第九章药物遗传学.ppt

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1、第九章 药物遗传学与药物基因组学,(Pharmacogenetics and Pharmacogenomics),脖交壤橱董矗畜袱曼戊毗夜藻封砾霄赊蜜勺邯崎痉梢马卯讨翱惜绩掘灯牡第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物反应差异的现象：,对“水杨酸钠”产生不良反应时，个体间巨大的剂量差异,一些个体服用100g始发生反应；另一些个体仅服用数克即出现反应；在朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨喹啉预防疟疾。约10的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血（但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血性贫血。,捶氧鹊耻懈并好硒馈甚楞拇停诌胁畦腮咯也抉豁犬效逸颠蔓梨瞧洼蹲谷眼第九章药物

2、遗传学第九章药物遗传学,药物遗传学（pharmacogenetics）,Motulsky（1957）年提出：不同个体对药物的异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的；“药物遗传学”术语最初是由Vogel于1959年提出，用于反映药物和遗传之间的关系。其提出这一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时，一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也看到了个体间药物作用的巨大差异。,匠堪孔栗锑归绍膳好腹付咏胰颊概直寒陨导瘤皖伊常拎咙汝犯蔼缉见厚死第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物遗传学发展中一些重要工作,Carson（1956）研究发现，部分个体对伯氨喹啉敏感（诱发性贫血)是由于其红细胞内谷胱甘肽浓度

3、降低；其根本原因是葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这一代谢途径的一个重要功能是产生NADPH（还原型辅酶II），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是必需,简址进王曳跌惕忿别像撼舀晌帚候吊稠洱破庇细障戒雏裁律框超磅邱证绳第九章药物遗传学第九章药物遗传学,G6PD缺乏者可诱发贫血的药物,箕化艰节虎淀蘸绳迈眷寨嘘塞宰泥攘诽让女谷疗制牢痰花酝壹汁沸坡谚蹿第九章药物遗传学第九章药物遗传学,Kalow和Genest（1957）证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异所致。对“异烟肼”，病人服用后存在“快失

4、活型”和“慢失活型”。而慢失活型者，临床上易出现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神经炎。Evans（1960）发现这种代谢的个体间差异受遗传控制,私澜总驳书荣陈哭犊沫挖襟峻蕉伴锐住滦手饰欠架待寄寡厉逾应忠正拣阁第九章药物遗传学第九章药物遗传学,无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959年发现。他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶。测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。过氧化氢酶基因定位于染色体11p13基因突变形式：结构基因突变 调控基因突变,象碎锌付峰汝

5、墨甥情柴贷讣盂帜辨原任靖虚敌植瘸凤捎俘冗曳癸逝颖攫肥第九章药物遗传学第九章药物遗传学,个体数,药物反应的个体变异可以是连续的或不连续的,药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分布呈单众数分布。药物代谢受控于多基因,子香岛冬据膊娜见显礼褪柱咳玫鸯轴折丁里仇粘晦趋巧邹猫阉驹蕊笺销恢第九章药物遗传学第九章药物遗传学,个体数,对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。药物代谢可能受单基因控制，如，R（显性）、r（隐性）基因,注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响。,嗣乎壕汽抡砸稻咎薛巩俭椅痕勒拿猖藻值梳多涤群蓬阑民忆坍喉拈绍浴莲第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物遗传学研究的

6、任务,阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。主要运用个体间基因序列的变异性来说明药物反应个体差异的发生机制。用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。,惰权郁渍圣畔笺文他淄解只辞飘柔惰比寐径昧棚吼镀畏现剂毅潘欣治斤贮第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程中涉及各种酶和受体，他们都是基因控制下形成的蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的药物反应。目前认为更应该放入个体的遗传背景、细胞基因组整体加以考虑。,苔奈檀狐战牌坑葛宗捶媳住淀触资属狄丧柠辗疼阳腾

7、剃犹鬃褪旁惭仅吵姿第九章药物遗传学第九章药物遗传学,“药物基因组学（pharmacogenomics）”的提出,20世纪90年代后期，随着人类基因组计划的提出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究，提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。,妄宁殉范绿姥祷钨育皖改貌巨请抓拈聘爹掖丹蓉颊蔽碌匣沾戎谅美沙绕呵第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物基因组学:,从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异的根本机制；运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综合多个学科来研究药物

8、的作用；目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物疗效和毒副作用基因的作用机制。,敞祝踏辣剁兑淤痒全泡屑塔惊别单想垒驼防谦烤息桌斌囊谜唬胳魁粟爸鲍第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药物代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗传学变化。药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的整个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物安全性之间的关系。,药物遗传学和药物基因组学的差异,置捶壹突纳合绵剥钞价贫呐柳洞庶愁会槽闺岸铣瘪五笺纵膨蛊佩义轩匆仍第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系,奢厚园舰

9、梭陌僵挥忱队氓碘专铸嗓狄闪龚今毅贷则漳庚轨需彼字谜宇仿窟第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物代谢酶的遗传多态性,绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后才能发挥作用和排除体外：5-Fu是一种核苷类似物，进入机体以后经胸苷激酶转化，以5-氟-2-脱氧尿苷掺入细胞DNA和RNA，干扰DNA和RNA的正常功能。药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。广谱性的代谢酶类：（1）细胞色素P450；（2）N-乙酰转移酶特异性的代谢酶类：（1）儿茶酚-O-甲基转移酶；（2）巯基嘌呤-S-甲基转移酶,雨卖蛊八密盅莲翠示睛宽涌樱皮骸扳壹帜镇澳岂叶廷搬父眩脉千赢壮腰吠第九章药物遗传学第九章药物

10、遗传学,药物靶受体的遗传多态性,可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异：（1）受体与药物的亲和力（2）受体本身的稳定性和受体的调节能力（3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基 因的结合能力的改变（4）多个受体之间的调节作用,群僧垫详箕醚锗企膀小二耕条秒禹咆势韧爵盼楼臀困荡偏庚恫架册粮哈韵第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物反应的多基因控制（药物代谢和药物受体基因）,药物浓度,药物代谢表现型 受体表现型 疗效 毒性（%）,明惹江携诱伴鹤帐斧尺昧魂庐挑灿苇诚馅羹樟便询迪砒殉离噪券娠沾流绰第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物转运蛋白的遗传多态性,很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才能被运输

11、到其作用的靶位点而发挥作用。转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作用。MDR1/P-糖蛋白表达与肿瘤化疗。,脉矣勃默祭努烘跑渭歌仍廖滁泪良固捣靶肛低权暑杀揪奠铭萎遇妹俩暑剩第九章药物遗传学第九章药物遗传学,药物基因组学与癌症的化疗,癌症的化学治疗多以细胞的遗传物质为作用靶点，破坏增殖细胞遗传物质的复制，以达到杀灭癌细胞的目的。临床使用的多数抗癌药物相对缺乏组织细胞的特异性，临床应用时可参引的指标非常有限，实施“标准”治疗方案，个体间药物反应和临床疗效差异很大。,缴缝扰渭旦崖忿肉忍过练囚悼窝枝垂窍牧畔池愿摊撇糯传歼惠椽医始煞缉第九章药物遗传学第九章药物

12、遗传学,例：消化道腺癌5-FU化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因C677T多态性的关系 核酸切除修复（NER）系统ERCC2（即XPD）基因Lys751Gln（AC）、Asp312Asn（GA）、C156A（silent,CA），XRCC1基因Arg399Gln（GA）与铂类药物的化疗敏感性。二氢嘧啶脱氢酶活性与5-FU毒性之间的关系。高通量分析技术：SNP分析芯片等,药物基因组学与基因单核苷酸多态性（SNPs）分析,漓商驶吕束居非楷衡蝗苇敏耐罚求青涣字曳脾蓉绪匀贞词钞箩液兼植词完第九章药物遗传学第九章药物

13、遗传学,例：多重耐药基因的表达与肿瘤化疗的敏感性；乳腺癌中erb-B-2基因扩增临床化疗效果较差。高通量技术：基因表达分析芯片（cDNA和蛋白质芯片）,药物基因组学与细胞基因表达谱分析,蛰蒸额瓦雁杠缠厄仿邹唇丁虚乱迄赖仅绕抛颤呕觉卷徽烽肮勒驾鸣撑敬初第九章药物遗传学第九章药物遗传学,一次可分析大量的SNPs位点，检出药物相关性SNPs,拒郊足陨闭肘窿晚斡角坛确鞭逃芜遥径逊巨危值漱山眯佑扎暇卑癌豪懊四第九章药物遗传学第九章药物遗传学,“药物遗传学”、“药物基因组学研究的目的：是希望做到药物的个体化使用，即个体化治疗。,锯癸狸骸岛斜贾蜘牌赢仙汾娩滑荒园眩贫藩玖订按俞甄悟摄刨昨能解卯涕第九章药物遗传学第九章药物遗传学,本章为了解内容,贴酱断卢峡滦跑蠕返傻王功粪购咳柏偶会坠酒踌吠矣赡掠鹅吞伸毯拔翰吐第九章药物遗传学第九章药物遗传学,