八章杂环类药物的分析.ppt

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1、第八章杂环类药物的分析,功谍烛苫妈伸抠恒渗帆出悬馆褥天炭看操忿筛冻枷拆证慕甩闽箍拱尉癸七八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,概 述,定义：杂环类药物是指：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化 合物，其中的非碳原子成为杂原子，一般为氧、硫、氮 等。分类：按其所含的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同 分为：吡啶类、喹啉类、托烷类、酚噻嗪类和苯并二氮 卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、位置的不同衍生出众多的同系列药物。,落钳值阵秩辅琼留赛空翁谎效晾弘贵饮寡美审蝉羌窟铰务玩辆省力倔县杀八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多 的一大类

2、药物.(2)多为五元环或六元环,单环或并合环.(3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂 原子种类、数目、位置影响.(4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析.(5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.,簿辣呸凝基蒸染耘素既摧盐皱劲钥翱绍伶陵灭香握至眺郝赊女魄螟疙恍雏八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物分析,一、结构分析1.结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,折狐影瞩程善液嫩吧卧肆衔常盒轻坪身衫宠暴厘僻陌哦雷旭陀鹤谚羽蕴角八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.性质：（1）碱性：吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），可非水滴定；（2）母核

3、能与金属盐反应生成有色沉淀（3）异烟肼：酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2，用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。,悦桅杀鸥苦蝶箱昨茫楚逾弄钮睦页儿刊懂牢嵌苍搂拷汐宵爵纠诺艳淖食坎八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,二、鉴别：（一）吡啶环的开环反应 适用于a,a未取代，b,烷基或羧基取代的。,1.戊烯二醛反应（knig反应）,贸栖骑摹榴湛柑谈浩契鸦僻鳃肩帧岂痘瞥桶弃侣卵看茁蘸胶晌降认百蔫鄙八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2、与2，4-二硝基氯苯反应，加醇制氢氧化钾紫红色,紫红色,哗儿友末奄廖薛饲柱秀嘶膏章品尔菱迹

4、附宝蒙味沥彬空匈勺挚巍椅仔栈镇八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）、酰肼基团的反应,常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1 还原反应：,锋鹅涯决履账驯扫帧涝金威旱林产猛蛔医特淌瑰醋拷夺吟气遗趴鞍袍针蚁八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,取本品约10mg加水2ml溶解加氨制硝酸银试液,反应现象：产生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上形成银镜,柞遍调罚址丈芦榴蝴饱盾叉拆何盟鼓哭投胞坞妊始恫忿曲边摘陕咏探殊畔八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2、缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,黄色异烟腙max=380nm，在105干燥后，测定熔点，2

5、28231,香草醛,油逗伎灸稽假童赛茬汰吭弱庇加勃檬役琐吊疽撇婶厨丘耪瞥充蠢夜龟邦汲八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,(四)形成沉淀的反应（吡啶环）,（1）与金属离子反应生成有色沉淀 异烟肼,尼可刹米+HgCl2 白色沉淀 异烟肼+CuSO4 红棕色（Cu2O）尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾 草绿色絮状沉淀,蜀剿截运嘲为锰摆曾劣旺应隙疼庸缝眨购驱像钙绵仓踏讫锋铭蹭止湿一祈八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（五）分解产物的反应,1.尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,（六）

6、紫外与红外吸收光谱特征,做匪圭冰底祭玫暗尼蝉彩键盅季尖佐堰拴抗响指洒慑圭禾潜高驮蚀娩龄缮八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,三、杂质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1.薄层色谱法（TLC）（1）ChP（2000）杂质对照品法,悄捻碰压雍枕雅椒徽拆错桶援敛熄靖缺几溉噶删基枉坦曳留赎缄闪优螺庙八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基

7、纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,遭愤波瘪戒鸽碾窿帘加商秋矣润娘隐淹挨庭戈缸气蒲厚怎旨靳匪绰幸茂叫八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（2）BP（1998）游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法,讯芝纹号仔渐赞豪虹舟幼属恢彰灌鸡功沉频承芍检拳攀程哄蜂群僻纬迈到八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.比浊法 JP（13）检查方法 灵敏度法 反应原理 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差,购旭气夕释捉

8、候话毕魂乐右另衔麦辨愧屏坚爷顺层徒扳腺洱让愚炕黎都汝八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）尼可刹米中有关物质的检查,ChP（2005）TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液,练臃圾蚜拳扯谋檄熄笋胎郸调芝韩芭腔盒篱莉雾疚狠洞没支如才达茨蛛逞八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,第二节 喹啉类药物共性：含有吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环 代表药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,硫酸奎宁 硫酸奎尼丁,瑞杖缕吱僻尖冻垛鲤冬犯叔放侧七翰绢脸彤囚季访私杨仇栗碗棠反功炯孽八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,盐酸环丙沙星,房杠趋阑叫抿育淡通瞧蚕略级睬族澄呵处零物了厉嘘堤盏典岸瘁亦悸瑶徽八

9、章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,主要化学性质：1、碱性：喹啉环上的氮原子具有碱性，可与强酸形成稳定的盐。2、旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁为右旋体。3、荧光特性,挽抽臀豫端勋威腔铜空叭件涩硬焕诽熙贪驮掂撂指钟踢根组表炭锚帝清物八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,二、鉴别试验,（一）绿奎宁反应 6羟基喹啉，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐。,O,幻斤蝗挪走粗娄豹赖桌久龙菲瘦姥炽双字敷筷侩欣水沂菠改吻闽张审汪瓮八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）光谱特征1.UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星。2.荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀

10、H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。3.IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方 法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。,愧忍舀摔兼仲骋鸵弛瞄赡陇蝗烽壳咨娥捻忿丘莫篮阂攘贞悍难栅耪匪喻甚八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（三）无机酸盐,硫酸奎宁硫酸奎尼丁,BaCl2,白色沉淀,盐酸环丙沙星,AgNO3,白色沉淀,托练镑绞拜阂植舞酗奄电蛰晕痕铆召滦砰趁剑令蛤呵猜先骚偿牺旗加叔拄八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,第三节 托烷类（莨菪烷类）莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱,鞋

11、嚼嘻只夯畜步斌贫卿好抡处坝砸泞匣普中铂迎伤诛俭堵默天适赎镐杖惧八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,主要化学性质1.水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇()和莨菪 酸()。,2.碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有 叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如 阿托品的pKb1为4.35。,3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左 旋体，阿托品结构中虽然有不对称碳原子，但因 外消旋化而为消旋，无旋光性。,宿蔡漱怂撵犊浓狙丽笑聂那我富彪裤铱汾劫遂捅萍由峦领存增快缔汰掀冷八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（一）托烷生物碱一般

12、鉴别试验,鉴别试验,生物碱,水解,莨菪酸,发烟硝酸,三硝基衍生物,KOH（C2H5OH）,固体KOH,有色的醌型产物,捞麓澡奉福祭降趴叉曳受喧彰锣诱傲物胰指凄燃朋去螟磁菠虐彪恃河恍辙八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬 酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：,胞葡浆卷繁饶戴锦佑葡谬匈熄问祝揩倔逸慢恰惫颐培隋堵社质叮洱毯诀挟八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,(三)沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色

13、沉淀,（四）硫酸盐与溴化物反应硫酸阿托品+氯化钡,白色沉淀（不溶于盐酸或硝酸）,硫酸阿托品+醋酸铅,白色沉淀（溶于醋酸氨或氢氧化钠溶液）,氢溴酸东莨菪碱+硝酸银,黄色凝乳沉淀,氨试液中微溶，硝酸中几乎不溶。加氯试液，再加氯仿，氯仿层显黄色或红棕色,闲岸层瘤衷路瓷搏郡很寇恩甜孟痪色龄皮仕颂真衅主藻肇铱刹伟姜拇郭溶八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,第四节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S具还原性，可被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,抿瞳裸携坎谴藻歇仗淄慕警穆濒首腻铀赖肺匡腿絮钓连

14、连颜秧时米谦戍秒八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,碘傻曰停薯初宿衔午琵跌巷阁乐剩欲宛咀傍即气离拾怂壁榷公境造祝盈据八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,奋乃静,癸氟奋乃静,原娥即蔑晾恋琵乏氟磨类疼茂食栈狡畦已嘴碉甸霄睡束腮养删父涝警萍影八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,二、性质 1.紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250265nm（254nm附近）和300325nm（300nm附近）。最强峰多在 250265nm。2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中的硫，

15、易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。,埃砷催擦嗅暂屿绽缅掐疗喂炮乘摸火盂愚孽喧游碟恐沮趣暑条腾耗剐瀑异八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.易被氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂（硫酸，过氧化氢），其母核易被氧化成亚砜、砜等 不同产物，随取代基的不同呈现的颜色不同。3.易与金属离子络合呈色 本类药物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯离 子形成配位化合物。其氧化产物砜和亚砜无此反应 4.碱性,卡魏约凶咱贷喉尹何咽教待约楷示炕瓤凭些叹俯元乡剿墓供稳螟株聚遭再八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,二、鉴别试验,（一）UV和IRUV：奋乃静 ChP（2005）鉴别取本品

16、，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,IR：本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致,诡靳涸栋嫌苟牛矾著惹布懦眼荆台姥肪饮琅符敞嫉犯盔谴庶澄批划耻翻菱八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）显色反应 1.与氧化剂的显色反应 药物名称 硫 酸 硝 酸 过氧化氢 盐酸氯丙嗪 显红色,渐变淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解,后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色,温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉

17、淀;放 置后,红色变深,加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色,月锨尧蛮卷宿谚针甄漆辆赂智苏胀哈窗泌迪姻爹诛锚阶跺和绝坟釉滤剪罪八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。,沏呸豪仕愚菩捷勿搏赖歌炔遵套鼻歉炸宏凄柬岔清酷垢腺砍藐熟陈嗣醛牢八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（三）分解产物的反应癸氟奋乃静 ChP（2005）含氟药物鉴别（1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，

18、滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。,点倍抖驼洼箭捉百股裂郎零霄撕徽嘻少诚腐温芦故对贮迪胯锁汇豪凉磐翰八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,衣侥寡咯狮苯服欧浙措盯轰寄阁绦旋薛旗缸蛙淳弛育暮洗拣就榜驰柴谎刊八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,三、有关物质检查 1.癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法 以盐酸氟奋乃静为对照品 2.其他药物 TLC 高低浓度对比法,沪颅铃懊窒损赞蚜淫诚符赡便特鹏截争筋哪学氟域媳帐箱卓留志哩充吧穴八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,第五节 苯并二氮杂卓类药物的分析,丢渣饥形础几抽邱魏徐轧丹注渴滑辩挫提狐搓酉股卿罐梅昼桑矾煮谆饶庚八章

19、杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,终岛蝉汝担云武鹿湘栅督穿烧湍钻堆还垄躯秦杀融撮蓝厘尿涟修隶尚抖峡八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,硝西泮,阿普唑仑,移聪故暑德例诵竹缎指技超另怯缉榔炕湾述作册泰物著酬竭涸爸箭采噎摩八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,一、结构与性质,1.苯并二氮杂卓母核 弱碱性，UV 2.结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。3.不同pH条件下离子状态不同，UV不同,铡热畏犯宁奋讫举肄掠丸碉翰泪以戴粪剁褂讹仟痘灸拙人堑庶急娱蹲研葵八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,1.沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 盐酸氟西泮

20、KBiI4 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀颜色变深，因此可以相互区别。,鉴别试验,阿普唑仑+遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。,(一)化学鉴别试验,步乒奎慌匈镀肤薪侍仙捌委浪说傍伏咯狮袋翼浸矿珊瘸拍摊键罗徘银沪矿八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.水解后呈芳伯胺反应,雍迈掩揪蜜蛰瑞敏法财拄钩君犹控癌滩卡摘摹澈庭边皮还胯窿住案棚王怎八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,3.硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。例如：,地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑+H2SO4 亮绿色+稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色

21、 奥沙西泮 淡黄绿色,4.含卤素,辣蔼稿粪躯储棒怒严售袱巳取陪殆藕妊绿阂猪筏评宜兽愉畴胯誓米玫肺妻八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）紫外特征吸收和红外吸收光谱（三）色谱法 TLC法 酸水解产物的TLC法,琉牢困揖鸟敛美瓢爵亚焰羽药肘辫茹悯裕卑鬼谊阂教盈本医十锈种瓤幢鸿八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,一、非水溶液滴定法(一)基本原理：在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,含量测定,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+,

22、HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,瑰套烈挡盛痞侣钠胳叔泳部炒餐碰锑男毁途绦粪瘦擎岗驳醇挠吟逝枚罗涉八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,(二)一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,惑披谗鼠嘲哦嗜吐咨览先洱擅彰盐币摈姐饭骗品噶踪焊涩耿菇阵陶坚缀辟八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,1.适用范围 主要用于Kb10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使p

23、Kb为813的弱碱性药物采用本法滴定。一般来说：Kb为10-810-10时，宜选冰醋酸作为溶剂；药物的 Kb为10-1010-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液；Kb10-12时，应用醋酐作为溶剂。另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增 大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。,(三)问题讨论,耽锋玻跺踊卧割住脆啼梗诲痔拜镇岛焚更乱粉盅代牌属凭蔷评惊吞乌把悉八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2 量不足终点不明显，结果偏低。2BHX+Hg(Ac)

24、2 2BHAc+HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,迪沮牵曝锚弯岳分汐驰活舔宫过椭撬通肖宝灰牺烟禽菲捍婿涟慰衔疚现痒八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,(四)应用实例 1.游离弱碱性药物测定 异烟肼、尼可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法直接测定其含量。由于这些药物的碱性强弱不同，测定时所采用溶剂、指示剂及其指示终点的方法也不尽相同。药物名称 取样量(g)溶 剂 指示剂 终点颜色 尼可刹米 0.15 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝绿色 地西泮 0.2 冰醋酸、酸酐10ml 结晶紫 绿色 氯氮卓 0.3 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝色,幕钻寞佩颜

25、一锥回责淘歪敝轿拐遂统鄂纸誓蝇拴丑煌皆搁迄鸭额喝盲渣雹八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2.氢卤酸盐类药物测定 当这些药物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。应用示例如下：药物名称 取样量(g)溶 剂 加入醋酸汞试液(ml)指示剂 终点颜色 盐酸氯丙嗪 0.2 醋酐10ml 5 橙黄 玫瑰红色 盐酸异丙嗪 0.3 冰醋酸10ml 4 结晶紫 蓝色 盐酸氟奋乃静 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 蓝绿色 盐酸环丙沙星 0

26、.2 冰醋酸25ml 5 橙黄 粉红色 氢溴酸东莨菪碱 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 纯蓝色,羞旦积赵仲肄券厚垛仅轨掘铜狈茵搞拨曹蕉憾癣追裂釜递页拳稀脊警这尸八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,3.硫酸盐类药物测定 硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二级解离，生成SO42-，但在非水介质中，只显示一元酸解离为HSO4，即只供给一个H+，所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。,堪扔齿镍连扯血恋赠扯注橱沪绩耀画今庸葬靶殆蜗苍反旬埂仁德翅海际部八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（1）硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的 一元碱药物，因而硫酸阿托

27、品的化学结构式可以 简写为(BH+)2SO42-，用高氯酸直接滴定时的反 应式为：,(BH+)2SO42-+HClO4(BH+)ClO4-+(BH+)HSO4-,可根据1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的关系计算其含量。,样欲贡级召搐鹤益荧逛一捧萄范笼粪由诗实宗癣病将诚醒洞防略傈恒专嚣八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（2）硫酸奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性较强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能与硫酸成盐，而保持游离状态。当用高氯酸直接滴定硫酸奎宁时，1mol的硫酸 奎宁消耗3mol的高氯酸。其反应式如下：(C20H24N2 H+)2SO4+3HClO4(C20H

28、24N2 2H+)2ClO4-+(C20H24N2 2H+)HSO4-ClO4-Ch.P和USP(24)都采用此法测定硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的含量。,郎额澡策促玉秆瀑泪丽腰糜转蒜只疏腑酋只钎挛迟沦锦擂痪鼠词折秧裁甜八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,滴定反应如下：,+3HClO4,+,用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13,汕衣成杂殉终农亥哦悄尖旨骚孰剐毖甭碳恍据催耪瞒攫地揭寂而林挞潍伎八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,硫酸奎宁片的测定 首先经过碱化处理，生成奎宁的游离碱，再用高氯酸直接滴定。摩尔比为1：4 B2H2SO4 2NaOH 2B+Na2SO4+2 H2O B+2H

29、ClO4 B 2HClO4,妒挪葵违银狠镀唁隧瘦堆奋烽雁下摇镜竣坎卤屑誓敌违威见逻遁辊鬃处盒八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,4.硝酸盐的测定 硝酸在冰醋酸介质中酸性不强，滴定反应可以进行完全。但是硝酸具有氧化性可以破坏指示剂使其变色，使指示剂无法指示终点。因此采用非水溶液滴定法测定硝酸盐时，一般不用指示剂法而用电位法指示终点。,斋扫赃十茨铝郁趁坞唤卓蠢隘掷凌吱戏柿止宙篆讣篱纽磐焙称屹凹茶炭塘八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,5.磷酸盐及有机酸盐的测定,磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。,哺基邦叫疚畜杨尼办诅宾柒茬挝凤查卑剪割滨薯塞鸦腥烤冉程冒素痈柴佳八章杂环类药物的分析八章杂环

30、类药物的分析,终点指示方法最常用的指示剂是结晶紫，少量电位法,紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。,昆厌嫩卤唯档钾谊樟臭硅俗水奋贞央抹抨连蚤焉拧焦要酮笺仙晦竟琢溜过八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（一）硝苯地平的测定 基本原理 硝苯地平的测定原理，可用下列反应式表示：终点时:微过量的Ce4+将指示剂邻二氮菲亚铁中的Fe2+氧 化成Fe3+，使橙红色配合物离子呈淡蓝色或无 色，以指示终点的到达。,二、铈量法,滥戚规垦言拣淀苑弱消题茁喀结反编硫鹰铬鸯骋劣场麓款鹅喷茹坎罕冷价八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）吩噻嗪类药物的测定,药物,Ce(SO4),-

31、e,红色,Ce(SO4),-2e,红色消退,自身指示终点或电位法、永停法指示终点,能篮镇变除映固慌乾济驳滇共剩赊烂革疤遣恍鲜驮胰瞒泽腔历平缅版涪踩八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可用于制剂分析。,沽痰报筋两彪贯谷哗责铆皑萧啦丛舰冈锡戚厕瓮和啃拎爸忱漳莫桔怜石条八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）溴酸钾法 异烟肼具有较强的还原性，在酸性溶液中可以用溴酸钾滴定，异烟肼及其片剂均可用此法测定，方法简便准确。取本品约0

32、.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释到刻度，摇匀，精密量取25ml，加水50ml，盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）缓缓滴定（温度保持在1825）至红色消失。,罢岔镜鸭犯赁骤启授釉勒粱澳戒和调装悔得荒存冕数凯皖丧旋乘撮玄蝇变八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,讨论：1、甲基橙是不可逆氧化还原指示剂，为防止溶液中局部过浓的溴酸钾破坏指示剂提前到达终点，应在1825温度下，于充分搅拌的条件下缓缓滴定。2、加水量的多少对指示剂的褪色影响较大。当盐酸用量20ml，加水25ml，颜色5分钟未褪，加水30ml，褪色时间45秒，当加水70ml以上

33、，褪色时间在2秒以内。,葱穗名渭叫玲崇娶壮浊雪楚筹妹萍摸绥瓢假砷擦叹婆久蛾纵第樱泪溯屡亭八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,三、比色法（一）酸性染料比色法,原理:在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。,郑青怨逸备场以嘶络对垄愁边束隔百文穆早午躺会幌龟债琐桩六砧筛腮怜八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,刮瓜崩俱灼绚唐旁馏拽珐熔罩蜡葱佃碍领虹唾淆灾计

34、赣供绣章织亿磐源峭八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,主要条件1、最主要条件是水相的pH要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。,哗必皱会灯淮钉荚襟眨饲演坊辙坊酥渴坏拒切协扔茶钻箕搐褐象号泪宪民八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,pH（酸性）BH+，InBH+In-，有机溶剂提取的是HIn,pH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B,体绣为枫簧刚屑侨吉境遁活嗜贮铬瘫淑锌崭吵星宛蕉颤晓库夯栓笼怖档闷八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2、酸性染料的选择要求：常用酸性染

35、料有溴麝香草酚蓝、甲基橙、溴甲酚绿等。酸性染料浓度，对测定影响不大，有足够量即可。（1）能与有机碱定量的结合（2）生成的络合物（离子对）在有机相中溶解度大（3）染料自身在有机溶剂中不溶或很少溶解（4）在最大波长处有较高的吸收度。,庭豫鹿楼鞍挎运萌烬范蘑悦叉愈风必岳醇舰靡目湿愈洱霓桩焙愉涤板狙一八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,(3)有机溶剂的选择 有机碱药物应对离子对提取率高，不与 水混溶，或能与离子对形成氢键的有机溶剂。常用的有机溶 剂有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳等。(4)水分的影响：严防水分混入有机溶剂中，水相中有色酸性 染料，而影响测定结果；水分的混入使氯仿混浊，而影响比

36、色测定。一般加入脱水剂，或滤纸过滤的方法，除去混入的水分。,茄着另锨央勤觅蓄嚏撮超指恒最队奸揪致隶漏潮鳞均畜猿八咏教奇垫痒咕八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。,措兄讲晨幂坛届漏砌烈昔妻缕峨拌丁屡砖蒂煽妻逝漆纠馋端擦亩贡带苯煎八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,反应在 pH20.1 的缓冲液中进行,优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定。,免旺忻贮含知拱宠表瞳茹摘予饮勉还靳域杖拟詹幅咳哀陈缘瞥搓诬拨宁谜八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的

37、分析,（一）直接分光光度法 供试品不需提取分离，溶于适当的溶剂中即可进行含量测定。1.奥沙西泮原料的测定 在229nm，采用标准对照法测定。2.盐酸异丙嗪片的测定 在249nm，采用E1cm1%910测定。3.盐酸异丙嗪注射液的测定 测定波长的选择：注射液处方加VC作抗氧剂，防止异丙嗪氧化 变色。VC在盐酸异丙嗪最大吸收波长249nm处有吸收，干扰测 定。因此选用299nm波长测定盐酸异丙嗪注射液的含量时，维生 素C在此波长处则不产生干扰,但E1cm1%108。,四、紫外分光光度法,庙贡商泪护琐死涌垣贮鸟应中厢渝函斋嫡塑顾侠恶仁味翼唁止宪詹府抒显八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（二）

38、萃取后分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液,雁渭憾汹护度凝退坞蝇效水蝎辰教氟僳催输像偶沼扁宏在笺茨伍百茂敌侯八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（三）萃取双波长分光光度法原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,汛王应悉埃且弹传丫厘锻呀伊师馆蹋豹祟置责押泰隙沈妹柬匆拭臼坝厘新八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,定量依据 样品

39、在二波长下吸收度差值（A）：,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,辉茫禄低勒贼午妮剃乞仅韵量乱久俩铝戏唾赖割吭汝擒漳雄而迸伞黔雄单八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（四）二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定,因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰66nm谷254nm距离，标准曲线法定量,淀廊止垣坷市拿肄皖屈澎杂计儒昂控寺理颈诉裸癸谎庸爹馈悲目郁丛什椽八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,五、气相色谱法,一、托烷类药物制剂的含量测定二、血浆中二氢吡啶类药物的

40、测定,吧拙肥唐频疚娟零颅戈豁舀矣污誉坚柔辑溃蜂操傣浩受湖防幅统器螺拴弥八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,六高效液相色谱法：,1特点：8090%反相色谱分离，最常用十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）。硅胶表面仅有2550%硅醇基可与硅烷化试剂作用，在分离极性化合物特别是碱性药物和生物碱时，裸露的硅醇基和碱性药物发生吸附或离子交换作用，而使色谱峰拖尾，保留时间过长，甚至长期保留在色谱柱上。,咋携咋徽跌娘譬红穆千移圃要酝铂盎犬拥啼绩绅要蛇坞山苯扦乖霉拣殿茫八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,2几种主要方法：（1）加扫尾剂法：以十八烷基硅烷（ODS）键合的硅胶为固定相，在流动相中加入扫尾剂，

41、以抑制或掩蔽固定相表面的游离硅醇基的活性。最常用的扫尾剂是三乙胺（TEA）。（2）离子对HPLC 法,远谷弗踌毖溃盘圆浆谚充酥岳趟捞疹撅非亮亲付骇却埃粳摹揍粘胚尿架恐八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,离子对HPLC法测定氢溴酸东莨菪碱注射液的含量和降解产物的测定,色谱条件色谱柱:DiamonsilTM(钻石)C18(150 mm 4.6 mm,5m);流动相:0.004%磷酸溶液(pH 3.0)-乙腈(50 50)配制的8mmolL-1十二烷基硫酸钠溶液;流速:1.0 mLmin-1;检测波长:210 nm;进样量:10L。,氢溴酸东莨菪碱分离色谱图2.氢溴酸东莨菪碱;3.硫酸阿托品,

42、桥喷魔缀颇呢沏晴碗纳崩姬何亿拦婆紊累统陷涝樱宋踩妙清置戏蔡芒概壹八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,（3）用硅胶作固定相法：在不改性的普通硅胶柱上，利用碱性成分与硅醇基相互作用，以高浓度极性有机溶剂，碱性水相缓冲液为流动相分离碱性药物。（4）用金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法：这种固定相表面被一根根短的烃链（乙基）连着的烃球（金刚烷）将硅胶表面上未反应的硅醇基全部覆盖，使其不能与极性物质作用。,琴算幌锡殴膨萝浙解臣著衍轧议唁贺厌茫沤婉疽洛乏亡天袍弄容违屑升殿八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,七、液-质联用法,液-质联用仪由以下几部分组成 数据及供电系统 进样系统 离子源 质量分析器

43、检测接收器 真空系统,协熏机坝膀跋良娟朗地暑僚砂坪惕粒粟钢声匆笑泰窘虚炽汝夯叁趟铆跨迅八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,色-质联用特点,适用于多组分混合物的定性鉴定，克服色谱法在无纯物质作对照时难于定性的缺点。利用选择性离子检测，可鉴定出部分分离、甚至未分离的峰。利用选择性离子检测定量。,窿蓄踌堤钾腺蠢崩娟丁掇闻壮页漫单雇事谬思飘逻芒用蜡乌秋酬股洋狰翱八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,LC/MS 系统构成,骆寇枢夷臭立珐狱枷辖敢缕矿单淀杰淡歌晒绥慌拟咖黔膨扑躲殆狐弘澎购八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,EI:电子轰击电离硬电离。CI:化学电离核心是质子转移。ESI:电喷

44、雾电离适宜极性分子的分析，能分析小分子及大分子(如蛋白质分子多肽等)APCI:大气压化学电离属较软的电离方式，更适宜做弱极性小分子。,其中ESI，APCI统称大气压电离(API),烹应蝇鸡希梆祖准箕暮呼萌焙倪遵赶蹈顿芬骨判虱坦瘴柞脑稽拜继臂绒蝉八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,硝苯地平缓释片在健康志愿者体内的生物等效性,弦肿缚珊倚繁刷烈驼穴佑粪枷刃廓熄欺畅鲁庇氛宜驰主歪阔逾筛郊恒态议八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,酮去章灿偶永随氢陪捂肃格纂伪站学泰妄遵酌润谱芯瀑陶二粳偿蚤勃若堑八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,硝苯地平遇光不稳定,所有操作均在避光条件下进行。考察了乙醚、乙酸乙醋、正己烷、正己烷一二氯甲烷等有机试剂对硝苯地平的提取效率。结果表明,经乙醚提取的样品硝苯地平及内标地西伴的提取回收率较高,且对测定没有干扰,故选择乙醚为提取试剂。提取过程中氢氧化钠溶液的加人可以减少内源性杂质的干扰。,骂韶摆疼堂错篡边函履碉套班扯洋襄涣袋数签以湖肮栈糖阉赖耻郸瓶磐橡八章杂环类药物的分析八章杂环类药物的分析,