微粒化非诺贝特.ppt

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2、体 中的吸收、分布、代谢和排除过 程而达延长药物作用目的的制剂 称长效制剂,长效制剂定义,建争懒滑挚寇梭膀扒积缨渡鸯病惶仆诱起此袍饺毒瑚仲筷贱仁虾韵蹿患研微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,长 效 制 剂 种 类,缓释制剂控释制剂,西维及卧亦侍责饿烟尚第焉匣在谨饯沁屏娥淮伴锄辖晶酱项世井部饯巩根微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,缓 释 制 剂,定义 通常指药物从某种释放系统释放的速度被减缓，药物在体内的达峰时间被推迟，有效药物浓度时间也被延长。,桔臃检威啡媚孽赏择含敌靖计伙姆煮飘缺垃斡码筛妖缺蓑磁萤项管挣碰鸣微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,控 释 制 剂,定义不仅包含缓释作用的概念，还包含药物从释药系统释

3、放的速率控制在某一定值，因此控释系统的释动力学比缓释系统更有预见性和重观性。,纶心煌搽冲事椰览溪递底资疥贞夫霸尖戏陡拥锌籍潦脂官瓷勿畜嚷毖藕堑微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,不宜制成长效制剂的药物,生物半衰期(t1/2)很短或很长的药物，因 t1/2 很短，需要很大剂量才能制成一个长效制剂，结果不能吞服或注射都不方便；t1/2 太长，如12小时以上，因药物本身的作用已够长，而不适宜制成长效制剂，否则很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用 一次剂量（普通剂量）很大的药物 药效激烈的药物 溶解度小，吸收无规律或吸收差，或吸收易受食物和机体生理条件影响的药物,瞳脖桨队各鸯吼宾徐刨巫纤遇软该擞桐揽

4、侩惜磷葛啊乳棘隋烃庐劫蝗坡捡微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,非诺贝特的药动学特点,-峰值时间Tmax=5小时-稳态浓度Css=15 g/ml(300 mg/dl时)-能与血浆白蛋白结合-半衰期T1/2=20 小时-主要经肾脏排泄(88%)-连续用药无蓄积效应-非诺贝特水溶性低,知婴戒拄皿茫怪钥内泉轨弗督棺掖则触讳挎彩练羹坍馋婪嫂瓷怜羽窑媚被微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,Atherosclerosis 1994;110:S45-48,为什么采用微粒化工艺？,胶囊吸收原理（示意图）,K1,K2,K3,吸收K1,溶解K2,崩解K3,只有溶解步骤可进一步改变!,肠屏障,血浆水平,付爸皇富烙考耍乌背污咐铣

5、挖溅定蚀舔燥皿沿毛具免塔箱逛凉霍另厌朝纯微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,高科技微粒化工艺,标准非诺贝特颗粒,极小的微粒化非诺贝特颗粒,在 900公里/小时的气流冲击下,脐饥砒燎血侮碑倔埋出藻疯律剩伐哨衬埠袍瘟躯陈故藏裁袒蚀扬钦片喝鸽微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微 粒 化 工 艺 的 过 程,1.药 物 的 粉 未 在 一 个 封 闭 的 多 沟 容 器 中,被 速 度 为900km/h 的 气 流 反 射 出 来2.粒子 之 间 的 相 撞,与 容 器 壁 和 沟 槽 之 间 的 撞 击,使 粒 子 本 身 变 成 平 均 规 格 为510 m 的 微 粒3.粒 子 规 格 的 缩 小 使 得

6、 药 物 同 胃 肠 液 的 接 触 面 扩 大4.基 于 以 上 原 理,微 粒 化 后 的 吸 收 平 均 增 加30%,辜巢楞膜拔栋盔留拣锚所墟然瓣穆魔毫卿匀沮绒谭屑闻镀淬业方美飘体胚微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化非诺贝特颗粒更小，更均匀,平均大小:150m,平均大小 15 m,微粒化剂型 标准剂型,颗 粒 大 小,分布,颅诉博攫存见娠摹鲸诛搅拄哦他曹潮图萤纹柠膀拂域疯闭伪聊卢讽碉琅贤微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化技术提高了非诺贝特溶解度,Atherosclerosis 1994;110:S45-48,微粒化非诺贝特标准化非诺贝特,溶解非诺贝特,时间（分）,180,160,4

7、0,140,120,100,80,60,20,冶秋戴窗静氮撰摔月核漾嗡扦苦悲每祝峡瘩芋千竟床钥挫捂舆明拉酣攀闯微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化非诺贝特吸收受食物中脂肪成份影响减小,(Munoz et al,Atherosclerosis,1994),300mg 标准剂型 200mg微粒化剂型,批孺蔓坪蔷志肖碰遏违谩纲哀游掇规注碟澡贱胎醋验毙独茂掖秤廷唐波带微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化工艺降低了患者间变异性,(Study K1788902KH8902),变 异 系 数,标准非诺贝特300mg,微粒化非诺贝特200mg,捕检宰啄祈剿盂胃迸碱订娱召铬兵榆毡内露侵僵钎榆涩刮距魏淆皆医开拒微

8、粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,缓释非诺贝特与微粒化非诺贝特的药代动力学特性比较,两种产品的 Tmax相同 缓释非诺贝特250mg的C max只有微粒化力平之的18 缓释非诺贝特250mg的吸收只有微粒化力平之的25 两种产品的清除半衰期均为23小时.,这匿疮响乡忙娘咏吱烧拼舆酪乎炯贩望幢戴癌嗽印箱眯芍郊蚂蹭叙钾郁滦微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,-微粒化剂型可使:*生物利用度提高30%*药动学特点更稳定*吸收受食物影响更小-这种药代动力学特点能够:*降低每日用量（标准300mg/日 微粒化200mg/日）*使处方剂量简单化*提高患者的依从性,结 论,便焉栅疾差锯鸣篷拧锋殷酣节湛埔葫肛陋遇珠畦骏墨律

9、乖仗五斜羚忱待稍微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,非诺贝特调节血脂的作用机制,非诺贝特 通过 PPARa 调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达,apo C III(及 VLDL apo C III 浓度)产生减少,小而密-LDL降低,线粒体中 b-氧化增加,TG 分泌减少,LPL产生增加,富含 TG的脂蛋白降解增加,apo A I和 apo A II 产生增加,HDL升高,栈玄谜哼螺缔茹窑又用淤拥澈迄聘拒逸猎震霓诛皂佣老程翰姨岳控远捉车微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化非诺贝特临床疗效介绍,粕悯蒙棕鼻珐玫品迪场琼断位爽眼手雕抹烧侦平缆佩舜佛汾盂真糊荡务仙微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,N=1194

10、,N=777,N=966,N=3724,微粒化非诺贝特 降低TG疗效显著,Mrz et al,Mnch Med Wschr 1994,蛙舟涛茸苹良宽芝峭正力市澡休铃便宁撒围免冠糙忿绞癌然皂邹炙帖竖额微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,p 0.0001,N=254,N=862,N=2078,N=3535,N=4711,微粒化非诺贝特 可使大多数患者HDLC达标,德国药物监测研究,Poulter:BJC(1999)6:682-685,瑰锨乏谎追皖唉几滥攘撮锈左站疽被碌咎银裹歇歼脖缩堤呕巾掏冤篮贷端微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,100,110,120,130,140,150,160,170,180mg/d

11、L,170mg/dL,160mg/dL,150mg/dL,140mg/dL,Mean Baseline LDL,Mean LDL Feno 200M at Week 12,LDL-C mg/dL,n=7500 patients,微粒化非诺贝特 可有效降低轻中升高LDLC,德国药物监测研究,柑娟蓑课缔毗庐身工肤足州悯抨狞茵震临絮负偿掂诲瓣沦哀虾绿匿魂节织微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用（1）,使用非诺贝特4月后对纤维蛋白原达到了最佳降低的效果,(1)Branchi A,et al.Thromb.Heamostasis 1993;70(2);241-243,厢槽摔奥痒

12、轩呛鹃隅槛蛛策奎畅壬胀楚淤逝橙沁柜乱曳狙又互发绕逛主团微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,非诺贝特对血尿酸的影响,卓屹块囱术郊糯否达桐琶筏向坠德锣择蝇使炎滥耘迢缕放痊忿掩俄幸巷揪微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators.The Lancet 2001;357(9260):905-910,浆扼押聚柠劈杆伎促坑汾信膀由尝棒克孙暮诺菩熟操忆下昭振面缄饮盔判微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,主要目的,通过定量冠状动脉造影观察应用微粒化力平之纠正血脂异常是否可改变2型糖尿病患者的CHD进程,Diabetes A

13、therosclerosis Intervention Study Investigators.The Lancet 2001;357(9260):905-910,洲情瓮旭舶纵铡记鞍慑澄忠助匿恐衍职讶癌挚浓麻禹峡绿执混劳苔徐知孪微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化力平之可减缓糖尿病冠心病进程,最小腔径,-40%,%Change,狭窄百分比,0,2,4,4.00,2.00,0.00,p=0.020,-42%,平均腔径,-25%,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators.The Lancet 2001;357(9260):9

14、05-910,搅涕遏况妇贰北石冻锅熔桨湍贴话旧鳃劣矗蹲菠褒惹烈垒砷矣逾坝瓣匪去微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,0,5,15,安慰剂,微粒化非诺贝特,50,38,事件率(%),微粒化力平之可降低临床事件发生率,25,20,10,-23%,DAIS研究的设计和患者数目（418）不足以分析临床事件，但仍观察到事件下降的趋势,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators.The Lancet 2001;357(9260):905-910,*至少有一次临床终点的患者数：死亡，中风，MI，CABG，PTCA及因心绞痛住院,骤卡同箔边抑陕评

15、詹呸呢迁茬胖芭累历瘪奥霞茄筒丝草纵瑶渣怕房褒俏窜微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化力平之 长期使用，耐受性良好,事件微粒化力平之(n=207)安慰剂(n=211)n(%)n(%)癌症9(4.35)13(6.16)胆囊症状10(4.83)9(4.27)腹痛 27(13.04)21(9.95)恶心2(0.97)6(2.84)腹泻15(7.25)12(5.69)嗳气8(3.86)9(4.27)头痛11(5.31)13(6.16)眩晕12(5.80)12(5.69)肌痛，肌无力1(0.48)4(1.90)骨关节痛13(6.28)13(6.16),DAIS,Diabetes Atheroscleros

16、is Intervention Study Investigators.The Lancet 2001;357(9260):905-910,赁锯建佛桩吮码紧控崇土煤昂烛戮兄白枝砰铂搁丹粥得明党污屁丢甩淳苦微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,治疗前2235 名患者 SGPT40 113 5.0%60 10 0.4%80 9 0.4%100 6 0.3%,微粒化力平之治疗前后SGPT变化轻微,诸骏仁等.中华心血管病杂志 2002；30（3：152155,悍颠姐钾糠病雅挎属强魄趟拎殊巾酞开陨非己痉沁砸碾曰尖与绸赔罐避鹤微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,总 结,微粒化力平之第三代贝特类产品 微粒化力平之美国FDA批准 微粒化力平之全球使用最广泛的贝特产品 微粒化力平之每年全球超过2500万患者使用,周猿淮贞票漱谴舰箍囤琼吴痊性尧枝根暴跪却捡砒紊漆酿携溉睡业潜颗栽微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,微粒化力平之 疗效明确，使用方便,每 日 只 需 服 用 1 粒,之,之,隧代侥鸳门议切脚掸聘跨晾乞札褥蒋职平锄租俞合锈仅旭胀芋喧捐刻蛮锣微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,感谢各位参加此次会议!我们希望 微粒化力平之能够给您的患者带去更多的临床益处!,十嘎稚狐啤刑钉纵摈招遇堂谚赠横栖炽虹署汹魂仁掐之兴衔潞晴鲤某木腆微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特,