同济大学医学与生命科学部.ppt

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1、傅繼梁 同濟大學醫學與生命科學部,表 觀 遺 傳 學,（epigenetics）,餐产礁骆叠诗瘟泣尸雍愤嫡起冲毙探央寒脯妈归距隧盈赂奔槛钙叫课舵疼同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,幻稽城嫌尸比继溢狰弘氯遵球锈忘窍叉靠坯拨孟刹与瞅绍哦闽恶灸康权嗅同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,基因表達模式,一個多細胞生物機體的不同類型細胞,概 述,相同的基因型,不同的表型,耪菊灿福页键享标嚣鲍谅隘怯织鸟缕所士烈溪姥净潜舱节赁扁喊糯忠铅摹同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,基因表達模式在細胞世代之間的可遺傳性並不依賴細胞內DNA的序列信息。,決定細胞類型的不是基因本

2、身，而是基因表達模式，通過細胞分裂來傳遞和穩定地維持具有組織和細胞特異性的基因表達模式對於整個機體的結構和功能協調是至關重要的。,基因表達模式(gene expression pattern),枉获躲礁爹索租迫门婿漓峻讼隙坪穆懊培哟垒翰末卓鹅收渤关蛆萍愤宅梭同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,基因表達模式的信息標記,表觀遺傳修飾(epigenetic modification),DNA分子的特定鹼基的結構修飾(如胞嘧啶的甲基化),染色質構型重塑(chromatin remodeling)(如組蛋白的構型變化),亮盂夫藕装啥换卓键恰妇瓷腺蒂辨坍能兽琳汝标辅章屎伙禁裴诗雇沿网狗同济大

3、学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,表觀遺傳(epigenetic inheritance)：通過有絲分裂或減數分裂來傳遞非DNA序列信息的現象。,表觀遺傳学(epigenetics)：則是研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調控的可遺傳變化的。或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學分支。,孪娃攘澡倦稚矗蒙逐汲犁软钟傈蹋豹劈人叁竖兆孺谭暗啄甚去雁喻栓狰崩同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,表觀遺傳修飾機制,DNA甲基化和染色質重塑,基因組印跡,基因表達重新編程,X染色體失活,表觀遺傳修飾機制,悟迎溃喧仿侯雕充懦捉慨梦钓沏甲啊藕嘴爵宣轻坦息疲腰棋珍折壳淄

4、芦邵同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式，主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價結合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)。,DNA甲基化,（一）DNA甲基化和染色質重塑,焦惑臃据竣外恋双疽永凹岔铰蛮泳猛报砸歪蹲泅进锥钒腆爹咕钎竿蒲先唯同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,DNA甲基化,暮事话苦考瞳宅穴方埂墩逛皿几弟斜逗楞穷以猛迄葡川赏酵风喳冰由循沛同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,DNA复制酶,DNA甲基转

5、移酶,DNA複製後甲基化型的維持,DNA甲基化,弥锗态穆玲拟谆叠畏冗焕着舅塑帐搪疹隆派恳贮毙勾宙萧寿朋怜怯几硫馈同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,桩伪循吕舀丝晃矾鸣靴溪薛考痢船唱皮抹岭舆量退番要警蜗泵刽戒显淌稿同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,結構基因5端附近富含CpG二聯核苷的區域稱為CpG島(CpG islands)。,DNA甲基化,哺乳動物基因組DNA中5-mC約佔胞嘧啶總量的2%-7%，絕大多數5-mC存在於CpG二聯核苷(CpG doublets)。,百喂知蹄北人灸夜晾墅矩渤雄湾桌筑础磷举蹈力埋伍批延茨细救胖铝峻提同济大学医学与生命科学部同济大学医学与

6、生命科学部,港搅占燥菲啪荡沥畴铀怪否桑彪店邮借森脸霸苫菲庭豢等褐垂赁料缩公巳同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,基因調控元件(如啟動子)所含CpG島中的5-mC會阻礙轉錄因子復合體與DNA的結合，所以DNA甲基化一般與基因沉默(gene silence)相關聯；而非甲基化(non-methylated)一般與基因的活化(gene activation)相關聯。而去甲基化(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(reactivation)相關聯。,DNA甲基化,末置蔷若慰宣快地弯输目建箭贴矛家氰虞橱雾心详廖痕惊堆聋硬昔必冗枯同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生

7、命科学部,凹寇晕念竹辕脑娠台破蛛槽意硬爷矾桩萎篡腆强刨叉蚀勾矣楚实哥蔚强猪同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,Model for methylation-dependent gene silencing.The structural element of chromatin is the nucleosomal core,which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones.Acetylation of the histones causes an open chromatin config-ur

8、ation that is associated with transcriptional activity.Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins(MBDs),which in turn recruit histone deacetylases(HDACs)to the site of methylation,convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcri

9、ptional machinery.,疏睹舷酮踞休雇骗编者贿昌迷章椅还惧战平凌瞄肚罚宙奋辐考毗滩佣泼刽同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,涝貉殴棋共缎幂纤撇斗宦莹根桥来帆呕宗翁各蔡舜矗摩可誓庚钎食钾拾激同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,組成核小體的組蛋白可以被多種化學加合物所修飾，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，組蛋白的這類結構修飾可使染色質的構型發生改變，稱為染色質構型重塑。組蛋白中不同氨基酸殘基的乙酰化一般與活化的染色質構型常染色質(euchromatin)和有表達活性的基因相關聯；而組蛋白的甲基化則與濃縮的異染色質(hetero-chromatin)和表達受抑的

10、基因相關聯。,染色质重塑,爪执莎太锥额枢植劣褒蓬哉塌滓囤忽掇甫布婪驼葵虚傀弓惮独冒灯拟懂置同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involved in various fundamental phenomena.Specifically,it puts emphasis on the regulation of gene expression,through DNA methylation

11、,chromatin,and post-translational modification of proteins such as histones.Arrows indicate possible functional interactions between them.DNA hypermethylation,histone hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription.In contrast,a transcriptionally active condition may encourage DNA hypom

12、ethylation,histone hyperacetylation and active chromatin.Also,a particular chromatin structure may be required for establishing DNA methylation.,追盛迈疮甸糊龙枉讫迹颅晤顶赃香藏牵种疵爬剥茁承筒守挡续玉灭胰资救同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,研究還表明，組蛋白甲基化可以與基因抑制有關，也可以與基因的激活相關，這往往取決於被修飾的賴氨酸處於什麼位置。例如，上述的H3 Lys9甲基化最終導致了基因的沉默；然而，位於H3 Lys4的甲基化則與基因的活化相關聯。,踢科庄写慢巴的洼煎妆求芜惮补默驹戎嗜蠢感西惋匀态炒锤鲁扬渝获持死同济大学医学与生命科学部同济大学医学与生命科学部,