心力衰竭规范诊治.ppt

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1、1,慢性心力衰竭规范化诊治,吉林大学第一医院郑杨,心力衰竭是一种复杂的临床症状群是各种心脏病的严重阶段,2,流行病学特征,高发病率,是主要心血管病中发病率显著增加的唯一病因国外：有490万心衰患者，每年有40-70万新患者人群中心衰的患病率约为1.5-2.0%65 岁以上人群可达6-10%中国：心衰患病率为0.9%35-74岁成年人中约有400万心衰患者,高死亡率,进行性发展,心衰是各种心血管疾病的终末阶段死亡率居高不下严重CHF的预后与恶性肿瘤相当心衰的死亡率30，5年死亡率达67过去40年，因心衰导致的死亡增加了6 倍,一旦出现心衰即使没有新的心肌损害临床处于稳定状态心脏功能仍不断逐渐恶化

2、,正在成为21世纪心血管病领域的重要公共卫生问题,3,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）引起心肌结构和功能的变化最后导致心室射血/充盈功能低下,4,初始心肌损伤AMI 高血压 心肌炎 心肌病 瓣膜病,继发性介导因素长期、慢性激活 RAAS CNS 多种内源性 神经内分泌和细胞因子,加重 心肌损伤,导致 加重心力衰竭,心室重塑,5,心室重塑 是导致心衰发生发展的基本机制,是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化,组织学表现：伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大-导致心肌细胞收缩力降低 寿命缩短心肌细胞凋亡这是心力衰竭走向失代偿的转则点

3、 心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加,临床表现：心肌质量和容量的增加 心室形状的改变 横径增加呈球状,6,动脉缺血,肺 循 环淤 血,右心衰竭,体 循 环淤 血,泵,左心衰竭,7,90年代2001：修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键心衰治疗概念的根本性转变 从短期的、血液动力学/药理学措施 转变为长期的、修复性策略 目的：改变衰竭心脏的生物学性质,心衰治疗决策的演变,8,Braunwald等在心衰五十年的经典文献中指出:“慢性心肌衰竭是一不可逆的、终末期过程的观点已被新的概念所取代,即慢性衰竭心脏的功能和结构的内源性缺陷,可能有真正

4、的生物学基础的改善”Bristow则总结道:“在过去十年中,心衰的内科治疗有了显著的转变,治疗措施已从短期、血液动力学/药理学的模式转为更长期的修复性的策略,目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质”。受体阻滞剂急性治疗的负性肌力作用截然不同于长期治疗的生物学效应就是一典型的范例。因此,神经内分泌抑制剂治疗心衰是一重大的突破性的进展,使心衰跨入了生物学治疗的新纪元。,9,10,11,心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性分别降低约50%和56%治疗：应针对控制危险因素和积极治疗高位人群原发病，如控制血压戒烟纠正糖脂代谢异常 有多重危险因素者，可考虑应用ACEI ARB,阶段A(S

5、tage A）,是前心衰(pre-HF)阶段,心衰的高危人群(at high risk for HF)目前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和/或体症 如:高血压 冠心病 糖尿病 代谢综合症,12,治疗：阶段A治疗如瓣膜置换（,B）冠脉血运重建（A）ACEI（ARB）、-受体阻滞剂（类，B级）,阶段B（Stage B）,前临床心衰阶段(Pre-clinical HF)【无症状性心衰，或NYHA心功能级】,已发展成器质性、结构性心脏病 但从无心衰的的症状和/或体征 如：左室肥厚 无症状性心瓣膜病 以往有MI史者,由于心衰是一种进行性的病变，心肌重构可自身不断地 发展 这一阶段病人的积

6、极治疗极其重要，而治疗的关键是阻断或延缓心肌重构,13,患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和/或体征 如呼吸困难、无力、液体潴留 治疗：阶段A治疗措施 常规联合应用利尿剂、ACEI、-阻滞剂（，A）改善症状加用洋地黄(a,A),阶段C（Stage C）,临床心衰阶段包括 NYHA、级和部分级心功能患者,14,需要特殊干预 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗 但休息时仍有症状 预后极差 平均生存时间仅3.4个月 如：因心衰须反复住院，且不能安全出院者；须长期在家静脉用药者；等待心脏移植者；应用心脏机械辅助装置者 治疗 所有 Stage A、B、C 的措施，可应用以下手段：

7、心室辅助装置；心脏移植；间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性,可应用超滤法或血液透析,阶段D（Stage D）,难治性终末期心衰阶段,一般治疗,16,一般治疗,需预防、识别与治疗能引起或加重心衰的特殊事件并及时处理或纠正 特别是感染 肺梗死 心律失常特别是AF并快速心室率 电解质紊乱和酸碱失衡、贫血、肾功能损害等,17,一般治疗,需预防每日测定体重 以早期发现液体潴留非常重要 如在3天内体重突然增加2 kg以上 应考虑患者已有钠、水潴留(隐性水肿)需加大利尿剂剂量,18,一般治疗,1.限钠 心衰患者的潴钠能力明显增强 限制钠盐摄入对恢复钠平衡很重要 轻度心衰

8、：2-3g/d 中-重度心衰：2g/d 要避免成品食物(含钠量高)2.限水 严重低钠血症（血钠130mmol/L)液体摄入量应2 Ld,19,一般治疗,3.营养和饮食-宜低脂饮食-肥胖患者应减轻体重-需戒烟-晚期伴心脏恶病质者 应给予营养支持，包括白蛋白,20,一般治疗,4.休息和适度运动-失代偿期需卧床休息 多做被动运动以预防深部静脉血栓形成-肺栓塞-临床情况改善后应鼓励在不引起症状的情况下,进行体力活动 以防止肌肉的”去适应状态”但要避免用力的等长运动。较重患者可在床边围椅小坐其他患者可步行每日多次，510min/次，并酌情逐步延长步行时间NYHA级，可在专业人员指导下进行运动训练(类，B

9、级),21,一般治疗,综合性情感干预 心理疏导可改善心功能状态 必要时可考虑酌情应用抗抑郁药物 压抑、焦虑和孤独在心衰恶化中发挥重要作用 也是心衰患者死亡的主要预后因素,22,一般治疗,下列药物可加重心衰症状，应尽量避免使用非甾体类抗炎药和COX2抑制剂 钠潴留 外周血管收缩 减弱利尿剂和ACEI疗效 并增加其毒性 皮质激素类抗心律失常药物大多数CCB 包括地尔硫卓、维拉帕米、短效二氢吡啶类制剂“心肌营养”药 如辅酶Q10 牛磺酸 抗氧化剂 激素(生长激素 甲状腺素)等 其疗效尚不确定，且和治疗心衰的药物之间，可能有相互作用，不推荐使用(类，C级)。,23,一般治疗,氧气用于治疗急性心衰 对C

10、HF并无应用指征(类，A级)无肺水肿的心衰患者，给氧可导致血流动力学恶化 对心衰伴夜间睡眠呼吸障碍者 夜间给氧可减少低氧血症的发生,药物治疗,抗心室重塑治疗,纠正血流动力学异常,Company name,25,抗心室重塑药物,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)血管紧张素受体拮抗剂（ARB）-受体阻滞剂（-B）醛固酮受体拮抗剂,Company name,26,纠正血流动力学异常药物,利尿剂 血管扩张剂 正性肌力药 洋地黄-受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂,Company name,27,常规药物治疗,利尿剂,ACEI,B,醛固酮受体拮抗剂,地高辛,利尿剂,Company name,29,利尿剂治疗心

11、衰的机制,遏制心衰时的钠潴留,体肺循环淤血心排血量运动耐量,通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收,减少静脉回流,前负荷,血管壁张力,后负荷,Company name,30,利尿剂在心衰治疗中的地位,与任何其他治疗心力衰竭药物相比利尿剂能更快地缓解心衰症状 使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退洋地黄、ACEI或-B可能需要数周或数月方显效,关键作用 迅速,恰当使用利尿剂是有效治疗心力衰竭的基石,Company name,31,利尿剂在心衰治疗中的地位,是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物洋地黄和小剂量ACE抑制剂也能增加尿钠排泄但很少有心衰患者不使用利尿剂而能保持钠平衡者试图用ACEI替

12、代利尿剂的试验皆导致肺和外周淤血,关键作用 充分,恰当使用利尿剂是有效治疗心力衰竭的基石,Company name,32,利尿剂在心衰治疗中地位,合理使用利尿剂 是其他治疗心衰药物取得成功的保障利尿剂用量不足 液体潴留 降低对ACEI的反应 增加使用-B的危险不恰当的大剂量使用 血容量不足 增加ACEI和血管扩张剂发生低血压的危险 ACEI和ARB出现肾功能不全的危险,关键作用 保障,恰当使用利尿剂是有效治疗心力衰竭的基石,Company name,33,心力衰竭时利尿剂的临床应用,Company name,34,心力衰竭时利尿剂的临床应用,Company name,35,心力衰竭时利尿剂的临

13、床应用,Company name,36,心力衰竭时利尿剂的临床应用,37,三、各类利尿剂作用的差异,近端,远端,集合管,亨利氏襻,38,不同的特点 利尿剂,呋塞米 氢氯噻嗪滤过钠增加 20-25%5-10%自由水清除率 增加 减少肾功能与疗效 严重受损 中度受损-失效疗效与剂量 线性相关 平台期（100mg/d）,Company name,39,心衰时利尿剂临床应用,Company name,40,心衰时利尿剂的临床应用,Company name,41,【制剂的选择】襻利尿剂：多数心衰患者的首选药物 特别适用于有明显液体潴留 或伴有肾功能受损噻嗪类：轻度液体潴留 伴有高血压而肾功能正常的 心衰

14、患者（类，B级）,心力衰竭时利尿剂的临床应用,Company name,42,心力衰竭时利尿剂的临床应用,【对利尿剂反应与利尿剂抵抗】,Company name,43,心力衰竭时利尿剂的临床应用,Company name,44,当速尿到达近端小管的运送率恒定时,利尿效果最佳血浆速尿水平持续相对低,可避免大量静脉注射时 一 过性高浓度所致的耳毒性易根据尿量调整速尿用量,避免大剂量静脉注射 所致的尿量异常增多引起的不良反应使机体充分缓冲了电解质调整恢复过程 也避免了血容量急骤减少而产生低血压,静脉滴注速尿,Company name,45,利尿剂的不良反应,Company name,46,利尿剂的不

15、良反应,低钠血症,缺钠性低钠血症,稀释性低钠血症,大量利尿后低容量性低钠血症,体位性低血压尿少而比重高,补充钠盐,难治性水肿心衰进行性恶化,高容量性低钠血症水潴留钠潴留尿少而比重低,严格限制入水量按利尿剂抵抗处理,原因,表现,治疗,Company name,47,利尿剂的不良反应,Company name,48,利尿剂的不良反应,血管紧张素转换酶抑制剂,ACEI,(I类，A级),50,ACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统保护作用,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,

16、AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管舒张抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,Company name,51,作用于RAS系统 减少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平 作用于KKS系统 减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平,ACEI抑制ACE后,ACEI治疗CHF主要通过二个机制,ACEI的诸多有益作用是由Ang1-7和BK介导的ACEI抑制RAS系统，激活KKS系统 在降低血压、保护靶器官中起着同等重要的作用,Company name,52,Company

17、name,53,ACEI的循证医学证据,ACEI 是证明能降低心衰死亡率的 第一类药物 是循证医学证据 积累最多的药物 一直被公认是心衰治疗的 基石 是从阶段AD 每一阶段都推荐应用的药物,54,Figure 3 In April 1991,a 50-year-old woman was referred for treatment of severe congestive heart failure due to coronary artery disease and mitral regurgitation.At that time,she had marked cardiomegaly

18、with a pulmonary capillary wedge pressure(PCWP)of 25 mmHg and a decreased cardiac output(CO)of 2.81.Min-1.Her left ventricular ejection fraction(EF)was reduced to 27%.Following treatment with digitalis,diuretics,and an angiotensin converting enzyme inhibitor for 14 months,there was substantial regre

19、ssion of cardiomegaly with a reduction in PCWP to 7 mmHg and improvement in cardiac output and ejection fraction.This regression of left ventricular remodelling was accompanied by marked clinical improvement.,Company name,55,ACEI的循证医学证据,迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验证实：在利尿剂基础上加用ACEI 均能改善临床症状包括轻、中、重度心力衰

20、竭 使死亡的危险性平均下降24 亚组分析证明，ACEI能延缓心肌重构 包括无症状心力衰竭患者,奠定了ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位,56,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24 P0.001,ACEI降低35 P 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,总死亡率,Company name,57,ACEI的临床应用,【适应证】所有慢性收缩性心衰患者，包括 B、C、D各个阶段人群和NYHA、心功能各级患者(LVEF40%)都必须使用ACEI，而且需要终身使用，除非有禁忌证或不能耐受(类，A级)阶段A（心衰高发危险）人群可用ACEI预防心衰（a，A）,

21、Company name,58,起始剂量 目标剂量卡托普利 6.25 mg,tid 50 mg,tid依那普利 2.5 mg,bid 1020 mg,bid福辛普利 510 mg/d 40 mg/d赖诺普利 2.55 mg/d 3035 mg/d培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利 5 mg bid 20 mg bid雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或10 mg/d群多普利 1 mg/d 4 mg/d,治疗心力衰竭的ACEI及其剂量,注：表中所列为被美国FDA批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的ACEI,ACEI治疗慢性收缩性心衰是一类药物的效应在已经完成的临床试验

22、中几种不同的ACEI並未显示对心衰的存活率和症状的改善有所不同也没有临床试验表明某些组织型ACEI优于其他ACEI 应尽量选用临床试验中证实有效的制剂,高剂量虽可进一步降低心衰住院率，但对症状与死亡率的益处，则与低、中等剂量相似视患者的具体情况，采用规定的目标剂量；如不能耐受，也可应用中等剂量，或能够耐受的最大剂量 重要的是，切勿因不能达到ACEI的目标剂量而推迟-受体阻滞剂的使用ACEI+-B后，在视病情分别调整各自的剂量 临床上较常见的错误是剂量偏小，即给予起始剂量后，就不再递增。,Company name,59,ACEI治疗心力衰竭应用方法,从小剂量起始逐渐递增直至达到目标剂量一般每隔1

23、-2周剂量倍增一次剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况有低血压史 糖尿病、氮质血症、服用保钾利尿剂递增速度宜慢5.ACEI的耐受性约90%,起始剂量和递增方法,Company name,60,ACEI治疗心力衰竭应用方法,一旦调整到合适剂量,应终身维持使用ACEI的良好疗效通常要连续用药后几周、几月 或更长时间才会显现,即使症状改善不明显,仍应长期维持治疗,以减少病死率和住院风险3.突然撤除ACEI可能导致临床状况恶化，应予避免,维持应用,Company name,61,ACEI治疗心力衰竭应用方法,目前或以往有液体潴留的患者 ACEI必须与利尿剂合用 起始治疗前利尿剂已维持在最合适剂量2.

24、从无液体潴留者亦可单独应用,Company name,62,合理使用利尿剂是ACEI治疗心衰取得成功的基础如利尿剂用量不足造成液体潴留 降低对ACEI治疗的反应过量使用利尿剂则会导致血容量不足 增加ACEI发生低血压的危险 增加ACEI出现肾功能不全的风险,Company name,63,ACEI 的不良反应,与A抑制有关的不良反应 低血压、肾功能恶化、钾潴留激肽积聚有关的不良反应 咳嗽、血管性水肿,戴闺柱,Company name,64,戴闺柱,ACEI不良反应,【低血压】原因：常见于首剂或增量时 防治方法 调整或停用其他有降压作用的药物 如硝酸酯类、CCB、其他扩血管剂 如无液体潴留，利尿

25、剂减量或停用1-2d 有显著低钠血症（130mmol/L）可增加盐摄入 减小ACEI 剂量 出现首剂低血压反应，重复给予同样剂量不一 定也会出现低血压,Company name,65,ACEI不良反应,【肾功能恶化】原因：肾脏灌注时-GFR明显依赖于Ang介导 的出球小动脉收缩 特别是重度心衰NYHA-IV级、低钠血症 易于发生肾功能恶化 心衰时肾功能受损,Company name,66,16 项研究 80,098 HF 病人.HF 病人肾功能受损 发生率 一般肾功能受损：63%中、重度肾功能受损：29%随访1 年死亡率：1.52.3倍 一般肾功能受损：38%HR=1.56;95%CI 1.5

26、3 to 1.60,p 0.001 中、重度肾功能受损：51%HR=2.31;95%CI 2.18 to 2.44,p 0.001 无肾功能受损：24%,心衰患者肾功能受损的发生率和预后,Company name,67,ACEI不良反应,【肾功能恶化】处理方法 ACEI治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高 如Cr增高30%，预期反应：不需特殊处理，加强监测 如Cr增高3050%，异常反应：减量或停用 待Cr正常后再用 多数停药后肌酐水平趋于稳定或降低到治疗前水平 停用肾毒性药物如非甾体类抗炎药 停用钾盐和保钾利尿剂 肾功能异常患者宜选择经肝肾双通道排泄的ACEI 如福辛普利是唯一不需调整剂量的A

27、CEI,Company name,68,ACEI不良反应,【高血钾症】原因：ACEI阻止RAAS而减少钾的丢失，可能发生高钾血症 肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其并发糖尿病 时尤易发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞处理：应用ACEI不应同时加用钾盐，或保钾利尿剂 并用醛固酮受体拮抗剂时ACEI应减量，并立即应用袢利尿剂 用药后1周应复查血钾，并定期监测 如血钾5.5mmol/L，应停用ACEI,Company name,69,戴闺柱,ACEI不良反应,【咳嗽】特点为干咳，见于治疗开始的几个月内 注意排除其它原因引起的咳嗽，如肺淤血 停药后咳嗽消失，再用干咳重现，高度提示ACEI是引起

28、咳嗽的原因 咳嗽不严重者应鼓励继续应用ACE-I 不能耐受时，可停用ACE-I,代以ARB,Company name,70,ACEI不良反应,【血管性水肿】多见于首次用药最初24 h内较为罕见(1%)表现声带甚至喉头水肿等严重状况 危险性较大，应予注意。疑为严重血管性水肿的患者 应终身避免应用所有的ACEI,Company name,71,禁忌证和须慎用ACEI的情况,【禁忌症】曾有血管神经性水肿无尿性肾衰竭妊娠妇女,【慎用】双侧肾动脉狭窄血清肌苷265.2 mol/L(3mg/dl)血清钾5.5mmol/L低血压90mmHg左室流出道梗阻 如主动脉瓣狭窄 梗阻性肥厚性心肌病,-受体阻滞剂,（

29、类 A级）,Company name,73,CHF时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活 对心脏有害衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度 已足以产生心肌细胞的损伤慢性肾上腺素能系统的激活 介导心肌重构1受体信号转导的致病性明显大于2、1受体,这是应用受体阻滞剂治疗CHF的根本基础,-受体阻滞剂治疗心衰-机制,Company name,74,-受体阻滞剂治疗心衰-机制,-抑制CHF代偿期交感神经的过度兴奋，阻断儿茶酚胺对心肌毒性作用-抑制RAS系统，减轻心脏前后负荷-减慢心率，延长舒张期充盈时间及增加冠状动脉灌注 降低心肌耗氧量-使CHF时下调的心肌细胞受体上调，改善其对儿茶酚胺的敏感性,【作用机制】,Co

30、mpany name,75,受体阻滞剂是一种很强的负性肌力药 以往一直被禁用于心衰的治疗临床试验亦表明，该药治疗初期对心功能有明显抑制作用，LVEF降低；但长期治疗（3个月时）则一致改善心功能，LVEF增加；治疗412个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状 提示：心肌重构延缓或逆转,-受体阻滞剂治疗心衰-机制,Company name,76,-受体阻滞剂急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”受体阻滞剂之所以能从心衰的禁忌药转而成为心衰常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，发挥了长期治疗的“生物学”效应，这是一种药物

31、可产生生物学治疗效果的典型范例,-受体阻滞剂治疗心衰-机制,Company name,77,迄今已有20个以上安慰剂对照随机试验 逾2万例CHF患者应用受体阻滞剂入选者均有收缩功能障碍（LVEF35%45%）NYHA分级主要为、级，也包括病情稳定级 和MI后心衰患者 结果一致显示：长期治疗改善临床情况和左室 功能，降低死亡率和住院率,-受体阻滞剂治疗心衰-循证医学证据,Company name,78,受体阻滞剂治疗心衰独特之处 能显著降低猝死率41%44%根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA、级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%亚组分析表明，在不同年龄、性别、心功能分级、LV

32、EF，不论是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都观察到受体阻滞剂一致的临床益处,-受体阻滞剂治疗心衰-循证医学证据,Company name,79,全部试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上 加用受体阻滞剂 39个应用ACEI的临床试验（8308例心衰 1361例死亡），死亡危险性下降24%受体阻滞剂+ACEI 死亡危险性下降36%提示：同时抑制2种神经内分泌系统可产生 相加的有益效应,-受体阻滞剂治疗心衰-循证医学证据,Company name,80,【适应证】,-受体阻滞剂治疗心衰-临床应用,所有慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者阶段B、无症状性心力衰竭或NYHA级（LVE

33、F40%）的患者均必需应用受体阻滞剂，而且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受 NYHA 级心衰患者需待病情稳定后（4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）在严密监护下由专科医师指导应用。,Company name,81,【适应证】,-受体阻滞剂治疗心衰-临床应用,应尽早开始应用受体阻滞剂，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡，而受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止死亡。应告知患者：症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药 一般应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂,Company name,82

34、,针对慢性收缩性心衰的3个经典大型临床试验（CIBIS-、MERIT-HF和COPERNICUS）分别应用选择性1-受体阻滞剂比索洛尔、琥珀酸美托洛尔 和非选择性1/2、+1受体阻滞剂卡维地洛 结果：死亡率相对危险降低分别为34%、34%和35%，且均因死亡率的显著下降而提前结束 选用临床试验证实有效的制剂 琥珀酸美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛,-受体阻滞剂治疗心衰-临床应用,【制剂选择】,Company name,83,酒石酸美托洛尔平片与琥珀酸美托洛尔缓释片 属同一种活性药物自2002年中国心衰治疗指南公布后国内一直在应用酒石酸美托洛尔平片根据国内的研究和经验及核心期刊800多例报道：心衰患

35、者能从平片治疗中获益且耐受性良好 结合国情仍建议 酒石酸美托洛尔平片用于治疗心衰,Company name,84,Time(h),Plasma concentrationOf metoprolol(nmol/L),Fig.2.Mean(SEM)plasma concentrations of metoprolol in 12 healthysubjects on the final day of 5 days of treatment with metoprolol CR,100 mg once daily(),and conventional metoprolol tablets,100mg

36、once daily()and 50 mg twice daily(),血药浓度的变化,Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33(Suppl):S9-14,600,500,400,300,200,100,0,0,2,6,9,12,24,415nmol/L,45nmol/L,Company name,85,08,时间,14,22,08,缓释片100 mg 缓释片200 mg 平片 50 mg,平片 50 mg,平片50 mg,血浆浓度nmol/l,300,200,100,0,美托洛尔缓释片100 mg x 1,美托洛尔缓释片200 mg x 1,

37、Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7,美托洛尔平片50 mg x 3,美托洛尔缓释片与平片比较,15例慢性心衰患者中的3交叉试验,Company name,86,-受体阻滞剂治疗心力衰竭-临床应用,【目标剂量的确定】-B治疗心衰的剂量并非按患者的治疗反应来确定 而是应尽量达到临床试验推荐的目标剂量中国人和西方人不同，且个体差异很大 因此，-B的治疗宜个体化 低剂量组（平均76mg）和高剂量组（平均192mg）同样能显著降低总死亡率、猝死率和住院率 同样达到了的目标心率67次/分（关键）提示：每个心衰患者交感神经激活的程度不等 对受体阻

38、滞剂的耐受性亦不相同,Company name,87,剂量调整以心率为准：清晨静息心率5560次/分 即为达到目标剂量或最大耐受量之指征,交 感活 性标 志,受体有效指标,心率,-受体阻滞剂治疗心力衰竭-临床应用,Company name,88,-受体阻滞剂治疗心衰-临床应用,【起始和维持】起始治疗前和治疗期间患者须体重恒定（干体重）已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量 如体液不足，易产生低血压；如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险 必需从极低剂量开始 琥珀酸美托洛尔 12.525mg 每日1次 酒石酸美托洛尔平片 6.25mg 每日3次 比索洛尔 1.25mg 每日1次 卡维地洛尔 3.

39、125mg 每日2次,Company name,89,【起始和维持】如能耐受前一剂量，每隔24周将剂量加倍如前剂量出现不良反应，延迟加量至不良反应消失起始治疗时-B受体阻滞剂可引起液体潴留需每日测体重 体重利尿剂加量，至恢复治疗前体重，再继续加量如此谨慎的用药，则受体阻滞剂的应用早期即便出现某些不良反应一般均不需停药，且可耐受长期使用，并达到目标剂量,-受体阻滞剂治疗心衰-临床应用,Company name,90,【起始和维持】临床试验中受体阻滞剂的耐受性约为85%临床试验最大剂量：琥珀酸美托洛尔200mg每日1次 酒石酸美托洛尔平片50mg每日3次 比索洛尔10mg每日1次 卡维地洛尔25m

40、g每日2次,-受体阻滞剂治疗心衰临床应用,Company name,91,倍他乐克缓释片的用药方案,Company name,92,【与ACEI合用问题】应用受体阻滞剂前，ACEI不需要用至高剂量 因为在-B的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI 应用低或中等剂量ACEI加-B比较增加ACEI剂量者 对改善症状和降低死亡的危险性更为有益 关于ACEI与-B的应用顺序：CIBIS 试验比较了先应 用比索洛尔或依那普利的效益，结果显示，两组的疗效 或安全性均相似 ACEI与-B孰先孰后并不重要，关键是二药合用，才能 发挥最大的益处，且可视临床情况分别调整各自的剂量 在应用低或中等剂量ACEI基

41、础上，及早加用-B 既益于两药的协同作用稳定临床状况 又能早期发挥-B降低猝死的作用,-受体阻滞剂治疗心衰临床应用,Company name,93,【低血压】含有受体阻滞作用的受体阻滞剂尤易发生一般出现于首剂或加量的2448 h内，通常无症状 重复用药后常可自动消失首先考虑停用硝酸酯类、CCB或其他不必要血管扩张剂 也可将ACEI减量或与-受体阻滞剂在每日不同时间应用，但一般不减利尿剂剂量如低血压伴有低灌注的症状，则应将受体阻滞剂减量 或停用，并重新评定患者的临床情况 起始治疗前应确认患者已达到干体重状态,-受体阻滞剂治疗心衰-不良反应监测,Company name,94,【液体潴留和心衰恶化

42、】如有液体潴留，常在受体阻滞剂起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化应告知患者每日称体重，如在3天内增加2 kg 立即加大利尿剂用量如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用,-受体阻滞剂治疗心衰-不良反应监测,Company name,95,【液体潴留与心衰恶化】应避免突然撤药，引起反跳和病情显著恶化减量过程应缓慢，每24天减一次量，2周内减完病情稳定后，需再加量或继用，否则将增加死亡率如在用药期间心衰有轻或中度加重 首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定 必要时可短期静脉应用正性肌力药 磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适 因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗,-受体阻滞剂治

43、疗心衰-不良反应监测,Company name,96,【心动过缓和房室阻滞】与受体阻滞剂剂量大小相关，低剂量不易发生 在增量过程中危险性亦逐渐增加 如心率低于55次/分，或伴有眩晕等症状 或出现、度房室阻滞，应减量 注意药物相互作用，停用其他可引起心动过缓 药物如地高辛、胺碘酮、地尔硫卓,-受体阻滞剂治疗心衰-不良反应监测,Company name,97,【无力】无力，多数可在数周内自动缓解，某些患者可很严重而需减量如无力伴有外周低灌注，则需停用受体阻滞剂，稍后再重新应用 或换用别的类型受体阻滞剂,-受体阻滞剂治疗心衰-不良反应监测,Company name,98,【头痛、睡眠障碍、失眠及清晰

44、梦境、抑郁】【性功能异常】【肢端厥冷及雷诺现象】对血管2受体的阻断减少组织血流引起【掩盖糖尿病患者的低血糖症状】见于非选择性受体阻滞剂 选用高选择性的受体阻滞剂,-受体阻滞剂治疗心衰-不良反应监测,Company name,99,-受体阻滞剂治疗心衰-禁忌症,四地高辛,(a类，A级),地高辛是惟一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂也是惟一被美国FDA确认能有效治疗CHF的正性肌力药目前应用最为广泛,(a类，A级),Company name,101,地高辛治疗心衰 机制,长期以来，洋地黄对心衰的治疗均归因于正性肌力作用 洋地黄通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+K+-ATP酶 细胞内Na+水平Na+

45、-Ca2+交换细胞内Ca2+水平发挥正性肌力作用 负性频率作用 直接和间接兴奋迷走神经 减慢心率控制房颤心室率,经 典,Company name,102,地高辛治疗心衰 机制,有益作用部分与非心肌组织Na+K+-ATP酶的抑制有关 抑制副交感传入神经的Na+K+-ATP 酶 位于左室、左房与右房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性抑制性传入冲动的数量 中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱 抑制肾脏的Na+K+-ATP酶 肾小管对钠的重吸收钠向远曲小管的转移导致肾脏分泌肾素,进 展,Company name,103,这些研究结果引出了一个假说 洋地黄并非只是正性肌力药物 也是神经内分泌抑制

46、剂 即通过降低神经内分泌系统的活性 发挥抗心室重塑及治疗心衰作用,地高辛治疗心衰 机制,假 说,Company name,104,地高辛治疗心衰循证医学证据,一些安慰剂对照的临床试验结果显示（PROVED和RADIANCE试验）轻、中度心衰患者经13个月的地高辛治疗 能改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量 不论基础心律为窦性或AF、缺血或非缺血性心肌病 是否合并使用 ACEI，患者均能从地高辛治疗中获益 停用地高辛可导致血流动力学和临床症状的恶化,Company name,105,地高辛治疗心衰循证医学证据,DIG试验观察NYHA、级心衰患者应用地高辛治疗25年 地高辛对总死亡率的影响为中

47、性 但它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药 物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险 即地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状与改善临 床状况，在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险 其次，肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是对重症患者 还进一步确定了对窦性心律患者的疗效 与传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好 不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量,Company name,106,ACEI,仍有症状,重症心衰,醛固酮拮抗剂,1,4,3,2,-B,利尿剂,地高辛,地高辛治疗心衰临床应用,【适应症】,Company name,107,地高辛治疗心衰临床应用,地高

48、辛适用于心衰伴有快速心室率的AF患者 加用受体阻滞剂对控制运动时心室率效果更佳 地高辛对心衰死亡率中性，故不主张早期应用 不推荐应用于NYHA级心功能的患者 急性心衰并非地高辛的应用指征 除非并有快速室率的AF,Company name,108,【禁忌证和慎用的情况】窦房传导阻滞、度或高度房室阻滞患者 禁忌使用 除非已安置永久性心脏起搏器 AMI后，特别是有进行性心肌缺血者 慎用或不用 与抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、受体 阻滞剂）合用时 必须谨慎 奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素等与地 高辛合用时 可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中 毒的发生率，需十分慬慎,此时地高辛宜

49、减量,地高辛治疗心衰临床应用,Company name,109,【地高辛药代动力学】,地高辛治疗心衰临床应用,85由肾脏排出半衰期为36h连续口服相同剂量 经5个半衰期（约7d后)血清浓度可达稳态,中速口服制剂 服用后经小肠吸收 23h血浓度达高峰 48h获最大效应,Company name,110,【应用方法剂量】目前多采用维持量疗法：0.1250.25 mg/d 70岁以上或肾功能受损，小剂量0.125 mg/d或隔日1次 为控制AF的心室率，采用较大剂量0.3750.50 mg/d 地高辛血清浓度与疗效无关，不需用于监测剂量 建议血清地高辛的浓度为0.51.0 ng/ml,地高辛治疗心衰

50、临床应用,Company name,111,心脏表现：各种类型的心律失常 最常见的是多发多源室早呈二、三联律；房过速伴传导阻滞；房颤伴加速性交界区心律胃肠道症状：厌食是最早表现，继之恶心和呕吐神经精神症状：视觉异常、定向力障碍、昏睡及 精神错乱,地高辛治疗心衰不良反应,五醛固酮受体拮抗剂,(类，B级),Company name,113,醛固酮受体拮抗剂治疗心衰机制,醛固酮具有独立于Ang和相加于Ang的对心 肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质 衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加，且与心 衰严重程度成正比。虽然短期使用ACEI或ARB均可以降低循环中醛 固酮水平，但长期应用时，循环醛固酮水