三十九B内酰胺类抗生素.PPT

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1、第三十九章-内酰胺类抗生素,分类、抗菌作用机制和耐药机制 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 非典型-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂,掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应 熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点,内容提要,学习要求,英国细菌学家弗莱明历时7年，1928年偶然发现，1929年发表论文钱恩、弗洛里研发制剂、动物实验、临床,上帝不经意中垂青有准备的人,青霉素的发现,挽救了成千上万盟军士兵的生命开启了“淘菌”时代1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖,历史不会忘记,革兰氏阴性菌与阳性菌的比较,内毒素与外毒素,第一节 结构、分类、抗菌作用机制和耐药机制,青

2、霉素类：6-APA，6-氨基青酶烷酸头孢菌素类：7-ACA，7-氨基头孢烷酸主核与抗菌活性有关侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等特性有关,结构特点,青霉素结合蛋白（PBPs）,胞浆膜蛋白，40-140kD大分子量PBPs：60-140kD，转肽酶和转糖基酶活性，参与胞壁合成小分子量PBPs：40-50kD，羧肽酶活性大肠埃希氏有6种PBPs，PBP1-3和PBP4-6,PBP1-3,迅速解体不稳定球形体终止分裂,细菌胞壁的结构,NAMA-UDP,磷酸烯醇式丙酮酸 Pi,NADPH NADP,N-乙酰葡糖胺-1-磷酸 NAG-UDP,UTP PPi,葡萄糖N-乙酰葡糖胺（GlcNAc,NAG,G）N-乙

3、酰胞壁酸（MurNAc,NAM,M）,胞内阶段 1,肽聚糖原料的合成,肽聚糖单体的合成路线,“Park”核苷酸的合成,胞内阶段 2,肽聚糖单体的合成(胞膜阶段),UDPUDP-G,UDPUDP-M,杆菌肽,5 甘氨酰-tRNA 5 tRNA,插入至膜外肽 聚糖合成处,转糖基化作用(横向连接),转肽基作用(纵向连接),万古霉素,膜外阶段,肽聚糖聚体的形成,细菌胞壁的合成的全过程,作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(PBPs)PBPs具有转肽酶活性，催化转肽反应使末端D-丙氨酸脱落，邻近多肽交叉连接-内酰胺类与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似与PBPs共价键结合抑制转肽酶阻止肽聚糖的合成杀菌触发细

4、菌自溶酶活性：取消自溶酶抑制物,-内酰胺类的抗菌机制,产生水解酶:内酰胺酶，4大类，11个小类 PBPs的改变:结构改变、新PBPs、量增加胞壁或外膜通透性改变:G-菌非特异性通道表达减少或消失增强药物外排:主动外排系统，多重耐药 缺乏自溶酶:细菌缺少自溶酶，如金黄色葡萄球菌与药物结合:-内酰胺酶与耐酶-内酰胺结合，使之不能进入靶位(陷阱机制),细菌耐药机制,第二节 青霉素类抗生素,窄谱青霉素类,5种青霉素(X，F，G，K，双H)之一 青霉素G稳定，活性强，产量高，毒性低常用钠盐或钾盐，干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，现用现配国际单位U表示，其他青霉素以mg为单位,青霉素(penicil

5、lin G,苄青霉素),口服遇胃酸易被分解，仅小部分吸收肌内注射，吸收迅速且完全钠盐、钾盐为短效制剂，t1/2 0.51h分布广，除非脑炎，不易进入血脑屏障主要以原型肾排泄(10%肾小球滤过、90%肾小管分泌),体内过程,混悬剂(普鲁卡因青霉素，双效西林)油剂(青霉素G二苄乙二胺盐，长效西林)长效剂型血药浓度均低，不适用于急性或重症感染，轻症患者或预防用药,成盐改造 延长作用时间,作用强，繁殖期，低浓度抑菌高浓度杀菌 大多数G+球菌，如敏感金葡菌 G+杆菌，如白喉棒状杆菌等 G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等 少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等 螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等 对大多数G-杆菌作用较弱，

6、对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无效 金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性,抗菌作用,青霉素早期实验违反伦理,敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药对细菌外毒素无效，故必须加用抗毒素血清,临床应用,金黄色葡萄球菌,变态反应,不良反应,外源性聚合物：杂质多肽、蛋白、多糖等内源性聚合物：青霉素降解与聚合,降解产物与肽结合:青霉噻唑肽,多肽或蛋白,降解产物自身聚合,母核参与聚合,侧链参与聚合,仔细询问过敏史避免滥用和局部用药避免在饥饿时注射青霉素不在没有急救条件下使用初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，阳性者禁用注射液需

7、临用现配用药后需观察30min，无反应者方可离去过敏性休克时，立即皮下或肌内注射肾上腺素0.51.0mg，同时采用其他急救措施,临床避免变态反应,赫氏反应(Herxheimer reaction)：全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等；大量病原体死亡后释放的物质引起 其他不良反应：局部疼痛，刺激中枢神经，心脏功能抑制,青霉素类药物相互作用,丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等抑制其肾小管分泌与氨基糖甙类有协同作用；但不可混合给药磺胺、红霉素、氯霉素等抑菌药联用产生拮抗作用不能与重金属类配伍避免与其他药物混合后静注，易引起浑浊氨基酸营养液可增强其免疫原性，禁忌配伍,口服青霉素，耐酸抗菌

8、谱与抗菌活性与青霉素G相似不耐酶主要用于轻度敏感菌感染，恢复期巩固治疗和感染复发的预防苯氧乙青霉素、苯氧丙青霉素等,耐酸青霉素：青霉素V(苯氧甲青霉素),青霉素G,青霉素V,口服青霉素药物的皮试问题,国外口服青霉素免皮试各类口服青霉素类药物不得出现“服用前免皮试”“注意事项”中需注明：用药前必须进行青霉素皮试，阳性反应者禁用,耐酶青霉素类,空间位阻增加，主核结构不易被酶解抗菌谱同青霉素G，抗菌活性稍低甲氧西林不耐酸，注射给药双氯西林、氟氯西林，耐酸，方便,广谱青霉素类,耐酸，可口服，不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效对G+和G-有效，抗菌活性与青霉素G相当对G-杆菌有较强抗菌作用与青霉素G有交叉

9、过敏反应可引起胃肠道反应和二重感染代表药物：氨苄西林，阿莫西林,抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素类,广谱，对G-作用相对较强对铜绿假单胞菌有特效不耐酶，对产酶金黄色葡萄球菌无效有交叉过敏反应，大剂量注射可致电解质紊乱和神经系统毒性代表药物：羧苄西林、磺苄西林，通常注射给药口服药物为羧苄西林的酯化物,羧苄西林 磺苄西林,羧苄西林与磺苄西林,抗G-杆菌的青霉素类,对G-杆菌作用强，对G+作用弱，对铜绿假单胞菌无效作用靶点为PBP2，作用后细菌变圆，细菌不死亡抑菌药：与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效,美西林,青霉素类药物比较,第三节 头孢菌素类抗生素,6,1,2,3,4,5,7,8,7-ACA,

10、作用于PBPs，抗菌作用机制与青霉素类相同,天然品：毒性大，抗菌弱，未用于临床半合成：抗菌谱广 作用强 毒性小 稳定药物分布好，能透过胎盘组织第三代分布至前列腺、眼前房、脑脊液等肾排泄，排泄相互作用同青霉素；头孢曲松等经胆汁排泄通常半衰期短，qid给药(头孢曲松t1/2 8h)第三代、第四代偶见二次感染与氨基糖甙，强效利尿药联用增加肾毒性与乙醇同用产生醉酒样反应,头孢菌素类抗生素特点,四代头孢菌素类抗生素比较,与青霉素类之间呈现不完全的交叉过敏10%-30%的青霉素过敏者对头孢类过敏绝大多数对头孢类过敏者对青霉素过敏口服头孢类抗菌素是否须做皮试尚无统一规定对青霉素过敏和过敏体质患者使用前必须作

11、皮试，皮试阴性者也需谨慎服用,口服头孢类抗菌素的皮试问题,第四节 其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯:硫霉素 头霉素:头孢西丁,氧头孢烯:氟氧头孢 单环内酰胺:氨曲南,其他-内酰胺类抗生素比较,第五节-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸,-内酰胺酶抑制剂作用机制,-内酰胺药物,PBP,抑制,耐药机制,-内酰胺酶,降解,抗菌作用,克拉维酸,不可逆结合,对耐药菌具有协同作用,本身没有或只有较弱的抗菌活性，是-内酰胺酶的自杀性底物，增强联合用药的活性对不产酶的细菌无增效作用配伍抗生素时，相似的药动学特征有利于发挥药效学协同作用作用效果随耐药性变迁而变化,-内酰胺酶抑制剂作用特点,-内酰胺酶抑制剂比较,-内酰胺类抗生素复方制剂,广谱青霉素+-内酰胺酶抑制剂抗铜单的广谱青霉素+-内酰胺酶抑制剂三代头孢+-内酰胺酶抑制剂广谱青霉素+耐酶青霉素碳青霉烯+肾脱氢肽酶抑制剂亚胺培南+西司他丁（代谢相互作用）碳青霉烯+氨基酸衍生物帕尼培南+倍他米隆（排泄相互作用）,倍他米隆,Thanks,把超载玩到极致的中国人,