中药变更生产工艺的技术要求.ppt

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1、中药变更生产工艺的技术要求中药技术转让的申报资料要求（药学部分）,田恒康,中药变更生产工艺的技术要求,主要内容,生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的内容生产工艺变更的技术要求,生产工艺变更的一般原则,药品注册管理办法第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。,生产工艺变更的一般原则,药品注册管理办法附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求 国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：7.改变影响药品质量的生产工艺。,生产工艺变更的

2、一般原则,中药注册管理补充规定第二十条 临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。,生产工艺变更的一般原则,新工艺的优势完整、有效的过程控制体系产品质量优于/不低于原工艺产品其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等,生产工艺变更的一般原则,必要性、科学性、合理性。安全、有效、质量可控,生产工艺变更的内容,变更生产工艺路线、方法、参数涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂工艺变更关键生产设备引起上述内容的变化,生产工艺变更的内容,根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将生产工艺

3、变更分为三类：I类变更II类变更III类变更,生产工艺变更的内容,I 类变更：属于微小变更。其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。例：不含挥发性成分、热敏性成分药物常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。,生产工艺变更的内容,类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大。例：含挥发性成分、热敏性成分的药物，工艺操作改变了受热温度、受热时间，但药用物质变化不大。,生产工艺变更的内容,类变更：属于重大变更，其变更引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利

4、用可能产生明显影响。例：普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法，如改为微波干燥。例：纯化工艺中澄清剂种类的改变，如壳聚糖改为ZTC1+1 澄清剂例：醇沉工艺中乙醇浓度的改变,生产工艺变更的内容,关联变更：一项变更伴随或引发其他变更变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所不同，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。,生产工艺变更的技术要求,中药注册管理补充规定第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生

5、产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对；如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。,生产工艺变更的技术要求,中药注册补充规定第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行期临床试验。(涉及类、类变更),生产工艺变更的技术要求,工艺变更所指毒性药材的范畴 大毒（剧毒）药材医疗用毒性药品

6、管理办法（1988年）公布的28种毒性药材各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。现代研究发现有严重毒性的药材有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。,生产工艺变更的技术要求,中药注册管理补充规定第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。,生产工艺变更的技术要求,充分评估变更的程度与影响说明变更的项目、内容;说明变更的原因、变更的必要性和合理性；分析变更可能对药品产生的影响物

7、质基础安全性、有效性产品质量、稳定性验证方案、试验研究,生产工艺变更的技术要求,如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量标准研究工作。,生产工艺变更的技术要求,中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、氨基酸、微量元素等特殊情况外，应当提供变更对化学药品生物利用度影响的研究资料。,生产工艺变更的技术要求,变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前 3 批生产规模样品和变更后 3 批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用 3 批样品进行36个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前 3

8、 批生产规模样品稳定性数据进行比较。,生产工艺变更的技术要求,I 类变更说明变更的具体情况变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更工艺样品（3 批）与原生产工艺样品（10 批）质量控制的比较研究涉及质量标准改变的，提供变更前后的质量标准及其相关研究资料。变更后连续 3 批样品的检验报告书稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。,生产工艺变更的技术要求,类变更说明变更的具体情况变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。变更后连续 3 批样品的检验报告书稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。临床试验或生物等效性研

9、究比较资料临床试验研究病例数不少于 100 对多个病证的，每一个主要病证病例数不少于 60 对。,生产工艺变更的技术要求,类变更工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取的改变。提取溶媒种类的改变工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等,生产工艺变更的技术要求,类变更一般需进行全面的研究和验证工作根据需要进行相关的药理毒理试验研究、期临床试验或生物等效性研究。,案例 复方丹参片（2000年版药典）制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5 小

10、时，滤过，滤液回 收乙醇，浓缩至相对密度1.30（5560）；第二次加50乙醇回流1.5 小时，滤过；第三次加水回流2 小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40（5560），与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.351.39(55)的清 膏。,案例复方丹参片（2005年版、2010年版药典）制法 以上三味，丹参加乙醇加热回流1.5 小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50乙醇加热回流1.5 小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2 小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。,案例通心络胶囊（2005 年版药典）制法：以上十二味，

11、水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味洗净，低温烘干，备用；乳香与水蛭等五味共粉碎成细粉用法与用量：口服。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.38g通心络胶囊（2010 年版药典）制法：药典省略粒度检查：200倍显微镜下，每片随机检视 5 个视野，共计25个视野，平均每个视野直径（短径）大于75m 的粒子数不得超过8个。用法与用量：口服。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.26g,中药技术转让的申报资料要求,主 要 内 容,相关法规文件药品技术转让的分类中药技术转让申报资料要求,相关法规文件,药品注册管理办法 第一百七十六条 药品技术转让和委托生产的办法另行制定药品注册管理办法 附件4

12、药品补充申请注册事项 12.新药的技术转让药品技术转让注册管理规定（二九年八月十九日）,相关法规文件,药品技术转让注册管理规定 促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化。药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。,相关法规文件,药品技术转让注册管理规定第十四条 药品技术转让的受让方应当为药品生产企业，其受让的品种剂型应当与药品生产许可证中载明的生产范围一致。第十五条 药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规格一次性转让给同一个受让方。,相关法规文件,药品技术转让注册管理规定

13、第十六条 麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。第二类精神药品制剂申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的定点生产资格。放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的放射性药品生产许可证。,麻醉药品品种目录（2007年版）阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等123种,精神药品品种目录（2007年版）第一类精神药品 氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等53种第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品 戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥等79种 第二类精神药品制剂放射性药品 碘131I化钠胶囊、铬51Cr酸钠注射液,相关法规文件,药

14、品技术转让注册管理规定第十九条 受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方药品生产企业进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3 批样品进行检验。,相关法规文件,药品技术转让注册管理规定第二十条 国家食品药品监督管理局药品审评中心应当对申报药品技术转让的申报资料进行审评，作出技术审评意见，并依据样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见。,药品技术转让的分类,新药技术转让药品生产技术转让,转让分类 新药技术转让,属于下列情形之一，可以在新药监测期届满前提出新药技术转让的注册申请：持有新药证书持有新药证书并取得药品批准文号对于仅持有新药

15、证书、尚未进入新药监测期的制剂或持有新药证书的原料药，自新药证书核发之日起，应当在按照药品注册管理办法附件六（新药监测期 期限表）相应制剂的注册分类所设立的监测期届满前提出新药技术转让的申请。,转让分类 新药技术转让,具有新药证书，且仍在新药保护期、过渡期内的品种，参照药品技术转让注册管理规定中新药技术转让的要求执行。,转让分类 新药技术转让,监测期 2002年9月15日以前已经受理但未批准临床研究的新药，以及2002年9月15日以后受理的新药，按照修订的药品管理法及 实施条例的有关规定审批。即：对未曾在中国境内上市销售的品种，按照新药审批，并且对批准生产的新药，设立不超过5年的监测期。新药保

16、护期 2002年9月15日前已获得新药保护的新药，其新药保护期维持不变。过渡期 2002年9月15日前已批准临床研究但未批准生产的新药，批准生产后，按照原新药审批办法，一类新药给予5年的过渡期；二类新药给予4年的过渡期；三类至五类新药给予3年的过渡期。,转让分类 新药技术转让,新药技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同仅持有新药证书，但未取得药品批准文号的新药技术转让，转让方应当为新药证书所有署名单位。持有新药证书并取得药品批准文号的新药技术转让，转让方除新药证书所有署名单位外，还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业。,转让分类 新药技术转让,转让方应当将转让品种的生产工艺和质量标准等相关

17、技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格的连续 3 个生产批号的样品。,转让分类 新药技术转让,新药技术转让注册申请获得批准之日起，受让方应当继续完成转让方原药品批准证明文件中载明的有关要求，例如药品不良反应监测和IV期临床试验等后续工作。,转让分类 生产技术转让,属于下列情形之一，可以申请药品生产技术转让持有新药证书或持有新药证书并取得药品批准文号，其新药监测期已届满或不设监测期；仅持有新药证书、尚未进入新药监测期的制剂或持有新药证书不设监测期的原料药，自新药证书核发之日起，按照药品注册管理办法附件六相应制剂的注册分类所设立的监测期已届满的；未取得新药证书的品种，转让方与受让方应

18、当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50以上的子公司；已获得进口药品注册证的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。,转让分类 生产技术转让,药品生产技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同。,转让分类 生产技术转让,转让方应当将所涉及的药品的处方、生产工艺、质量标准等全部资料和技术转让给受让方；转让方指导受让方完成样品试制、规模放大和生产工艺参数验证实施以及批生产等各项工作，试制出质量合格的连续 3 个生产批号的样品。,转让分类 生产技术转让,受让方的药品处方、生产工艺、质量标准等应当与转让方一致

19、，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化。受让方生产的药品应当与转让方生产的药品质量一致。,中药技术转让申报资料要求,药品技术转让注册管理规定申请药品技术转让，应当填写药品补充申请表，按照补充申请的程序和规定以及本规定附件的要求向受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送有关资料和说明。对于转让方和受让方位于不同省、自治区、直辖市的，转让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当提出审核意见。,中药技术转让申报资料要求,持有药品批准文号的生产企业，应当同时提出注销所转让品种药品批准文号的申请。持有进口药品注册证、同时持有用于境内分包装的

20、大包装进口药品注册证的生产企业，应当同时提交转让方注销大包装进口药品注册证的申请。已经获得境内分包装批准证明文件的，还要提交境内分包装药品生产企业提出注销所转让品种境内分包装批准证明文件的申请。,中药技术转让申报资料要求,需要进行临床试验的，发给药物临床试验批件。临床试验的对照药品应当为转让方药品生产企业原有生产的、已上市销售的产品。转让方仅获得新药证书的，对照药品的选择应当按照药品注册管理办法的规定及有关技术指导原则执行。,中药技术转让申报资料要求,具有下列情形之一的，其药品技术转让注册申请不予受理，已经受理的不予批准：转让方或受让方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任；转让方和受让方不能

21、提供有效批准证明文件；在国家中药品种保护期内；申报资料中，转让方名称等相关信息与新药证书或者药品批准文号持有者不一致，且不能提供相关批准证明文件；转让方未按照药品批准证明文件等载明的有关要求，在规定时间内完成相关工作；经国家食品药品监督管理局确认存在安全性问题的药品；国家食品药品监督管理局认为不予受理或者不予批准的其他情形。,申报资料要求 新药技术转让,药品批准证明文件及附件新药证书原件药品批准证明性文件的复印件，包括：与申请事项有关的各种批准文件：药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件、专利及相关的保密技术等。上述批件附件的复印件：药品质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。,申报

22、资料要求 新药技术转让,证明性文件转让方药品生产许可证及其变更记录页、营业执照复印件。转让方不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件复印件。受让方药品生产许可证及其变更记录页、营业执照的复印件。申请制剂应提供原料药的合法来源证明文件：原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告书、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等复印件。,申报资料要求 新药技术转让,证明性文件直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。转让方和受让方位于不同省、自治区、直辖市的，应当提交转让方所在地省、自治区、直

23、辖市药品监督管理部门对新药技术转让的审核意见。对于已经获准药品委托生产的，应提交药品监督管理部门同意注销委托生产的相关证明性文件。转让方拟转让品种如有药品批准文号，应提交注销该文号申请。,申报资料要求 新药技术转让,新药技术转让合同原件受让方药品说明书和标签样稿及详细修订说明,申报资料要求 新药技术转让,药学研究资料应符合药品注册管理办法附件1（中药、天然药物注册分类及申报资料要求）的一般原则。,申报资料要求 新药技术转让,工艺研究资料 详细说明药品处方的一致性，提供转让方详细的处方资料。详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹

24、配性；提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料；对生产过程工艺参数进行验证的资料制剂处方及生产工艺研究资料,申报资料要求 新药技术转让,药材、原料药、辅料说明来源提供质量标准、检验报告书；说明与转让方使用的药材、原料药、辅料的异同。,申报资料要求 新药技术转让,质量研究资料验证转让方已批准的质量标准中的检查方法根据原料药的理化性质和/或剂型特性，选择适当的项目与转让方原生产的药品进行比较性研究，以证明药品中与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标未改变；如发现生产的样品出现新的杂质等，需参照杂质研究的技术指导原则研究和分析杂质的毒性。,申报资料要求 新药技术转让,样品的检验报告书

25、对连续生产的 3 批样品按照转让方已批准的质量标准进行检验合格。,申报资料要求 新药技术转让,药物稳定性研究资料对生产的 3 批样品进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察与转让方药品稳定性进行比较药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、生产规模等与转让方保持严格一致的，可不提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。,申报资料要求 新药技术转让,直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准直接接触药品的包装材料和容器一般不得变更,申报资料要求 生产技术转让,药品批准证明文件及附件药品批准证明性文件的复印件与申请事项有关的各种批准文件：药品注册批件、补充申请批件、药品标准

26、颁布件、修订件等。上述批件附件的复印件：药品质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。,申报资料要求 生产技术转让,证明性文件转让方药品生产许可证及其变更记录页、营业执照复印件。受让方药品生产许可证及其变更记录页、营业执照复印件。申请制剂应提供原料药的合法来源证明文件：原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告书、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等复印件。,申报资料要求 生产技术转让,证明性文件直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件转让方和受让方位于不同省、自治区、直辖市的，应当提交转让方

27、所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对生产技术转让的审核意见。转让方注销拟转让品种文号的申请,申报资料要求 生产技术转让,证明性文件未取得新药证书的品种，需提交转让方和受让方公司关系的证明材料，包括：企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系的查询证明文件申请人出具的公司关系说明及企业章程复印件企业法人营业执照及变更登记复印件,申报资料要求 生产技术转让,进口药品生产技术转让，需提交：经公证的该品种境外制药厂商同意进行生产技术转让的文件，并附中文译本。进口药品注册证（或者医药产品注册证）正本或者副本和药品批准证明文件复印件。进口药品注册或者再注册时提交的药品生产国或者地区出具的药

28、品批准证明文件复印件。如转让方还持有同品种境内大包装注册证，还需提交注销其进口大包装注册证的申请。已获得分包装批件的还需提交境内分包装药品生产企业注销其分包装批件的申请。对于已经获准药品委托生产的，应提交药品监督管理部门同意注销委托生产的相关证明性文件。,申报资料要求 生产技术转让,生产技术转让合同原件受让方药品说明书样稿及详细的修订说明受让方药品标签样稿及详细的修订说明,申报资料要求 生产技术转让,药学研究资料应符合药品注册管理办法附件1（中药、天然药物注册分类及申报资料要求）的一般原则。,申报资料要求 生产技术转让,工艺研究资料 详细说明药品处方的一致性，提供转让方详细的处方资料。详细说明

29、生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性；提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料；对生产过程工艺参数进行验证的资料；制剂处方及生产工艺研究资料。受让方所使用的辅料种类、用量、生产工艺和工艺参数，以及所使用的原料药来源不允许变更。,申报资料要求 生产技术转让,生产技术转让涉及药品生产场地变更、生产设备变更等。受让方生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。,申报资料要求 生产技术转让,原料药、辅料说明来源说明与转让方原使用的原料药、辅料等的异

30、同;提供质量标准、检验报告书。,案例本品为申请生产技术转让的补充申请。经审评认为，本品为中西复方，现申报资料中未提供转让后是否对所含化学药的吸收利用产生影响的研究资料，难以证明转让方与受让方药品质量的一致性。根据药品注册管理办法 第十三章第一百五十四条第（四）项的规定，不予批准。,申报资料要求 生产技术转让,质量研究资料验证转让方已批准的质量标准中的检查方法根据原料药的理化性质和/或剂型特性，选择适当的项目与转让方原生产的药品进行比较性研究，以证明药品中与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标未改变；如发现生产的样品出现新的杂质等，需参照杂质研究的技术指导原则研究和分析杂质的毒性。,案例本

31、品为生产技术转让补充申请，质量标准中无含量测定项，标准的可控性较差，达不到目前对中药质量控制的要求，难以评价受让方生产的药品与转让方生产的药品质量的一致性。根据药品注册管理办法 第十三章第一百五十四条第（四）项的规定，药品技术转让注册管理规定第十一条，不予批准。,申报资料要求 生产技术转让,样品的检验报告书对连续生产的 3 批样品按照转让方已批准的质量标准进行检验合格。,申报资料要求 生产技术转让,药物稳定性研究资料对生产的 3 批样品进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察与转让方药品稳定性进行比较药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、生产规模等与转让方保持严格一致的，可不提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。,申报资料要求 生产技术转让,直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准直接接触药品的包装材料和容器不得变更,谢 谢,