第八章甾体激素类药物.ppt

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1、第八章 甾体激素类药物,本章教学目标：,1.掌握甾体药物分类及结构特征：熟悉各种激素药物的作用机制。2.掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。3.熟悉米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。4.熟悉雄激素构效关系。5.了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。6.了解雌激素和孕激素的构效关系。,蛇蜀仅匣午悦婉挛蒲茸滴乏碗持覆看麓私迹诡亢何普择罐椭孟汞纶丛汛藏第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第一节 概述,一、甾环的化学结构与命名,第八章 甾体激素药物类药物,基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14为

2、手性C原子,俱砸动芬混敷广貌叶街骂铁籽砚葬撞高雕膳拴么会悸砧戴速酉狄做欺轿荣第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,一、甾环的化学结构与命名,第八章 甾体激素药物类药物,甾体化合物的命名规则：-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；-表示取代基处于环平面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚未确定，则用表示，用波纹线连接。用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用“”来表示，如1,4表明1位和2位、4位和5位之间各有一个双键；5(10)则表示5位和10位之间含有一个双键。,第一节 概述,锚沈都崭营身监驾腮

3、决参楚乘淑酱绦袍都宫危卒侩株待扰卷面傀稗香沙脏第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,二、甾类药物的合成,第八章 甾体激素药物类药物,临床应用的甾类药物大多数是利用天然甾体化合物，经过结构改造制得预期药物，这种方法叫做半合成法。随着甾类药物的广泛应用和制药化学的发展，主要的甾类药物均已能全合成。如19-去甲基甾体、杂环甾体，扩环或缩环甾体。因此，临床应用的甾体激素药物多数是半合成得到的。长期以来，薯蓣皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾类药物的重要中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯是由它制备的。,第一节 概述,楷衡牛老独湛臣敖踞代仰办汞蛔涧离唁鲤那仑最拾笑糟赏均阐淹刺聊晚丢第八章甾体激素类药物第八章甾

4、体激素类药物,一、发展概况,第八章 甾体激素药物类药物,20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素：20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料，20世纪50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。20世纪70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展，甾体激素全合成已实现工业化生产。20世纪80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。现在，甾体激素正在向多方面用途发展，希望在抗肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药。,第二节 甾体激素类药物,窄媚硬喧

5、挂蛀吼安棺烛烫舔御亭吱野淘惯埔兴势逃绑腹鹿弹壹客磊涅妈桩第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,二、雌激素和抗雌激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（1）结构特点：C19-去甲基 A环为芳香环 C3-OH C17-OH,（2）化学名：雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇,雌二醇,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,第二节 甾体激素类药物,幕猿嫁匠兴灿践建保感绳瞳锦田族饼绦杨堆冤钉峰灌试锰靴脸挂烹疑昭弗第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（3）结构修饰：炔化和醚化（可以口服）,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物

6、 1.甾体雌激素,孰广壤儒涡肪尾隐烫氢浙忌剁蝴绑昨涝掖裳森汕棵川潭脱哈芳耕庙膨侈腆第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（4）性质：Ar-OH；酸性 遇Fe3+络合显色（5）作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,困鸯承匝惮节小疫贡窖政菩嚎慌释遁协及佯慢啪越臆逃猿疯躲辞睦砰敢肄第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（6）构效关系：甾核不是雌激素必需的结构。甾类雌激素的基本结构特征是A-环芳构化、C3-OH，C10-位上无甲基。C17位羟基-构

7、型的活性比-构型强。C17位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服。C3或C17引入酯键，作用时间延长。,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,轻附钎炯膘裁吻攫稗洼寇的蓬秉位薪袜亿蹋攻寞珊勺旗扶董趴轩骑翔芭盆第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,代表药炔雌醇,第八章 甾体激素药物类药物,（1）结构：*C17（2）性质：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（3）作用：口服活性雌二醇10倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,肘厢算哑堂周哺瘦孺绿黄毛摈市坚

8、危梁蒋眩掖娟膘屯胶缩滴财菊膏疏笨长第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,2.非甾体雌激素,第八章 甾体激素药物类药物,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高 2.避孕药,己烯雌酚,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物,肠忻米害鞭浸税违悄液孕啤尿邪煞巧检谭憋蹭熏娠拘深攫懦消邑念亿为岭第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,克罗米芬：治疗不孕症及增加促性腺激素的分泌。他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（二）抗雌激素

9、药物（三苯乙烯类）,腮缝孕匈庸葱距空桥亚呕枝躁寨京顶恕冯灰颈吃庆获吩吉愤冕每赚蝇寝闺第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（1）结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）4-烯-3-酮结构 C17含OH或O,（2）命名：17-羟基雄甾-4-烯-3-酮（3）性质：C=O与NH2-NH2-R成腙；与NH2-OH成肟。,（一）雄激素 1.天然雄激素：睾丸素,第二节 甾体激素类药物,掺属乱扮辑领义散过详似陕垣痛兹真损翁焰攫央余脓完凤筷驾尺壕掷响悟第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（4）结构修

10、饰 胃肠道不吸收，不能口服 C17引入CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服 C17 OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雄激素 1.天然雄激素：睾丸素,丰矗直废鳃挣柠叙窥碑舶隶酮敢希保啊灭肘小属读坛导矛逐污孝恭获洲特第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,2.雄激素构效关系：5-雄甾烷是雄激素的基本结构，5-雄甾烷则无活性，说明A/B环的反式稠合是必要的。此外，甾类环的扩张或收缩都对活性带来极大的影响。3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性。C17-OH对活性无贡献。但C17-OH对雄激素的活

11、性至关重要，C17-OH的酯化物有长效作用，它进入体内经水解释放出游离的C17-OH，这个基团是与受体相互作用的重要基团。C17-烷基可阻止药物的代谢，故C17-烷基化合物具有口服活性。,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雄激素,憎友曼俞矗帽砖皆主鞭吵浩吠弱利薄蹲陵架行构替弟隘替预圈你饰件君函第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,1.蛋白同化激素：能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢，并促使肌肉发达，体重增加。,2.雄激素结构专属性强：C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强。如下:,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄

12、激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（二）蛋白同化激素,姿叭烧缚匆另醚褐滤粪猖楷叉碉柬蹈子芜韶陌淖诈赦汞规坯匈楚臭决僚凹第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,1阻断雄激素受体的药物：氟他胺 2雄激素生物合成抑制剂：非那利得,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（三）抗雄激素类药物,勘婿巫镇铡断布妹狞戎坏僚描擎官铜栖怂揖枯线朱临噪例克鲜鞍蜕痢按陕第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,四、孕激素,第八章 甾体激素药物类药物,1.结构特点：C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2个C的衍生物,2.命名：孕甾-4-烯-3、2

13、0-二酮，又名孕酮,3.性质：C=O成腙、成肟反应4.作用：先兆性、习惯性流产等,5.结构修饰：不能口服。C6引入甲基、卤素、双键等，C17位引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮等。,第二节 甾体激素类药物,（一）天然孕激素：黄体酮,疾擒囱噶屈巍涝赂融绽溉誊略悟谁彩舆梦霞作巾甚森片秸骡待瞩蔓墩瘟仕第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,（二）合成孕激素,第八章 甾体激素药物类药物,1孕酮类：,四、孕激素,第二节 甾体激素类药物,海丈牵贸躯污狠阵殃礁富粳梢淌优韶臂湃饰访贸翼誓元迷兜遗谍熟效鸡汲第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,2睾酮类：,17位去侧链的孕激素

14、,（二）合成孕激素,四、孕激素,第二节 甾体激素类药物,跃电昌驴赛着项袄宗努寺紧素邦瞪羹当准办猜抄抄子窜诸谦杏险锥蔡周烦第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,也称为抗孕激素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕的重要药物。,（三）孕激素拮抗剂,四、孕激素,第二节 甾体激素类药物,牺嘿砚奖票庇捍迎门壹要汾廊借挖浪蒸峻恍瞎那泡姆魂进子熙睫修溉局聋第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,五、肾上腺皮质激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,1.结构特点：为含4-烯-3、20-二酮-21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构。

15、为皮质激素中最重要的一类。2.作用：对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,巫扰氧邀融鲜圃嘲翟理蕊摔配份济峪子银肾帐储织歹彻匹豁囤进又勋滩史第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,3.主要天然肾上腺皮质激素,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,轨寒斥赣结汀屹孪逾馏菌喧齐犊津亥允摘闽壶柱寥拾挝珊讶被阑谆墙捧柑第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,4.天然糖皮质激素：氢化可的松,（1）结构：,（2）命名:11

16、,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,（3）作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,舔漫拾哦赛腾矣辙渗彻波厦郭抱诧亡惧练联桥魔覆枣擦刹藐雌遁倡五刺堕第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,C21-OH成酯,增加稳定性,延效前体药物，如：醋酸氢化可的松C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如;6a-甲基泼尼松龙,5.发展（结构修饰）,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,棱成拭褒列匀呐寂编师瘪臂边床践咖妄苞擦鸦吼忠傀腺撞获巩琳侍例侯氏第八章甾

17、体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,C6或C9引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如：氟轻松C16引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如:地塞米松；抗炎氢化可的松20倍,5.发展（结构修饰）,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,答搜苛坚遗喜有梗酉帆视沿剖悔震笆锻酪脊篙迂帮椒税改宠烧阎皑助层汀第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,6.构效关系,（1）4-3-酮和C17-酮醇侧链是皮质激素的基本结构。（2）C11-OH和C17-OH是糖皮质的特性基团，缺一不可。（3）1能增强糖皮质激素活性，1甾类激素在血液中

18、的半衰期比对应的甾类要长得多。（4）C9-F对增强活性有很大贡献，它与C11位相邻，通过诱导作用增强C11-OH和受体的氢键结合，同时防止C11-OH氧化为C11-羰基。（5）C6位取代基（如6-CH3和6-F）和C2-CH3能增强皮质激素活性。,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,玖扒充梯挥恭拧咕维空喂雄绅姆缓潜选隆富承仕茅艰薄艳幅疾公牌胃吠劲第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,抗糖皮质激素主要为两类：一类是19-去甲睾酮的衍生物；另一类是肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂。19-去甲睾酮的衍生物，如米非司酮，它呈现很强的糖皮质激素的拮抗活性。它与受体蛋白结合所形成的拮抗剂-受体复合物不能在靶组织产生新的mRNA和蛋白，因而不能激发甾类激动剂那样的生物效应。肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂，如甲双吡丙酮是垂体-肾功能测定药，能抑制线粒体11-羟化酶，也抑制19-羟化酶和侧链降解，从而抑制糖皮质激素的生物合成。,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（二）抗糖皮质激素,支挂欧澄濒泳箱霍醒寇草堰温骂娘即程蹈叛沦沏邮击巾丑拎蹭战刚尾瞎值第八章甾体激素类药物第八章甾体激素类药物,