一氧化氮与心血管疾病.ppt
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1、一氧化氮与心血管疾病,内 容,一氧化氮(NO,nitric oxide)发现与证实NO的合成与释放NO的作用与机制NOS(NO synthase)分布与分类NO心血管生理学作用NO在心血管疾病中的作用NO供体NOS抑制剂,NO的发现,1980年,Furchgott等报道Ach、缓激肽和ATP等引起的血管舒张依赖于血管内皮的存在,并是由一种不稳定的体液介质(EDRF)介导。1986年:Furchgott和美国的Ignarro同时提出EDRF就是NO。1988年:Palmer证实L-精氨酸(L-Arg)为NO生成的前体,R-Arg的导构体(R-Arg)可以抑制NO的合成。1998年:Furchgo
2、tt、Ignarro和 Murad荣获Nobel生理学和医学奖。,NO生理作用的认识首先要归功于微量分析技术,NO在生命体内的浓度极低,仅为mol/L级甚至更低,而且在体内的存留时间很短,半衰期仅为6,因此发现它、检测它非常困难。为了全面揭示NO在生命过程中的作用,如何实现NO的实时在体连续检测是一个关键的问题。因为NO只有在体内才能显示正常的生理作用,离体分析已经不能满足生命科学研究的要求,因此将微型传感器直接插入体内进行在体实时检测,才是研究生命体内分子作用机理的最有效的方法。目前检测体内最有效的方法是电分析方法。电化学方法测量NO有许多独特的优点:第一,使用的微电极直径可以小至26;第二
3、,该方法有极高的灵敏度和很强的抗干扰能力,其检测限低至10-9mol/,第三,该方法的响应时间小于10.分析化学工作者对实时在体检测方法的不断完善,必将有力地促进对NO生理作用的研究,EDRF和NO比较:都能引起血管条短暂舒张;减少血小板粘附,抑制血小板聚集并使聚集的血小板解聚;半衰期都很短;作用都可被血红蛋白和亚甲蓝所抑制;都是通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内cGMP含量增加而发挥作用。用化学方法测定NO,证明缓激肽可引起NO释放。,NO的生物学特性,化学性质活泼:其T1/2仅2-5sec;易与氧反应,生成新的毒性自由基 可被O2-灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)。在酸性条件下:ONO
4、O-+氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于NO。,NO 细胞内的合成,L-Arg,L-OH-Arg和含精氨酸的小分子多肽是合成NO的前体。在组织中,L-Arg以还原型辅酶II(NADPH)作为电子供体。生成的NO以扩散的形式到达并进入靶细胞。,NO合成和释放的影响因素,引起NO合成和释放的刺激主要有两种:化学性刺激(如Ach、缓激肽等);机械性刺激(如血管张力、剪应力、EC变形及血液脉冲流动等):剪应力加大可激活位于EC表面的机械性感受器,使NOS活性增强。*NO及NO前体可以反馈性抑制主动脉EC中的NOS,而不影响NO对VSM的直接舒张作用,NO作用机制,NO弥散进入VSM细胞内,通过与鸟苷酸
5、环化酶(GC)中血红素卟啉环中的Fe2+结合,将卟啉环中的Fe2+拉出表面,引起GC构型发生改变而激活,从而使三磷酸鸟苷(GTP)转变为环磷酸鸟苷(cGMP),导致细胞内cGMP水平升高。cGMP水平升高 调节离子通道 依赖于cGMP的蛋白激酶 激活cGMP的磷酸二酯酶 抑制cGMP的磷酸二酯酶,NO的细胞毒性,病理状态下,NO短暂升高,一方面,它对人体可起到有益作用(抗菌、抗寄生虫、抗病毒或杀伤肿瘤);另一方面,不加控制的高水平NO则对人体有害:ONOO-+与一些酶的铁-硫中心结合,影响线粒体电子传递、柠檬酸循环和DNA合成。,NOS分类及分布,应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少3种独
6、立的NOS基因,并以组成或克隆的先后顺序命名为:神经型(ncNOS)或称I型NOS:脑、平滑肌、骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等 巨噬细胞型(iNOS)又称免疫型或II型NOS:巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细胞、内皮细胞以及心肌细胞 内皮型(ecNOS)或III型NOS:血管内皮细胞,NOS在细胞内存在形式,NOS是一种含铁的单胺氧化酶,根据对Ca2+的依赖性,在细胞内的存在形式分为:结构型NOS(cNOS):活性受Ca2+和CaM浓度的调控;主要分布于血管内皮细胞、血小板,神经组织中次之。诱导型NOS(iNOS):活性与Ca2+浓度无关,但需要脂多糖(LPS)和细胞因子如IL-1和I
7、FN-激活后才能表达。也可被塞米松、皮质类固醇、雌激素、生长转化因子、IL-4、IL-8及IL-10所抑制。,NO的生理病理作用神经系统作用,与经典的神经介质不同,NO在神经元之间或神经元与胶质细胞之间进行顺向和逆向的信息传递。它在心脑血管,神经系统和免疫系统有很广泛的功能。已经证明内皮细胞、神经元和神经纤维末稍(非肾上腺和非胆碱神经纤维,NANC)以及神经胶质细胞内均有NO合酶(NOS)。现已克隆出3种重要的NOS(nNOS,eNOS和iNOS),在脑和内皮细胞中的NOS很相似,差别在于脑内的nNOS存在于细胞浆内,内皮的eNOS则与细胞膜相结合。从功能上NOS可分为原生型NOS(const
8、itutive nOS,cNOS)和诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)两类,前者包括nNOS和eNOS。,NO在脑循环和脑损伤过程中起重要作用,对脑循环作用:NO是很强的血管扩张剂,抑制血小板聚集和白细胞粘连。在生理状态下,由内皮、神经元和胶质细胞生成的NO作用于平滑肌细胞内的乌苷酸环化酶,生成cGMP,引起脑血管扩张,脑血流(CBF)增加。生成的NO还可通过负反馈限制NO的生成。持续的NO生成,使脑血管保持正常张力,传递神经信息,近年发现NO是一种新的神经递质,扮演着信使分子的作用,其作用方式不同于经典的信息传递模式。人类长期记忆和学习能力的获得,有赖于加强前后突触细胞间的
9、联系,当后突触反复受到刺激时会产生越来越强的响应,长期记忆便可形成。在这一过程中,有一种被称为“逆行信使”的物质从后突触通过突触隙到达前突触促使其释放递质,从而使后突触得到反复刺激.现在认为,这一神秘的“逆行信使”正是NO。研究人员将NO抑制剂注入小白鼠的大脑中,结果发现它们失去了记忆,再也走不出水迷宫。但机体内的NO浓度水平有二重性,过量的NO会引起不良后果,大脑中NO过量则会引起脑损伤。,老年痴呆至少可分为三种,即老年性痴呆、血管性痴呆(VD)和混合性痴呆,遗传因素 AD具有家族聚集性,约20的患者有阳性家族史。分子生物学研究证明,第21、19、14和1号染色体上有异常基因位点,这些受累基
10、因所编码的蛋白质分别为:淀粉样蛋白(AP)、载脂蛋白E(ApoE)、早酪蛋白-1(PS-1)和早老蛋白-2(PS-2)。这些基因的突变和多肽性改变与AD发病有关。-AP是由淀粉样前体蛋白(-APP)异常裂解而生成的,是老年斑形成的主要成分。Apo E基因是影响老化途径最重要的遗传学因素之一。神经递质学说与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质,其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重要原因。AD患者有大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低,直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能。此外,AD无患者生长抑素、促肾上腺皮质释放因子及去甲肾上腺素均明显减少,多
11、巴胺羟化酶活性均显著降低。病毒感染实验证明,使羊脑组织变形的病毒接种于小白鼠脑内可出现典型的老年斑。体外实验显示,疱疹病毒感染能使嗜铬细胞PC12 细胞乙酰胆碱转移酶水平降低。提示病毒感染可能是本病的原因之一。金属作用 部分AD患者脑内铝浓度可达正常脑的1030倍,老年斑(SP)核心中有铝沉积、偷袭致痴呆时亦可见脑铝增多,因此,推测铝与痴呆有关。免疫功能紊乱,自由基损伤免疫功能紊乱,自由基损伤等均有与AD的发病有关。AD的脑反应性抗体比对照组高20,说明本病患者的自身抗体含量增加,可能对神经元的消失和衰老起作用。,一氧化氮(NO)在中枢神经系统中起信使和递质样作用,适量的NO对神经元具有保护作
12、用,NOS阳性神经元能抵御某些神经毒素的毒害,但脑内NO的过量释放对其周围神经元又有毒性作用。观察生成的NO的专一合成酶NOS,可间接了解NO在组织中的分布。建立大鼠血管性痴呆模型后研究发现,VD组大鼠在饲养四周后海马内NOS阳性神经元表达明显减少,分析可能与缺血早期NOS大量表达产生具有神经毒性作用的NO有关。,免疫调节,当生物体受到外界物质入侵时,体内各器官和组织中的巨噬细胞会被激活,吞噬入侵物质(吞噬作用),这就是免疫反应。此外巨噬细胞还可以不通过吞噬作用而直接杀死微生物,这一过程就与NO有关。人们早就知道免疫系统的活动与尿中硝酸盐含量升高有关,显然NO是硝酸盐的前体。据报道,NO作为机
13、体的免疫系统的一部分,至少有两种作用方式,一是依靠自身的毒性直接杀死细菌;二是阻断细菌的代谢途径。在后一种方式中,NO攻击某些酶中的金属离子,导致酶畸变,病毒细胞无法分裂和生长。NO在巨噬细胞中的受控生成,是巨噬细胞杀死癌症细胞和入侵微生物的重要原因。,生殖系统作用,调节性功能NO与男性的性生理过程有直接的关系.当生殖器神经得到性兴奋的信息后即产生NO,引起生殖器血管扩张,血液涌入而完成勃起.若NO的生成出现障碍,所有重要的血管不能扩张就会导致勃起障碍.雌激素的作用 绝经前妇女心血管疾病的发病率和死亡率均低于男性,但绝经后迅速上升,达到与男性相似。目前认为绝经前,雌激素可能对动脉粥样硬化和心肌
14、梗死有预防作用,其机制尚不完全清楚,已发现心血管系统有雌激素受体,雌激素可能刺激高密度脂蛋白的生成,减少低密度脂蛋白,因而可降低血中胆固醇。雌激素能使血管内皮细胞产生NO,使血管扩张,改善循环。血管上皮细胞有雌激素受体,雌激素对钙有拮抗作用,可能抑制动脉粥样硬化和斑块的生成。,癌症,在多种肿瘤病人体内检测到NO水平增加。可能参与了肿瘤发生发展过程,而晚期肿瘤患者血下降趋势有可能成为预后不良的临床指标 一氧化氮()参与了体内的多种病理生理过程,由于合酶()广泛存在于各种肿瘤细胞中,与肿瘤发生发展的关系已日益受到关注。自由基是一类化学性质活跃的物质,它可使生物膜脂质过氧化,蛋白质变性、细胞坏死,甚
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