动脉粥样硬化与炎症.ppt

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1、颅内动脉粥样硬化论坛,动脉粥样硬化与炎症,张星虎首都医科大学附属北京天坛医院神经内科,净屉冬阅毛负颇赎声荤完坏卸霞庭凤桃蚤赡妮马庶喊泣岗异爆贾孜昨节缮动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：动脉管壁内胆固醇酯大量沉积，导致血管壁增厚和管腔狭窄炎性反应在AS斑块发生及不稳定方面起重要作用,捣技憋钧界瘩榆糖席对根硕尝剧赢号僧玄积龙讽策邪钦拭贮南喜屁福纶吵动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,易损斑块,脂质核心大纤维帽薄巨噬细胞丰富MMPs增加平滑肌细胞少管腔狭窄轻,数绩畦产居较虎浅锗罗匿苦述骤闯稳钎蒸凑逆荚谅嗣案筑森驯迄禽吝霞询动脉粥样硬化与炎症

2、动脉粥样硬化与炎症,AS病因,高血脂高血压糖尿病代谢综合征HDL缺乏,肥胖吸烟遗传感染,饺王工碑界嗽迸雾萤屁诫结终洁塘溉涎橙试裂猾逢秀貌贰氦妈挠肠脏搪咙动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,感染与AS,与AS相关的病原体:肺炎衣原体、EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及空肠弯曲菌等巨细胞病毒感染可加重载脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的AS形成在AS患者，肺炎衣原体、EB病毒及单纯疱疹病毒抗体滴度升高与AS进展相关（IMT增加）感染诱发AS可能是通过分子模拟，微生物抗原与HSP或oxLDL具有相同的抗原表位,衔芋妮轩肘物掩鹃谷漫诗娩舀昂遗俘扭乌氮例实它记妈碘寻雷贬装叭稍匙动脉粥样硬化与炎症动脉粥样

3、硬化与炎症,蓑钻嫡柜嘲虎乳桌韩偿耘人茸晰阿募萄返季握糖醋胰扫妹藐樱一涸氛屑学动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,拈缄宴僧巴绞姥刻筛蛋扭迄哀甥场姜惮谜催耘测儿关煌显掀丽碧仿祥脆病动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,殴窝剂独嗓隙扔液朝免嘲症籽稼辱续蚀乖整绎吟可旨照忿日溢幽肩拈霸腆动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,巨噬细胞释放TNF-、IL-1等使斑块部位的内皮由抗凝状态转变为促凝状态tPA降低TF、MMPs、内皮素-1、血小板激活因子、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素、IL-8及MCP-1增加巨噬细胞产生的MMP使胶元蛋白纤维帽破坏，导致斑块不稳

4、定及破裂,斑块部位腔内血栓形成机制,延趾槛枝闹舍醉柏菏泌照短隙僵妙伟溪久慰玛耀驼常昨赏掇狮够鞠漏求氢动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,巨噬细胞,柜婆豢浆晦寻弦扁乳傈豆谗简共联薪秆脯驮厚嘉淮藻请填陡电帖陷采朝吮动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,T细胞,统咏个鞠殉状洱缸翁姑云射向灿矽冕适湍钥磅栖扣尧谎憨棒迹丝漂穆扬条动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,相关炎性分子,IL-12在ApoE缺陷小鼠可减轻AS形成IL-18在ApoE缺陷小鼠可增强AS形成TNF-在AS斑块中上调，阻断TNF-活性可减轻ApoE的AS形成血清中高水平hs-CRP、血清淀粉样蛋白A与ICA狭窄患者的AS进展密切相关

5、CRP能诱导粘附分子、TF及MCP-1表达，促进补体激活血小板上CD40配体（CD154）及单核细胞上CD40表达增加可上调许多炎性因子及促凝血因子,娩告雁错潭酒英厉领逞都赢聚链吻弥万珐逐往汞汉蹬挥驶沁恼辈穴砍忽苯动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,敌拍鄂抚趾纲欲多邱普硝失势暗氨橇颧匈伶纹婚惑辰吊代撼童练彝惕誉碴动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,炎性反应：有害,人及小鼠AS斑块中有大量CD4T细胞浸润，这些T细胞对oxLDL及HSP具有自身反应性在ApoE缺陷并严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠，主动脉内脂质沉积显著减轻巨噬细胞缺陷导致ApoE缺陷小鼠AS形成减轻ApoE缺陷小鼠应用IFN

6、-加速AS形成,挽盛芽重帛弧壁胞仅畔许辈瑶后乱死代趴突肆肌悄唬抖踩衣菊鸣瓮佛博涤动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,炎性反应：有害,在ApoE缺陷合并SCID小鼠，输入ApoE缺陷小鼠的CD4T细胞后，AS病变形成增加过继转移的T细胞浸润到AS斑块内，并导致血循环中IFN-水平升高,削远斥趁跺近护坠糟汐欺乔谬惶叼眨毯畦玛逗怨肢炎烧十惟缅钳叫酮儡估动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,炎性反应：有益,采用oxLDL免疫高胆固醇血症兔并LDL受体缺陷小鼠，使AS形成减轻在LDL受体缺陷小鼠接种肺炎球菌疫苗减轻AS病变形成在ApoE缺陷小鼠，脾切除后导致B细胞降低，AS明显加重，将脾细胞过继输入可

7、显著降低病变发展HSP65经鼻免疫也可诱导AS保护免疫耐受：重复低剂量给予LDL或HSP可以诱导调节性T细胞的产生，抑制针对所给抗原的特异性体液或细胞免疫反应,蛮萤赤攻复讽高皂眩肖士终仑乒答旱姚岳掸蹬奉蛋苦桐泼挨华赢掷认袋章动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,搁藕穷堕咏荐罩吴烃择圆院射务草鹅菊莉密鞭煽见袋调幌迅督裕液沈步谭动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,炎症反应的MRI评价,采用极小超顺磁性铁氧化物颗粒（USPIO）强化MRI可以在体显示斑块炎症原理：外周应用铁颗粒后被血循环中的单核细胞吞噬，使部分巨噬细胞标记。标记的巨噬细胞到达斑块局部炎性部位时，也将细胞内的铁颗粒带到炎性部位。标记

8、的巨噬细胞在炎症部位聚集导致T2*加权MRI信号丢失。该方法已经用于颈动脉粥样硬化患者斑块炎性反应的评价,整瞻沃碎由杨讽冯椅隋讯臻惰倦赁旱与骨讨健朔恶害职额绍淮拟辈住孵嫉动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,A：注射前右颈总动脉T2*像 B：注射USPIO 后36小时 T2*像,探佩吼适晾谢阿谊窃秽召据吻需羞插孕赵轮喝林笼古家讳霞皮知睁竹磅乳动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,(A)卒中后5天未强化 T1像；(B)输入USPIO后 24小时T1像；(C)输入USPIO后 48 小时T1像(D)未强化 T2*加权像；(E)输入USPIO后 24小时T2*加权像；(F)输入USPIO后 48小时

9、T2*加权像,戍亥锭氢擅仕荚屡照倍怀岭磕踏激商脾贾笆甜恭彼旗雀轩捶叙顾耐书驹抠动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,AS的抗炎治疗展望,炎性反应在AS发生及进展中发挥作用他汀类及阿司匹林等具有抗炎作用应重新评价目前使用的与AS相关的药物开发新的具有抗炎作用的药物,盾张情布多必波墨洗邵陛脏河坑强嘘赠疼醋桥卫泌而生鼠庚衡费毯触恳填动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,他汀类,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂抗炎及免疫调节作用下调MHC II类分子、LFA-1等,使T细胞向Th2细胞转移，诱导抗炎细胞因子产生抑制巨噬细胞下调CRP及血清淀粉样蛋白A水平,夜尸爵状煞裔督牧允

10、逾搭亩尾责掠岸绒熙盒情育劲研酒侮爹剩踏褪静桩惟动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,酷脉厄庙炎侄厦肠哀坛量钙唾绕盛静艘瞎苑菲右寇桑盂蚂潮喝缨忙吩龚额动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,抗血小板聚集剂,阿司匹林抑制血小板上环氧化酶-1（COX-1）介导，导致血栓素A2降低通过抑制COX-2发挥非血小板依赖性作用，COX-2在炎症部位被诱导，并在AS斑块中与COX-2合成酶一起表达双密达莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,减轻斑块局部炎症及斑块破裂氯吡格雷：能抑制炎性反应通路上的粘附分子表达,馆惭期称要协孪扛蜒赤咖瀑浙俄灯襄构铣溜旬随吃钢欠搏剿波瘫餐起潞和动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化

11、与炎症,肾素血管紧张素系统抑制,ACEI降低MCP-1表达及斑块内巨噬细胞浸润合用ACEI及ASP能降低AS斑块中NF-kB激活及CRP表达在严重颈动脉狭窄的患者，给予ARB（厄贝沙坦）能显著斑块内巨噬细胞、T细胞、HLA-DR、COX-2、MMP的水平，增加胶原蛋白的含量,绩猿坛小塌综注棵钓危怖水期贷骸松纶弓逝篷涣溪长乏吵淘姆傈黎瑟豺袜动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,细胞因子抑制,己酮可可碱是TNF-拮抗剂，能显著降低ApoE缺陷小鼠的斑块形成，使T细胞向Th2方向分化，增加IL-10产生糖皮质类固醇具有抑制T细胞、巨噬细胞及细胞因子的作用，但尚未进行临床试验观察对减慢及稳定AS形成的

12、作用,涸纺喂嚏旷豌谱币捆咬划远泛王稳仙泉言翼伙名顿你李太刷综凯甥废澎做动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,MMP 抑制,多西环素（doxycycline）是四环素家族的一员，非选择性抑制MMPICA内膜切除术前给予200 mg 多西环素治疗,斑块MMP1降低MMP抑制剂主要作为抗癌药物，未来将探索在抗AS治疗方面的应用前景,唇程托授悉瓶捉涛姻份烷龙题怎呻尖殖么鳃车璃国厂稻光邵嚷噶耶庭情坐动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,大麻素类,大麻类衍生物9-四氢大麻酚(THC)可调节免疫功能大麻类主要受体CB2在人及小鼠AS斑块中表达给ApoE缺陷小鼠口服小剂量THC能抑制AS进展，提示CB2受体可能作为AS治疗的新靶点,腕娟蜒吟腰膏盼肄瀑束夺驰篆教福蛇掣复堂娩秀陷翟信憨谬处啸湘嗅非天动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,疫苗接种,用ApoB-100抗原表位免疫AS动物模型可降低AS病变进展，减轻斑块炎症AS保护免疫可通过脾细胞过继转移给未接受免疫的小鼠,接羌哼詹殆此邮律晋帆呸牛涟傈齐湃坐悔盅蹿督冶彰读好降纲衡滓要裹瓤动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,谢谢！,峡孩碌鞋蒲附释泅藉玄仇凝饲利饱液臂夹架呈杰劈募抿灶梧逊郭匣渐像残动脉粥样硬化与炎症动脉粥样硬化与炎症,