课件第14章靶向制剂.ppt

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1、第十四章 靶向制剂,兰州市第一人民医院,掌握靶向制剂的概念、分类和特点掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制备熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点熟悉主动靶向制剂概念和特点,学习目标,第十四章 靶向制剂,第十四章 靶向制剂,靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。,一、靶向制剂的分类与

2、作用特点,第十四章 靶向制剂,(一)靶向制剂的分类按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。,依据靶向传递机理分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。(1)被动靶向制剂(passive tageting preparation)即自然靶向制剂。指依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同大小的微粒具有不同的阻留性，利用载体将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的可被不同器官（组织、细胞）阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。,第十四章 靶向制剂,靶向制剂在体内的分布首先取决

3、于粒径大小,通常粒径在2.510m时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。,被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。,第十四章 靶向制剂,(2)主动靶向制剂(active targeting preparatio

4、n)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7m)截留，通常粒径不应大于 4m。,第十四章 靶向制剂,(3)物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。,第十四章 靶向制剂,(二)靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的

5、专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释以及无毒可生物降解四个要素。,第十四章 靶向制剂,(三)靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，AUCi由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s药物制剂和药物溶液。re1，有靶向性，re值越大靶向效果越好；re1，无靶向性。,第十四章 靶向制剂,(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。te

6、1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性，te值越大，选择性越强。,第十四章 靶向制剂,(3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 式中，Cmax峰浓度；脚注p和s药物制剂和药物溶液。Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。,第十四章 靶向制剂,第十四章 靶向制剂,第二节 被动靶向制剂,被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。,第十四章 靶向制剂,一、脂质体(一)脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所

7、制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。,第十四章 靶向制剂,第十四章 靶向制剂,脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。,第十四章 靶向制剂,脂质体透射电镜图,第十四章 靶向制剂,(二)根据结构不同，脂质体可分为三类,第十四章 靶向制剂,1、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)球径0.020.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles,SUV)，0.11m为大单室

8、脂质体(large unilamellar vesicles,LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。,第十四章 靶向制剂,2、多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)球径 15m，有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。,3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles,MVV)球径约0.130.06m，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物,第十四章 靶向制剂,(三)制备脂质体的材料 膜

9、材：由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层的基础物质）生理功能,(1)巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数，吞噬功能；(2)血红蛋白明显；(3)红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；(4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；(5)纤毛运动，肌肉收缩，表皮愈合，胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。,抗癌功能,第十四章 靶向制剂,1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等,成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得,2、胆固醇 抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球

10、”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。,第十四章 靶向制剂,(四)脂质体结构原理 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。,第十四章 靶向制剂,第十四章 靶向制剂,胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。,第十四章 靶向制

11、剂,第十四章 靶向制剂,脂质体的理化性质：1.相变温度：温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，使脂质体的双分子层厚度减小，膜的流动性增加。相变温度取决于磷脂的种类。胆固醇可以调节膜的流动性，在低于磷脂相变温度时加胆固醇可以增加膜的流动性，在高于磷脂相变温度时加胆固醇可减小膜的流动性。2.荷电性3.粒径,第十四章 靶向制剂,脂质体的特点：1.靶向性2.缓释性3.组织相容性和细胞亲和性4.降低药物毒性5.提高药物稳定性,第十四章 靶向制剂,(五)脂质体的制法 1、薄膜分散法 将膜材及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜

12、；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在15m。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法)或化学方法(如表面活性剂处理法)将其制成粒径更小的脂质体。,第十四章 靶向制剂,2、注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中(多用乙醚)，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50(并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得成品大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在1m以下。

13、特点：脂质在乙醚或乙醇中的浓度不影响脂质体的大小，缺点是有机溶剂和高温会使大分子蛋白变性和对热敏感的物质灭活。,第十四章 靶向制剂,3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。特点：经超声波处理大多为单室脂质体,第十四章 靶向制剂,4、冷冻干燥法 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。特点：对遇热不稳定的药物尤为适宜。5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面活性剂处理法

14、、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。,包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。,第十四章 靶向制剂,(六)脂质体的作用特点,脂质体的剂型特点 特点 体内作用特点,第十四章 靶向制剂,脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管内给药；制备工艺简单，易于大规模生产；同一脂质体中可以包裹脂溶性和水溶性两种类型的药物，药物的包封率主要取决于药物本身的油水分配系数及膜材性质；脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的释放，有利于保持药物本身的药理效应；物理和化学稳定性较差，这主要是由于磷脂

15、分子氧化所造成，可以通过改变磷脂分子的结构或加入附加剂来提高其稳定性。,1、脂质体的剂型特点,第十四章 靶向制剂,2、脂质体的体内作用特点,脂质被认为是一种具有多种功能的定向药物载体，药物被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：1脂质体的体内分布靶向性 2药物作用延效性（脂质体的长效作用）3组织细胞相容性 4降低药物毒性 5提高药物稳定性,（七）脂质体制剂的质量评价,1形态、粒径及其分布 脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2m时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分

16、布。2包封率 对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过适当的方法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率：脂质体中的药量 包封率=100%介质中的药量+脂质体中的药量,第十四章 靶向制剂,3渗漏率 脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。4药物体内分布 通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布,第十四章 靶向制剂,被动靶向靶向乳剂,乳剂的靶向性在于其对淋巴系统有特殊的亲和性。药物的淋巴转运有两个

17、优点：可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；若淋巴系统存在感染或癌细胞转移等病灶，可定向给药。,被动靶向靶向乳剂,乳剂的释药机制影响乳剂靶向性与释药特性的因素乳滴粒径和表面性质油相的影响乳化剂的用量和种类乳剂的类型,被动靶向微乳,微乳是粒径为10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系。外观透明，多属热力学稳定系统。影响成乳的影响：助乳化剂的影响；乳化剂的修饰。,被动靶向微球,微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，粒径通常在1-250um之间，通常一般制成混悬剂供注射或口服用药。微球的特性：靶向性缓释性栓塞性,被动靶向纳米粒,纳米粒根据其结

18、构组成可分为纳米囊和纳米球，是以高分子材料为载体的固态载药胶体微粒，一般粒径多在101000nm范围内。纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。制备方法聚合法天然高分子法液中干燥法,主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：,修饰的药物载体制剂 前体药物制剂,Modified liposomesModified micropaticlesModified nanoparticles,TODDS分类介绍,修饰的药物载体,修饰的脂质体：长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体（减少或避免巨噬细胞的吞噬）修饰的微乳：增加亲水性，增加其

19、在循环系统中的滞留时间，延长清除半衰期修饰的微球：可用于抗癌药物的靶向治疗修饰的纳米球：聚乙二醇修饰的纳米球、免疫纳米球,物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括,TODDS分类介绍,磁性靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂,前体靶向药物,前体药物是由活性母体药物衍生而成的在体外药理惰性、在体内经化学反应或酶反应使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用的物质。前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件是：使前体药物转化的酶(或反应物）应仅在靶部位存在或仅在靶部位表现出活性；前体药物能同药物受体充分接近；有足够量的酶以生成

20、足够量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。,前体药物抗癌前体药物,癌细胞特点：pH低、碱性磷酸酯酶和酰胺酶浓度高；产生大量纤维蛋白溶酶原活化物。相应制剂：碱性磷酸酯或酰胺类前体药物、将抗癌药与合成肽连接，成为纤维蛋白溶酶的底物。,前体药物其他药物,脑部靶向前体药物：增加药物的亲脂性，使其容易透过血脑屏障其他前体药物：,口服结肠靶向药物制剂,口服结肠定位给药系统：指用适当方法，使口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，而是运送到回盲部后释放药物，发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。,结肠定位释药的优点,提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，提高其生物利用度；固体制剂在结肠中的转运时间长，对缓控释制剂的研发具有重要意义；可延长药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病如哮喘、高血压有一定意义。,谢谢！,