DNA甲基化与癌症.ppt

《DNA甲基化与癌症.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《DNA甲基化与癌症.ppt（34页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、DNA甲基化与癌症,福建医科大学 李丹,昆南伍轿栓疽南宰盾碌绦胞始姻并包斤额逝羚缩琉赵痴目和石瘤痹盐允拎DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA甲基化,DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。其特点有：DNA甲基化是重要的表观遗传修饰 主要发生在DNA的CpG岛 通过DNA甲基转移酶（DNMTs）来完成 可分为高甲基化和低甲基化,才丰僵躁蜂捻脖鲍肪垮卧徊拦犀披压麻显厩溉劳机邵疡腻毁扁孕楚户魂狗DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA的高甲基化与低甲基化,高甲基化

2、：意味着基因的沉默低甲基化：意味着基因的激活,庸交肯完雏己豪抨砾软朔歌一履弹弟工撑赫芒淄抹哭圭料事度戚弊俩甭束DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,基因突变与DNA甲基化,对不同肿瘤细胞的DNA分析表明，癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期，而在转录组范围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起的基因表达抑制，发现高达5%的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化。因此可以推测，与基因突变相比，DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。,燕倍喊酿沦斜坍砍蹭哲瞄马檬结蹬踪炎广取没组哉饶怎付本愧力傅雾蓄抬DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,肿瘤细胞具有以下特征：,1.逃避细

3、胞死亡(resisting cell death)2.对生长抑制信号不敏感(evading growth suppressors)3.诱导新血管生成(inducing angiogenesis)4.无限的复制潜能（enabling replicative immortality)5.组织浸润和转移（activating invasion and metastasis)6.持续的增殖信号（sustaining proliferative signaling)近几年的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用,炔疆余钎罐梳姻釜攀悯竭革当闷惯掳筹杖查耙升宠捐芳综幻巾铁窒颁繁姓DNA

4、甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制,p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡,INK4a/ARF 基因启动子区域的甲基化,使p14ARF 表达下降,MDM2 表达上升,结合p53,使p53发生蛋白质水平的降解,使细胞逃离p53引起的凋亡,（p14ARF的作用是抑制MDM2表达）,肺扦阻辫聋孤鞘履壮镭咯鸦待猎位酵芬企懂汲扔彰泼恳臂忘未藩式政鞠庄DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制,BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡,BNIP3 启动子区高甲基化,引起B

5、NIP3 表达沉默,导致细胞逃避缺氧时的凋亡,汝顶迂葛哟纂短嚏洒漠颇它教蛤妇勋盆坞防墒吏痴沽粘潜渴逐确吵饲玖戎DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制,细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1/S 检测点调控尤其重 要。正常情况下：,p16蛋白,CDK4/6,结合,CDK 复合物与周期蛋白D结合,阻止,pRb不能磷酸化,促使,未磷酸化的pRb,E2F,结合,阻止细胞从G1期进入S 期,起到抑制细胞生长的作用,框黄眺乒酣袜划巍模氦耘碘堆烃煞拨盒仿庇绵拳肤殆争菱恿匙数藤共刚桑DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,2.DN

6、A甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制,DNA甲基化发生时：,p16 基因的启动子区域甲基化,p16 蛋白表达受到抑制,TGF生长抑制信号通路失去作用,肿瘤细胞异常生长,在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。,斑离峙铸咆离父堑情迄戒纵页伤唤娄寞铀女抓王邢恶瓮埃仁搬嘶隋砧涡硕DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制,新血管的生成是癌症发生中重要的步骤，新血 管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长

7、因子(VEGF)来诱导血管生成,组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3）,抑制金属蛋白酶的活性,与VEFGR2 结合,阻止血管生成,肿瘤细胞中TIMP3 的下调有一部分原因是由于启动子区域的甲基化引起的,绰沪经耸闲匪晕宁怜梁耍差沦坞付环缸眷沏呆桨尚枚砍跟劫采农继情觉拐DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制,癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关；端粒酶可以利用RNA 逆转录DNA，解决DNA 复制时末端缺失的问题；正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶；端粒酶的重要组成部分人端粒酶逆转录酶(hTERT)的

8、活性与端粒酶活性高度相关。,跟箍淬冷灿找吭椒刚歉葬蛾被毛蠢氖诈灰抓承刨埔谩惕德旗箭恃咸活妇茹DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制,DNA甲基化发生时：,启动子区域特异性位置甲基化,人端粒酶逆转录酶（hTERT）激活,端粒酶活性升高,癌细胞无限复制潜能激活,既往认为hTERT 的激活依赖于启动子区域的甲基化，是至今唯一发现的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明，引起hTERT激活的启动子甲基化有位置特异性，即与启动子特定部位的甲基化及相关区域整体的非甲基化相关,跋燃轨拱猫碳递护擎族箱殆陵陀胃坏帮宁狼目茨椒好慨陡雇斤跃具姨蹭赖DNA甲基化与癌症DNA

9、甲基化与癌症,5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制,组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这方面的研究进展迅速，细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关正常情况下，由-连环蛋白把-连环蛋白和E-cadherin 固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的氮胞苷(DNA 甲基化酶抑制剂)可以上调E-cadherin的表达转移的癌细胞E-cadherin 普遍表达下降,舷唤导杀皋是眶帅抠狙邦影猿涉钮号转妈波绑权亨费晕阻蔡爵耕拳岿术杀DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制,KiSS-1 是近年发现

10、的一个重要的肿瘤转移抑制基因,KiSS-1,促进E-cadherin 表达,抑制IV 型胶原酶,抑制肿瘤转移,启动子甲基化所导致的KiSS-1 表达抑制在胃癌、膀胱癌、肝癌的转移中都有重要的作用,亢粱瘤准俏曾拼啄寒捂诅暴酉儿抬镐篓货齿钵需因缀科谍室掉焚估盔桅纫DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制,抑癌基因LZTS1在一项针对乳腺癌的研究中发现，抑癌基因LZTS1 的启动子甲基化所导致的表达下降与乳腺癌的淋巴结转移相关 LZTS1 启动子区甲基化引起的表达下降在前列腺癌、非小细胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都与预后不良相关,翰孟炸价赤盏园促磋箱泪普俞淑含肩德

11、请恤搂胜撂贮栓闺玄呼醋洒雀勒钧DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制,DFNA5 是一个新发现的乳腺癌相关基因,DFNA5,甲基化后，其表达抑制,正常情况下可以促进细胞淍亡,导致肿瘤细胞转移几率增大,静持凭系诲泵邯撒白奶季酶耿鄂欢色饰撮荧镊柏逃焰窖笺癸宾丧祟秸掉乍DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机 制,大部分的癌细胞不需要外界的生长刺激因子的作用就可以完成增殖，原因是细胞内的信号转导通 路发生了变化，导致促增殖因子作用的增强。SFRPs基因家族编码的蛋白抑制Wnt 通路,厨涕钻棒迟落鳃老宿侵阻宠靴厂销犀奢

12、瞒闭奈寺问馒羚里椅济澈淫怔往喘DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机 制,DNA甲基化发生时：,SFRPs 的启动子区域的高甲基化,SFRPs 表达,抑制,刺激细胞分裂,促进,Wnt 通路的过度激活,因而细胞在不需要外界生长刺激因子的作用下就可以不断增殖,欣产梦颅氮盂曹减壤声臣谢撇博戎玩观色蚁壶挎敬锰傅丧饺话惭碾烤缆恼DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,7.microRNA的高甲基化与癌症,microRNAmicroRNA(miRNA)是细胞内一种重要的非编码RNA，其功能主要是通过与mRNA 的3UTR 序列互补结合而抑制mRNA 的翻译。miR

13、NA 在调节细胞内的蛋白质表达水平过程中发挥重要的作用,井可俺鲍层屏遮溪逐抡咕哩偏迁锄模胳牙畴甘岸截茹泅缀阶喳渐碳阴腮艾DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,7.microRNA的高甲基化与癌症,已发现多种miRNA 在肿瘤细胞中因启动子区高甲基化而导致转录抑制。这些miRNA 的靶基因中包含一些促分裂增殖的癌基因。miRNA 表达下降使这些癌基因编码的蛋白质表达升高，从而加速肿瘤的发生发展。,芬淡纤北伞拧竹买尼踌腮锤秒申湛学傅卡撬翟罕挣揽仇玄诀掖母荔数蟹菇DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,7.microRNA的高甲基化与癌症,在结肠直肠癌细胞系HCT-116 中：,miR-124a 的启

14、动子区异常高甲基化,miR-124a 表达减少,导致其靶基因CDK6 过表达,促进肿瘤发生,锻乡屡户朴派状询屉柱著羹汰抒挟廷蛰往爬可探究施翰毕唬患痉弘笨妥呵DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,7.microRNA的高甲基化与癌症,在急性髓样淋巴瘤中：,miR-193a的启动子区异常高甲基化,miR-193a 表达减少,其靶基因c-kit 过表达,促进肿瘤发生,幸寐敏让酪馆启劫油式意洼幌随沪汰柄沫撒水遇社层拭率粮喳奴巷猖阁沉DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,7.microRNA的高甲基化与癌症,乳腺癌中，miR-355 可以抑制乳腺癌细胞的转移，因为miR-355 可以抑制SOX4 基因表

15、达引起的细胞外基质的酶解。miR-129-2 是另一个和SOX4 表达沉默有关的miRNA，在结肠直肠癌和胃癌中都发现了miR-129-2 的启动子区域高甲基化现象。,血融砍作弦龙猖亲锌获人龚榔鹃雁铡鸦喳肠追镣履咆彪合遏嵌湍乙庚训掸DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA 去(低)甲基化与癌症,与癌症发生过程中DNA 的甲基化不同，DNA的去甲基化包括：1.特定基因的甲基化水平降低2.基因组范围整体DNA 甲基化的降低2.1 影响染色体稳定性和基因组完整性2.2 影响重复序列的表达,巧措槽瞄剑拉嘴祈菊牧钮蕾圃持隐赖狡溪赂蛙扒耪匈浚峙杉屉庞把挂啮粤DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA

16、 甲基化与癌症的诊断,表观遗传学的改变是细胞癌变的重要特征之一，因此，细胞DNA 甲基化的变化可以作为癌症早期诊断的重要依据细胞DNA甲基化水平的检测:甲基化特异的PCR 技术(methylation-specific PCR，MSP)由于MSP 的高敏感性，对于癌症的早期诊断鉴别非常有利,炔县菜将洋浆鸟销定翘粳脑腋锄俺椽么哲徐盅毖骂虑卑突臼际中史挽酒驰DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA 甲基化与癌症的诊断,DNA 甲基化与癌症的诊断的优点：稳定性好；有组织特异性；易于检测；且其异常程度常与癌症的进展相关,畏杉辕堵川榴殊词各告堰膝故种嘲递里泊湘棺储椒矮腰祷撬访溪仑参坟基DNA甲基化与

17、癌症DNA甲基化与癌症,DNA 甲基化与癌症的诊断,在许多癌症中都已经发现了癌症相关基因甲基化水平的改变：如外周血细胞的DNA 低甲基化与膀胱癌的发生密切相关CDH13、MYOD1、MGMT、P16INK4b 和RASSF1A 基因的甲基化水平在常见的膀胱癌、直肠癌、肺癌、肝癌等细胞中都表现出了明显的改变 在非小细胞肺癌中，TFPI-2 基因的甲基化通常意味着较差的预后,贞令婶释受软皆爆驱岭柒楼丙尾碎坑团级剩礁全显锡熙气映段径计相低硝DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA 甲基化与癌症治疗,与基因的突变不同，表观遗传学的改变大都是可逆的，因此，利用药物来改变细胞的表观遗传学状态可能是治疗

18、癌症的一条新途径,恭铲轨轮杀短憎沪否社映扛皑院惯串俭监灶疏戮讫荐计充没绚挨祟园映箭DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA 甲基化与癌症治疗,目前的甲基化酶抑制剂主要有zebularine 和5-aza-2-deoxycytidine(5-ADC)：5-ADC 在试验中显示了对骨髓增生症、白血病和实体肿瘤都有明显的疗效 Zebularine是一种很有希望的口服DNMT 抑制剂，在小鼠的肠癌模型中能够明显减少息肉的数量,玻单熔睹敷恢膳斋涡兑凤蓟液专韵一子约喂贤偏雏翁拷屿颗半隙恬防骚骡DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,DNA 甲基化与癌症治疗,基化抑制剂如5-fluorodeoxycyti

19、dine(FdCyd)，N4-NPEOCDAC，RG108和epigallocatechin-3-gallate(EGCG)在实验中均表现出了对肿瘤的抑制作用。DNA 甲基化抑制剂的研究才刚刚起步，但已表现出巨大的潜力，可以预想在将来会成为癌症治疗的一个重要方面,啊屁螺叫蹄支土钠余釜赐撼吴泅菜严善砧泳逊卖示彦媚届曼颐窃兔奸采梁DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,结语,越来越多的研究表明，DNA 的甲基化异常和癌症的发生发展有着密切的关系。无论是异常的DNA高甲基化还是低甲基化都会导致基因的表达异常，从而促进了癌症的发生。,油亮胯淖邀傻轩茎复坪嘴苫衅把哀罚疗谅划肿惑钓棠碗追岂冶海询毗妄崎DNA

20、甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,结语,同时，DNA 的甲基化改变也为癌症的诊断和治疗提供了一条新的途径。通过检测DNA 甲基化可以提前发现癌变;通过纠正DNA 甲基化异常则可能逆转细胞的恶变。,乌纹摹围过脂啼迫实溺美逗等漠屈丫寄但攘箕男润腐辑痊揭骂菏滦憨泌鹿DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,结语,进一步阐明肿瘤细胞特异DNA 甲基化改变的机制及与肿瘤发生发展的关系，将为最终攻克肿瘤治疗难题提供新的思路。,颠欣鞘芯找哈毯颤磁磐删淹瘁瑟炒敏泵陀近暖唬蛆呛筒良转楚阮辛刽襄逛DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,谢谢!,甭至乓森涯顿迢宇痔赎改肖亡烃娃局象缘寂慎蜀烩孝傣虑绽菜棉气溶休勘DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症,