为药材：V1：1）8.保存条件：加乙醇至20 以上,浓度较低的浸出制剂制备:1。不收初漉液 2。直接收集制备量的3/4 漉液后压榨药渣,压榨液与渗漉液合并,调整至规定浓度。,四.回流法:用有机溶剂加热提取,溶剂受热蒸馏后又被冷凝重复回到浸出器中.特点：1.回流热浸法:溶剂用量多，加热时间长。不适用受热易破坏的药材成分的浸提。2.回流冷浸法:溶剂用量少实验室:索氏提取器生产:循环回流冷浸装置,循环回

13、流冷凝,六、水蒸汽蒸馏法:基本原理:道尔顿定律:互不相容的液体混合物的蒸气总压P等与该温度下各组份饱和蒸汽压(分压)之和.,若设m水和m油为各组份总量百分比，M水和M油为各组份的分子量，则所的馏出液中各组份的重量百分比为：m水 m油=,P水M水,P水M水+P油 M油,P油M油,P油 M油+P水 M水,100,100,例如:P109 P苯=72.1 P水30.1M苯=78 M水=18,30.1 18,30.1 18+71.2 78,M水=,=8.89%,M油=,71.2 78,71.2 78+30.1 18,=91.1%,组份的分压和分子量的乘积愈大,则此组分被蒸馏出来的愈多;由于水的M比挥发性

14、物质的M要小多,因此当水与不相混溶的挥发性物质混合蒸馏时可在低于水沸点的温度沸腾蒸出。特点:用于具有挥发性、能随水蒸汽蒸馏的化学成分提取。,水蒸汽蒸馏方法:1。直接加热蒸馏法 2。水蒸汽蒸馏法 需重蒸馏提高浓度 3。双提法,超临界流体：是指处于临界温度(Tc）和临界压力（Pc）以上、介于气体和液体之间的流体。性质：这种流体同时具有液体和气体的双重特性，它的密度与液体相似，而粘度与气体相近，扩散系数比液体大100倍。因而对许多物质有很强的溶解能力。,最常用CO2超临界流体（SCE）：性质稳定、临界温度（31.4）和 临界压力（绝对压力7370kPa)低，易操作、价廉，对极性较低化合物易提取。提取

15、特点：有效成分不受破坏;无污染;提取效率高；适用于提取亲脂性、小分子成分；无溶剂污染残留。,SCE提取过程：CO2压缩室临界温度、临界压力超临界流体进入提取器原料中可溶性成分溶解于CO2流体中 CO2萃取液减压下进入分离器CO2气体脱溶、回到气体压缩罐中溶质分离提取出。夹带剂：提取的溶质和超临界流体二元系统中加入不超过15的醇、酮等以改善对极性化合物的提取效果,超临界流体提取的原理：CO2 在临界温度和临界压力下具有高密度、低黏度、扩散系数大的特殊性能。CO2 流体在临界点附近改变提取系统的温度与压力，即使发生微小的变化，也会导致溶质的溶解度发生数量级的变化。所以技术参数上可以存在数种有利提取

16、方案。,提取基本流程,八、超声波提取法,提取原理：超声波热学作用机制：超音波以每秒数以万计的高速振动在液体中传导，推动介质的作用使液体和溶质的分子间产生无数微小真空气泡，造成空穴效应(CAVITATION)，这种无数微小的真空气泡受压爆破时，会产生强大的冲击力，溶质细胞分子破裂解散其内聚力。,分离固液分离 分离精制目的:达到较纯有效成分(部位)、杂质少、体积小的目的。分离精制的方法：（一）沉降（二）离心（三）滤过,第三节 分离与精制,（一）、沉降分离法：原理：利用混合液中固体物质与液体介质密度差分离。沉降力是重力设备：冰箱、冷库适用：液体制剂粗分,一、分离固液分离,（二）、离心分离法：原理：利

17、用混合液中固液介质密度差、借助高速旋转具有不同离心力达到分离。离心分离的力为离心力C,比重力G大数千倍 离心因子 C G r：离心机半径 n:离心机转速,设备：1.常速离心机:类型：(1)离心沉淀机:转速:1千6千转/分(2)三足离心机:(3)上悬式离心机:(4)卧式自动离心机:,2.超速离心机:适用于分离乳烛液、悬浮液、两种不同密度的液体。类型：（1）管式离心机:8000-50000转/分（2）蝶式离心机:10000转/分(3)真空冷冻离心机:用于生物制剂热敏感物料-40、60000转分。,（三）、滤过分离法（一）滤过机理：1.过筛截留：2.深层滤过:过筛截留 范德华力 滤渣与介质孔隙形成架

18、桥 利用架桥形成的致密滤层再回滤药液易滤至澄清,（二）影响滤过的因素：式中：V t：滤过速度P：滤过压力 r：滤渣层或滤材的毛细管半径r4：滤器面积 l:毛细管长度:料液粘度,增加Vt的办法：1.加压滤过或减压滤过；2.加助滤剂使降低:对粘性易变形、可压缩滤饼;3.及时更换滤材、先经预滤处理、加温滤过、加助滤剂等使、减小、4.增大；滤器面积使r2增大；,(三)滤过方法与设备1.常压滤过:2.减压滤过:布氏漏斗非粘稠性药液、不可压缩滤渣、活性炭过滤垂熔玻璃滤器精滤3.加压滤过适用粘度低药液预滤或半精滤。,4.薄膜滤过:利用组分有选择性透过的薄膜用于滤除细菌、细小悬浮物的精滤。膜分离动力:膜两侧浓

19、度差、压力差、电位差等截留孔径规格：指截留的微粒粒径,如截留值1万是指将1万分子量以上溶质截留在膜前,（1）微孔滤膜MF：截留粒径为 m级。（2）超滤UF：截留粒经是nm数量级。应用：高纯水、生物制剂、注射剂、不能加热灭菌的制剂等。分级过滤：药液初滤 压滤 薄膜滤,二、精制,采用适当的方法和设备除去中药提液种杂质的操作。常用精制方法：水提醇沉法醇提水沉法超滤法盐析法酸碱法澄清剂法透析法萃取法,（一）、水提醇沉法:利用不同浓度乙醇将水提取浓缩液沉淀、去除其中杂质。适用于：大多数药材提取可保留：生物碱类、苷类、氨基酸类、有机酸盐等；可去除：蛋白质、糊化淀粉、粘液质、油脂、酯溶性色素、树脂树胶部分糖

20、类优点：节约乙醇,操作要点：1.药材浓缩物醇沉时相对密度控制:（1:1左右或12g原药材ml）：相对密度计算：D（d-1)n+1D:实际浓缩物密度d：稀释n倍的相对密度d=144.3/(144.3-b),2.加醇方式：分次加使含醇量逐步提高：慢慢加入接近室温的浓缩液中，边加边搅拌（防止有效成分吸附在杂质内部）梯度递增醇沉：如注射剂3.冷藏:加速沉降。注意冷藏液先将上清液吸出再过滤,4.与pH值有关的有效成分：调节pH值,保留更多有效成分，尽可能除杂质，（如蛋白质调节等电点时易沉淀）。5.注意：内酯，黄酮，蒽醌，芳香酸等在水中难溶，在醇沉时易溶，但浓缩后不溶，过滤时易损失。6.含醇量计算,（1）

21、计算含醇量体积百分比公式：式中：x:需加浓乙醇的体积；v：为浓缩药液的体积；C1:浓乙醇的浓度；C2:所需达到的含醇量；,(2)生产中估算含醇量(ml/ml)的重量百分比：,式中：d药：为醇沉温度下浓缩药液的密度 Cml/ml:已确定的 醇沉体积百分浓度 Cg/g：最佳醇沉所用乙醇的重量,（3）加入回收乙醇再补充浓乙醇至所需含醇量：先计算加入回收乙醇后药液的含醇量:,式中：C4：加入回收乙醇后药液的含醇量C2：回收乙醇的浓度；V2：回收乙醇的体积（ml）V1：药液的体积（ml）,需补加浓乙醇量计算：式中：x:需补加浓乙醇体积(ml);V1:药液体积;V2:回收乙醇体积 C1:浓乙醇浓度;C3:

22、药液所需含醇量 C4:同上,（二）、醇提水沉法：适用于：含蛋白质、粘液质、多糖等杂质较多的药材提取但脂溶性杂质（树脂、油脂、色素等）随之提出、水沉时去除,药材,适宜浓度乙醇,醇提,浓缩,（水溶性杂质）,醇液 有效成分、脂溶性杂质,加水搅拌冷藏,药液（有效成分）,沉淀（酯溶性杂质）,药渣,（三）、盐析法：适用：有效成分为蛋白质、血浆蛋白的分离原理:水中加入盐离子,使蛋白质药物：1.蛋白质表面电荷中和 2.蛋白质胶体水化层脱水使蛋白质溶解度降低而沉淀析出。特点：蛋白质不变性又可分离纯化,操作要点：1.常用硫酸铵等中性盐 2.盐浓度表示法：盐的饱和度：指该盐的饱和溶液的体积占混合后溶液总体积的百分数

23、。3.盐浓度与盐离子强度影响,（四）、酸碱法：利用中药成分在水中的溶解性与酸碱度有关的性质，在溶液中加入适量酸或碱辅助剂，调节pH值至一定范围，使这些成分溶解或析出，以达分离精制的方法。适用于：多数生物碱，有机酸，蒽醌等化合物的分离,五、透析法：利用低分子化合物或在水、醇中呈离子型的物质在溶液中可通过半透膜而大分子物质不能通过半透膜的性质达到分离的方法.原理：半透膜性质、膜内外浓度差原理，截留中药无效大分子成分。半透膜：动物膀胱膜、火棉胶膜、再生纤维素膜等,4.盐析pH与蛋白质等电点相结合5.蛋白质浓度2.5%3%,6.调节硫酸铵饱和度度可达分离各种蛋白质目的7.脱盐处理:透析法、离子交换法,

24、（六）、液液萃取：利用混合物中的不同成分，在两种互不相溶的溶剂中分配系数不同而达到有效成分分离的一种方法。适用于：（油水）蒸馏液：有机溶剂提取蒸馏液中的挥发油；生物碱:碱化-氯仿提取-酸水转溶,（七）、分子筛法（凝胶过滤法）分子筛：筛分分子的固体物质 原理：葡聚糖凝胶遇溶剂膨胀形成凝胶骨架空隙与分子大小接近，把药物中不同大小分子的物质分离、大于孔径的物质被排除在外。交联度；交联剂在葡聚糖原料中占的百分比：,交联度大：吸水后膨胀度小交联度小：吸水后膨胀度大类型：亲水性葡聚糖凝胶G25 亲脂性葡聚糖凝胶LH20 离子交换葡聚糖凝胶适用：甾体化合物、蛋白质、多肽、氨基酸、酶及生物制品,（八）、聚酰胺

25、吸附法：原理：利用酰胺键对酚羟基化合物形成分子间氢键而吸附分离。,适用：极性物质、黄酮、蒽醌、有机酸等酸性或羧酸类有效成分、吸附能力：根据化合物酚羟基数目与酰胺键形成氢键的能力不同而吸附力不同从而达到分离目的。,（九）、离子交换法 离子交换树脂（大孔树脂）：多孔状带有交换基和网状结构的高分子化合物。分子中具有解离基团（交换基），在水中能与其他阳、阴离子可逆交换。适用：可离子化成分，如生物碱、氨基酸、肽类、胺类、有机酸的分离。,（十）、其他精制方法,1。吸附澄清法（1）壳聚糖吸附分离精制（2）101果汁澄清剂（3）ZTC 11天然澄清剂,1.中药前处理时应注意的问题,正确的是:应考虑对药材成分是

26、否有影响便于生产从产地购买药材尽可能用最新的设备条件药材要粉碎成适宜的粒度,练习题,2.药材浸提原理过程顺序是:粉碎 浸提溶解 浸润渗透解吸溶解扩散置换粉碎渗透吸收扩散吸收溶解提出溶解渗透解吸,3。以下方法可以提高浸提渗透压差的是：搅拌静置提高压力流动溶剂蒸馏,4。含有酯类、苷类有效成分的药材常用以下浓度的乙醇提取203040506070809095,5。以水为溶剂提取生物碱，可加下列适当浓度的辅助溶剂：盐酸硝酸NaoHNH4oH柠檬酸,6.关于渗漉法，正确的叙述是：溶剂循环，加大浓度差溶剂流动，形成浓度差药材呈粗粒状，有利于渗漉药物装筒时要压紧、装满,7.水浸提生物碱药材常用适量以下辅助溶剂

27、：NaoHNH4oHHCl苹果酸H2SO4,填空：1.中药材浸提的先决条件是（)2.浸提所依据的扩散原理表达公式是（）3.沸腾干燥适用于()物料的干燥4.抗生素类注射剂常用()法干燥5.微波干燥常用()物料的干燥.6.药物浸提的动力是溶质与溶剂间的（）,7.浸提原理的公式表达式是（），根据扩散原理，药物粘度愈大，扩散速率愈（）；扩散系数大扩散速度（）、提取时间（），其中浸提效果影响最大的是（）因素。8.中药水提浓缩物 用乙醇精制时比重应控制在（）范围。,判断题：1.浸出时，药物粉碎度愈大愈有利于浸出2.微粉聚集后使药物过滤变得容易，更有利于有效成分溶出3.适当的提高温度有利于药物浸出4.浸提时间与扩散量成正比，所以，提取时间愈长愈好。,5。药液醇沉后可用乙醇计直接测定药液中乙醇的体积百分比含量。问答题1.简述多效蒸发设计原理：2.叙述渗漉法的操作程序与注意事项3.常见的干燥方法有哪些?各自的特点和适用性.,计算题:已知某药浓缩物50Kg，密度为1，要使乙醇醇沉浓度达70（ml/ml)，加入100Kg 85(ml/ml)的回收乙醇后，还需加95(ml/ml)乙醇多少Kg？（乙醇d=0.7958),此时药液中含醇重量百分浓度是多少？,本章节完,