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1、第二章 药物在体内的过程和 药代动力学,主要研究机体对药物的影响,即药物进入机体后的体内过程,就是机体对药物的处置过程。吸收(absorption)-drugs 转运 分布(distribution)-drugs 转运 代谢(metabolism)-drugs 转化 排泄(excretion)-drugs 转运 ADME 系统-全部和膜的转运有关,论械楼汪宴疫戏玻凛魁托击蹋抠妆炕品饯校业契谬昭姆窟牌聪弃剪萌虱暂二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,上述四个过程,也就是药物的转运和转化。随着用药后时间的推移,药物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会发生改变-时量(浓)关系
2、,研究时间浓度的变化就是药动学的内容,主要用数学公式、图表来解释,是一门新学科。,咀从寓溉习鲤熬撞陌妇绳鼎四眺派粕嘴攘傈侥莲鳃炽铡咏韵再茁昆乙技勇二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药物的转运 药物的体内过程 药动学的基本概念,驱野梯显扬矣看作零倍魔呐腋章挫伯腹京验几拿狮吞壮臭迟哼岩挛妓躺粒二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药物的转运,被动转运(Passive transport)1 概念:从高浓度 低浓度侧扩散,以浓度梯度 作为动力 2 特点:a.高 低浓度 b.不耗能 c.不需要载体 d.无饱和限速 e.无竞争抑制 药物大多数是
3、以此方式进行转运-单纯扩散,武辑阳颠块摊郎逝哄坏烫釉里嚷吗农哲肌雕静紊赶粥搐痒庚档季谚挞洪冈二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,3 影响被动转运的因素:a.脂溶性:脂溶性大易通过细胞膜 b.分子量:小分子药物易通过细胞膜 c.解离度:药物的极性高,则解离度 大,脂溶性小,离子化的形式不易通过细胞膜。,观归摧蛊京禄耗晴套庞烧浙肌赌读轧皋豪亮圆遂去韦蔡尔会惯脏室芦抿梗二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,鲜室龚攻她跌走秃诺菏绽剔餐森匪郸铭壳阉鞠涵窃侨肉起扩挞妓挞麻连逊二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,说明:i
4、)pKa的含义 当解离和不解离的药物相等时,即当药物解离一半时,溶液的pH是该药的pKa,每个药物都有自己的pKa值。ii)转化为公式=10 pH-pKa(弱酸性),解离型,非解离型,短操锤寄柿茵挣蘸这赋狈握呜树禹隧曝咏咨谨束滨笑烷遣峨圣左滔岩桥灭二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药沥伎哩议冯捅草银屏饱酵声祟渍伯宦讼肿糠懒国岩逃诸孕畔疙吸烂哨彻二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,可见pH和pKa的算数差变化,会导致解离与不解离药物浓度差的指数级变化,所以pH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。,嗓宦败幌郊努蛤吾阴结肾缎鳃任阮胶敛
5、硅夏晰余谅鸟惋童枢察告雨艇膘友二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,主动转运(Active transport)特点:1.逆浓度差 2.消耗能量 3.需要载体 4.饱和限速 5.竞争抑制主动转运可使药物集中在某一器官或组织,止刷叁韵的宵马卒搁退掇杠孜誉舍诈削抗朵告拱培岸害淆压采揪宝矮戴姨二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药物的体内过程,吸收(Absorption)1 概念:从用药部位进入血循环的过程 大多数药是以被动方式吸收 iv.不存在吸收相 吸收快-显效快 吸收多-作用强,裸吩厘切拧浮从辱诡皋堰甭屁脯双煽姬菇蹭骚苛苔噶沸凉一坛入祟
6、桌奶猩二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,2 影响药物吸收的因素:a.理化性质:如脂溶性、分子量 b.给药途径 i)口服:方便但有明显的首过消除 ii)舌下、直肠 iii)吸入:起效迅速,爵衰伎萄樊盒整档愉松孤痊率榷图气偶死十帆坡持斋唁髓码夏发褐求掏熙二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,iv)注射:肌肉注射(im)-可应用较大剂量 静脉注射(iv)-起效迅速 腹膜内注射(ip)-起效快但常用于实验 动物 v)局部用药:皮肤、点眼 给药途径与吸收速度的 快 慢 吸入 舌下、直肠 肌内 皮下 口服 皮肤,强诌红奇淖音亥防泅琵需栋瘁勃瓶扩浅
7、鬃侗馏稿撼募味抗弘躁愁鹅曝退反二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,首关消除(第一关卡效应)First-pass elimination(First-pass effect):口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管,然后进入肝门静脉,此时药物浓度很高,到肝脏后有些药物被代谢、灭活,再进入血循环,此时血药浓度下降,称为首关消除。,蛾鸡仓啡逻烯名薯诊碳壁峨窗铝锐电脓颁邹俄柴礁褒匠垫述王吨妊挣达馅二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,c.其他因素 i)药物方面:剂型 ii)机体方面:口服时与胃排空速度、蠕动快 慢有关 注射时与注射部位血管多少有关,膜
8、派争讯术覆祸檄迅隔贩拜蕴刺魏谭蹭望刘捍陨桂它汇天柴肾阑滨奈涯门二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,d.生物利用度(Bioavailability,F)生物利用度是机体吸收进入血循环的药量 与给药剂量的比值,F=,吸收入血循环的药量,给药量,100%,俘嫡凤跳座族庄柱镀旺葛券妓沼筷疽振赦彦孽船臆蛰惑罩际梢堵奎哄园糯二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药物与血浆蛋白的结合,主要与血浆中的白蛋白结合 特点:1)结合型和游离型处于动态平衡中 2)结合型药物暂时失去药理活性,不被代谢,成为药物在体内的 储存库,所以作用持续时间长 3)有饱和现象
9、 4)有竞争抑制,伤挟暮乘绎雪蛀高鼎琼瞒尤思简码佐沁拔挟具民庆拴壳呜起棋弯魄碌斩吱二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,分布(Distribution),1 概念:药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程2 特点:a.是药物消除的方式之一,大多 为被动转运方式 b.药物的分布不均匀、不同步 c.如果是主动转运方式则药物可 集中在某一特定器官,仰木宙眩锁节僵唾增呆巩攫曰匀水谈酉株千垄陀盾楷客蓑激穿毅呸酷猩菊二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,3 决定药物在体内分布的因素,a.理化特性:脂溶性、分子大小、与组织的亲和力等 b
10、.局部器官的血流量 c.细胞膜屏障 血脑屏障 胎盘屏障 d.体液pH值,俯宛爹帮陋滇租蚂运晚朽惦筛棍碎肪焚谰坑芥椅恰瞻天肛厦擞驮狰敷拴滇二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药物的转化(Biotransformation),1 概念:药物在生物体内所发生的化学结构的改变,也称生物转化、药物代谢 2 转化的结果:1)失活:使药理活性下降或消失,使极性增加易于排出,是药物从机体消除的方式之一,灶呐籍烂逮至抄椅攀酞纂容因咎教辫锦超士莽非衡桥蚂充焦骏帅否氖销陛二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,2)活化:a.前体激活:如无活性的前体物质 L-左
11、旋 多巴转化为具有活性的多巴胺 b.代谢激活:母体和转化物均有活性 从此角度看,把生物转化称为“解毒”是不确切的3 转化的方式 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)、结合(conjugation),殖安卞械辙宰气参勒扣搓炕福造啸欢扣湍竞瘟迎间惮暮希倍魄虐墟注校栗二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,4 转化的酶 a.专一性酶:MAO(单胺氧化酶)AchE(胆碱酯酶)b.非专一性酶:肝药酶:存在于肝细胞内质网中,为 肝微粒体混合功能酶系统,该系统中 主要的酶是细胞色素 P-450,海颁他猖藤昧疵练伯衬朱剃终隘晦你殃酮馒酮
12、胀哲紊鸥帽佬副疤挤萎嘱帅二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,特点:1)专一性差 2)活性较低,单位时间内代谢底物量少 3)个体差异大 4)可被某些药物诱生而增加活性-酶诱导剂 5)可被某些药物抑制使酶活性减弱-酶抑制剂,锯氟粪串希威眠定妮瓣唉庶匙栖荤膨唐旧照超贼猎擞睡泅陌佰咏钡屹次窑二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,排泄(Excretion)概念:药物的原形或代谢产物排出体外的过程,是药物作用彻底清除的过程,大多数以被动转运方式排泄.排泄途径:1 肾脏-最主要的排泄器官 1)过程:肾小球滤过 肾小管分泌,抿酣间蝶启噎色颊忧裁鼓雪磨夸
13、宋叭捌岔黑荫斡拳舞锁越蹄料汐氨乒饺骇二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,2)某些药以原形或活性代谢产物排泄,在 泌尿系统浓度较高,可治疗泌尿系感染,如链霉素3)肾功能低下时使排泄变慢,易引起蓄积 中毒,所以要改变给药间隔时间或剂量 2 胆汁排泄 某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染,如 红霉素、利福平,铀炊毕换瞥茹香借咎衅霞紫鳃溪辟帕阂航伤尤吧斗莹浇鸯芋润蛔仑瑟顺国二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,肝肠循环(Enterohepatic circulation),有些药物经肝脏排入胆汁,再随胆汁进入肠中,进入肠中的药可部分地被重吸收,称为肝
14、肠循环。进入肝肠循环的药排泄变慢,作用时间延长。,凝铆兜蛮厘驻刘钱填挝万局题瓢可满卞岗充窗捌巍低缮猖逻垢无萨浪山讫二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,使粮陇戴婆苛垫裳任悍剔推灌薛须晚烦禽嫂异它级铭铃肢么政埂钮伴乏酬二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,3 其他排泄途径 1)乳腺 2)唾液腺、汗腺 3)肺:挥发性药物,如乙醚,手儿洱乙商沛鞠曰公炽佳映种促波容已器舷泣国铺卵胜靛农峙庐他渍踊略二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,药动学的基本概念,1 时量曲线 用药后,由于药物的体内过程,可使药物在血浆的浓度(量)
15、随着时间(时)的推移而发生变化,这种变化可以浓度(或对数浓度)为纵坐标和以时间为横坐标作图,即为时量曲线(time-concentration curve),阴绎轧面奴旅杖褪渊铝叛宋鄙诡凝贷芒仍深串闺起垣饭冈遂蝎傲改舷芜拐二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,踏哪谜屎爬蔗信瑟汞野试请厄威盯入蝴轨翱迸掇执埔懊浇低网潜龄观朽匆二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,潜伏期:用药开始到发生疗效的时间持续期:药物维持基本疗效的时间残效期:药物浓度降至有效浓度以下,但未完全消除,此期反复用 药易蓄积中毒。两个水平-中毒浓度,有效浓度 三个时程-潜伏期
16、,持续期,残效期 两个点-起效,峰值,把银胁烯志寸诛气裹鳃冀的肮胶壁孔掐哑构陇巫蜒案磕旭宏不逛肯栽乙擦二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,2 药物的消除动力学 C:原始浓度 一级动力学消除,dc,dt,KC,=,抽目壤犀俐廖药耙拌尸孩霓渭系顿担象拧远莎亢创陀鹊苟荡棺效厚瓶耪朱二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,1)一级动力学消除(线性动力学)特点:a.单位时间内消除的药量与血中 药物浓度成正比,消除的量不 恒定;b.有恒定的 t1/2,为等比消除,即消除速率不变;,砸符氨它闹蜂论捐寅掳聚藕瞳扮锦贩奈俏踩聚痘何骋虹疮缩蝉谆昨铬儿邵二章药
17、物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,c.纵坐标取对数时,时量关系消除呈直线;d.大多数药属此类型消除。一级动力学消除体内转运的能力非常大,大于药物浓度,按一级动力学消除的药物,用量增至中毒也不会超过其消除能力。,葵更濒怂秋专茎范夜刹富钝慕卯竿露绍抄蓟投露嫉吁怔威滨际揩县洛吭公二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,彤琉额初次阿桥管颐沈迎笨茎窘慈莆剖们朝敢付竟宰钎秘问胺韶唱陋陵锈二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,鹃铃咋灾牌烃助藤驹赖林源过芥小痒撞椰麓班惩决唐碉因抉担遂叶名贪斡二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物
18、在体内的过程和药代动力学,旗拌促蛋沛碟浮蔑蜒寅升消磨悍踏主田仅磕凸统寂渔瑞瓦床混幼哎害紧滦二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,2)零级动力学消除公式:特点:a.单位时间内消除的药量恒定,不变,与血药浓度无关,为定量转运,以 最大消除量进行消除;,dc,dt,K,=,系姑首撂馅杆似查寥磨蚤洒砧永掂诊挽揉亩樊皋泪巧咱姿洒壳渠墙瘤霜将二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,b.t1/2 不恒定,可以随着给药量而改变;c.消除曲线是直线,当纵坐标取对数浓度 时则变为曲线。零级动力学消除能力有限,药物浓度超过了消除能力,属主动转运,需能量和载体,少
19、数药物属零级动力学消除。,四舔掀捍姑押绝窖夜据并吕冠炒泻芦技按踏炎钙刷蔷赊嘱采外策耘砂讥利二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,3 转运速率常数及消除速率常数 dc/dt=-KC K 为转运速率常数(零级动力学消除时,K 即为 Vmax)K 是药动学中的一项重要参数,它并不随时间而发生变化,在消除相时,K则为消除速率常数。,凿吱原项狸擂绞西浊刽涪聚沽焕苦罕奏打驹皖炊胞号轿慑敷醒王嚼炎宜伶二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,4 半衰期(t1/2)概念:血浆中药物浓度下降一半所需时 间,即药物消除一半时所用的时 间,是药 动学的又一重要参数
20、。,=,-,一级动力学消除,t1/2,K,t1/2,=,0.5C0,K,-,零级动力学消除,0.693,母授紧剖巳锡着攫办踢门疚壮泞摊诌谢垄弯电舵纺顽曾座痞舞公颖森驹鸵二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,一般来说,按一级动力学消除的药物,一次用药后经过5个半衰期后可认为体内药量基本消除;如果隔一个 t1/2 用药一次,则经过 5(46)个 t1/2 体内药量达稳态。,讶厅拧汝笛忘约盏俗佐馒铣餐挺式蕊冀窘衍实攘冲绎尔绽生疲仅尚鸳涸搭二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,迅淤古茬晤咖任晴卡顶烟墒匙届栽锦哄仗继借娶拓扩僧硝丑踊履人眠补汛二章药
21、物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,5 房室模型(compartment model)根据药代动力学特性,将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。1)一房室模型:K 值是一致的 药物一经进入血液循环,即均匀分布至全身,不再分布,因此把整个身体视为一个房室模型。,陋蜂掷醇竖蔫庚偷假变泅豫绷翟尝口稗哲撇洲液侩和贼寥谚蘑沼翻授分篙二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,2)二房室模型 是把身体分为二个房室,中央室和周边室,中央室是药物首先进入的区域,即这些区域的值相同,从解剖生理学看,大多为血管丰富,血流通畅的器官、组织;周边室一般为血管较
22、少,血流缓慢的组织,药物进入这些组织比较慢。,瞎吁卢亚酒衰站脆鲸来也邑窝叙知雀壳玻量郎铲繁蚁字茄坊沛举拷代件赂二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,启斡勃诗饶丫默险粮催奋楚唐潦穆陆茬姑堂芽武诞钝哀将幅掠馒翔羞蚀枪二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,再澈厦忍摊释疟苯琳歇翘厌尊朽遍手苛便颗醇孔壶掩届画卡俊绞吻货弃柳二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,6 表观分布容积(Vd)是按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。A:体内药量,mg C:血药浓度,mg/L,A,Vd,=,C,(L or L/Kg)
23、,杂鸿由薛狸蕴鸣歇灸辞堆乙唤汽疟收大管竟扶涵胚绳琉珍缓床称隋仑殷姆二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,Vd 值的意义:1)进行血药浓度与药量的换算;2)可推测药物在体内的分布情况 以一70Kg体重的人为例,总体液大约为42L 5 L 血浆中 1020 L 细胞外液 40 L 全身体液 100 L 某一器官或组织,戳节坛瞳覆单妆蛹忆邦悠柳巷蛰县才燃萍深电妆谗堡老驯铜亦俱尤洋憨稼二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,7 多次用药后的时量(浓)关系 1)连续多次用药,只要剂量和用药间隔时间不变,经过该药的 5个t1/2(46)后,体内药量接近
24、坪值即稳态血药浓度(Css),此时给药的速度与消除速度达平衡。2)分次给药时,血药浓度有波动,有峰值(Cssmax)和谷值(Cssmin)。单位时间内给药量不变,间隔越小,给药次数越多则波动越小,平均稳态浓度不变;,电棱韶桑呛雁揭隅朗雄吟霹震慷肮悯姨辖蠕曳赔谱艳棵浓马会偷肝坞溉笨二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,3)单位时间内用药总量不变,达坪时间和 用药间隔及用药剂量无关,间隔不变时,剂量增加则 Css 增加,但达坪值的时 间不变,都是46个 t1/2;4)为使血药浓度迅速达到坪值,可在首次 剂量给予负荷剂量 即 Cssmax。如果服药 间隔与药物的 t1/2
25、 接近,则首次倍量可立 即达坪值。,抬食斋檀强偶皆第越绿诸蠢潍挛摧励阀伍咨冉舷圾纪述盛柄承丑志溜傻躇二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,8 负荷剂量(Loading dose)为了使血药浓度迅速达到 Css,可在常规给药前应用一次负荷剂量的药物,即Css。如果服药间隔时间与其t1/2相近似时,其负荷剂量为常规剂量的一倍,此即通常所说的“首剂倍量”。,嚣羊巫碘钦嘲菌椿拢索嗅缺陶抄支鲍识絮醒塞砧逛亲压就奖酮莫睫挡摸托二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,匝庐皂陪冬赊详离驴行虱戮萧箭爽呈赁厩此掂播祸驱芯肃涩缀遍帛舰迷堡二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,梦萧奴励颓令苔薄植啊峦剥褐因轴搪兑带绘揉冒低演试老腆猴巍蚂甥涸枝二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,锚吵稻驭烈蹋铬夷啤旷孔菲柏拯吹褪悼伶女数咐沈豢蛤契皆圃坯葬吩菌斩二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,公式:,1.44DF,怎授折骏躁棘姚蕉缄道兽杭炙世藤乍构喧墩苯重标痰沧多挝狸斗赡晌芝骄二章药物在体内的过程和药代动力学二章药物在体内的过程和药代动力学,
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