中药制药新技术进展.ppt

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1、1,中药制药新技术进展,南京中医药大学 程建明,2,2,中药制药新技术,3,丸散膏丹,片剂胶囊注射剂,缓控释制剂,靶向制剂,自调式制剂,药物剂型发展五个阶段,“冷冻干燥”实验方法,南京中医药大学药学院,程建明,1、干燥的基本知识2、冷冻干燥特点3、冷冻干燥基本原理4、冷冻干燥设备组成5、冷冻干燥关键参数6、冷冻干燥主要步骤7、冻干添加剂8、冻干曲线制定及其优化9、冷冻干燥常见问题,干燥基本知识,干燥基本原理（水分的性质、干燥速率曲线）影响干燥的因素物料干燥常用方法,7,干燥时物料中能够去除的水分有,A 结晶水B 结合水C 非结合水D 平衡水分E 自由水分,8,干燥时物料中不能去除的水分是,A

2、结晶水B 结合水C 非结合水D 平衡水分E 自由水分,9,干燥时物料中仅能去除部分的水分是,A 结晶水B 结合水C 非结合水D 平衡水分E 自由水分,物料中水分的性质,结晶水结合水、非结合水平衡水分自由水分,干燥速率曲线,等速阶段 U 降 速 阶 段 C平 C0 C初 C,影响干燥的因素,物料的性质介质的温度、湿度和流速干燥方法（假干现象）真空度,常见的几种干燥方法,烘干法减压干燥法沸腾干燥法喷雾干燥法冷冻干燥法微波干燥法,冷冻干燥定义,冷冻干燥-又称升华干燥。将含水物料冷冻到冰点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除水的一种干燥方法。,冷冻干燥方法特点,适用于热敏性、挥发性、

3、易氧化的物质保持原来的生物活性产品质地疏松、复水性好利于产品长期保存 可无菌操作、自动化生产生产成本高,16,冷冻干燥原理,当压力低于610 Pa时，如果对冰进行加热，冰只能越过液态直接升华成气态。,AB、AC和AD线分别称之为升华曲线、溶解曲线和汽化曲线。,箭头1、2、3分别表示冰升华成水蒸气、冰融化成水和水汽化成水蒸气的过程。,如图所示：AB、AC和AD线分别称之为升华曲线、溶解曲线和汽化曲线;三线交点A为固、液、气三相共存状态，称为三相平衡点,其温度为00098T/，压力为610 Pa,箭头1、2、3分别表示冰升华成水蒸气、冰融化成水和水汽化成水蒸气的过程。当压力低于610 Pa时，不论

4、温度如何变化，水的液态都不能存在，这时如果对冰进行加热，冰只能越过液态直接升华成气态，真空冷冻干燥就是基于此原理。,冷冻干燥设备组成,制冷系统真空系统加热系统控制系统压盖装置,冷冻干燥机实验型,冷冻干燥机实验型,冷冻干燥机中试型,冷冻干燥机生产型,影响冻干的关键参数,1、物性参数，如导热系数、比热容、分子结构、溶解度、共晶点温度、共熔点温度 2、过程参数，如预冻温度、预冻速率、升华温度、升华速率、供热方式、真空度、物料厚度,共晶点温度,共晶点温度是物料完全冻结成固态时的温度。共晶点测定是根据阿仑尼乌斯原理，当水中含有“杂质”时，部分杂质就分解成离子，这时水是导电的，当温度下降溶液电阻会逐渐增加

5、，当溶液全部凝固成固体时，溶液中离子就会失去自由活动能力，电阻会突然增大，此时温度即为共晶点。共晶点温度可采用电阻法或差示扫描量热法（DSC）测定。,电阻法测量共晶点、共熔点温度,共熔点温度,共熔点温度-指完全冻结的物料在加热过程中冰晶开始融化的温度。此时样品电阻突然减少，共熔点温度亦可采用电阻法或差示扫描量热法（DSC）测定。,DSC测量共晶点、共熔点温度,DSC测量共晶点、共熔点温度,DSC测量共晶点、共熔点温度,玻璃化温度,玻璃化温度是指当溶液达到最大冻结状态发生玻璃化转变的温度。玻璃化转变是在一定温度范围内发生的二级相变，随着温度的升高并超过玻璃化温度时，药品的许多特性将发生突变，如比

6、热容、热膨胀系数、介电常数增加、粘性降低等。玻璃化温度可以通过差示量热扫描仪（DSC）或差示热分析仪（DTA）进行测定。,崩塌温度,崩塌温度是指干燥过程所允许的最高温度，也称崩解温度。超过崩塌温度产品会出现“塌陷”现象：发黏、色深、溶化、发泡、冻结失败。崩塌温度取决于产品本身的理化性质和冻干保护剂种类。,冷冻干燥关键步骤,1、预冻结2、升华干燥（第一阶段干燥）3、解析干燥（第二阶段干燥）,预冻结,预冻温度预冻速率（速冻、慢冻）预冻时间“退火”操作,预冻方式,速冻：细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。慢冻：细胞损害大、冰晶大、升华块、外观差、复水性差。,退火,“退火”是指以一定的升温速

7、率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。“退火”不仅可以改变冰晶的形态和大小分布，强化结晶，而且可以提高非晶态基质的玻璃化温度，提高干燥效率和药品品质。,升华干燥,冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成之后升华水蒸汽的逸出通道。当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，此时除去全部水分的90%左右。,升华干燥,产品在升华干燥时要吸收热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的真空度降至610Pa（可根据制品要求而定）

8、以下，就可以开始给制品加热。冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。,升华干燥,若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶现象。赋形剂的选择和用量对冻干药品的外观影响很大（产品的性质、配方、离子浓度）。,升华干燥结束判断方法,干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失。产品温度上升到接近产品搁板温度。冻干箱的压力下降到和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变,解析干燥,升华干燥结束后，产品内还存在10%左右的水分。水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分

9、水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。这一部分的水是未被冻结的。如果制品共熔点较高，可将搁板温度升高至允许的最高温度，维持一定的时间，使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。,41,升华效率,高的气压差和温差将产生有效的干燥。冷冻产品与收集器之间的气压差。最有效的冷冻干燥发生在样品在它所能承受的最高温度，同时仍能保持冰冻状态，与此同时收集器温度和系统真空度保持在所能达到的最低值。干燥时间的变化依赖于被冷冻干燥的材料的低共熔温度。对于绝大多数的生物材料，这个温度低于00C，有的甚至要低至-400C。,冻干保护剂,填充剂（葡萄糖、甘露醇）抗冻剂（甘油、右旋糖酐）改善崩解温度（叔丁醇、PVP）

10、稳定剂（维生素C、卵磷脂）,冻干保护剂的要求,崩解温度和共熔点温度较高冻干后易成型升华时不起泡复水性好,冻干曲线,冻干曲线-冻干过程中产品的温度、压力随时间变化而变化的关系曲线。冻干曲线-与产品的性能、装量多少、分装容器、冻干机性能等因素有关。,冻干曲线,冻干曲线制定依据,共熔点温度共晶点温度崩解温度最佳预冻速率残水含量,影响冻干曲线的因素,产品品种产品的装量容器的种类冻干机的性能,冻干曲线验证和调整,预冻温度预冻时间冷阱温度搁板温度升华干燥时间解吸干燥时间,冻干曲线的生产转化,空白辅料冻干试验药物冻干放大试验生产验证试验,冻干产品不合格现象-冻干前,喷瓶-预冻不实、升温过快掉底-未冻实破瓶-温差大、瓶子质量差产品上升-真空度分层-升华时停机,硬壳萎缩塌陷空洞含水量过高生物活性差复溶性差,冻干产品不合格现象-冻干后,冻干后产品不合格原因分析,预冻结太快或不彻底干燥时间太短干燥温度太低装量偏多、浓度太高放气太快冻干添加剂搁置时间较长,