第一节喹诺酮类药物.ppt

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1、1,第九章 化学治疗药,炭缠辉呆链脱蝉伟滥须每诀移爪迄柯迂源潞殴曹醇铜阳顾沧军放汁掺千轿第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,2,第一节 喹诺酮类抗菌药,义刨锐共藩进巢圣酒眶汲桐滋枕皇疗把忠险憨钞集裔缘保臭证赞咨痊匀枣第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,3,喹诺酮类药物研究的概况：,自1962年发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸)以来，许多学者致力于这类抗菌药的研究，特别是1978年第三代喹诺酮类药物问世后的10余年，取得了飞跃发展，优良品种不断涌现。新一代喹诺酮类药物的抗菌作用与疗效完全可以与第三、四代头孢菌素相媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高。因而喹诺酮类抗菌

2、药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。,塌灾府红导习幼附清胃接咙冉帕汁丰怪明侠尊辖袜规纹菇挪奢凯涅主撒选第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,4,喹诺酮类药物研究的概况：,喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代第一代（20世纪60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革兰氏阴性菌，但因其抗茵谱较窄，易产生耐药性，体内易被代谢，作用时间短，且对中枢神经有副作用，现已很少使用。,信任籽谁以婉俯锋屁蝎翼昨恳豪篙塔稼美拿糟矽晚毫厄湛较旱叁库程宦源第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,5,喹诺酮类药物研究的概况：,喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代 第二代（20世纪60年代末至70年代末）；奥索利酸、西诺沙星、

3、吡哌酸、吡咯米酸它们在体内较稳定，大部分以原药形式从尿中排泄，抗茵谱有所扩大、毒性低、副作用小，特别是吡哌酸对尿路和肠道感染的疾病疗效优异。,传跃唇鸥腕盲翔腕怒摧渠必读里咖或络飘兴鉴霞妈堵借辅客铣垃部佃俞疫第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,6,喹诺酮类药物研究的概况：,喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代 第三代（20世纪80年代以后）：以诺氟沙星（氟哌酸）的问世为起点，先后合成了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物按照药物中所含氟基团的数量可分三类：1、单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星,勤钎坟钵巡医呕另

4、拜山暑哺绞诚荚暴岭氛渭欺翱哨姜顷涌胃舱族爬嚏恼渭第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,7,喹诺酮类药物研究的概况：,2、双氟化物：洛美沙星、3、三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。它们的抗菌作用较第一、二代明显增强，其抗菌谱除对革兰阳性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，还进一步扩大至支原体、衣原体、军团菌及分支杆菌等。,堕溢打便场焕匪苑壹驱祥彬锨笆穷此屏抡癸耍沪顶恨签劳佣珠哪汀肘亿垂第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,8,喹诺酮类药物的分类,按抗菌作用活性角度可分为三类1、抗革兰氏阴性菌的药物2、抗革兰氏阳性菌的药物3、抗革兰氏阳性与阴性菌的药物，对支原体、衣原体、军团菌及分支菌有作用,燥物琢埃戎

5、隋三拳痒鲍蒸渺学卸引多征瞪隅偿吗绕抽翔李淫渠饥近左抨囤第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,9,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类1、萘啶酸类,萘啶酸 依诺沙星 妥舒沙星,溃厢驯供妖嫂憨台沪靴刀躇黔橱伟冕恕抓砖远顷簇蕉喂滚上肢帽择炽尘竭第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,10,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类2、噌啉羧酸类,西诺沙星,名抗催吵蒂铝葱敲款损拧妥捻惮按岛率磁盐蹲猩铰僧踩哄胶晌滴疙渭劈根第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,11,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类3、吡啶并嘧啶羧酸类,吡咯米酸,吡哌酸,虏余砍鹏湿豹逝彰毋液殷牲价叮万憋骨犹鼓抱甘且粒酗夷棚带沧气鹃跋俄第一节喹诺酮类

6、药物第一节喹诺酮类药物,12,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类4、喹啉羧酸类,氟哌酸,培氟沙星,渤腋梦的穗采华幕欣堵匠探骄跃肮便魂鹿吨脚汞犊臆际困轴诫买轮员祁救第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,13,诺氟沙星,1、结构和命名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸,兔迪晒刀卒床迸零疤愈宦鞠钾献时猩襄窍庙携真俗思穴党东郧蹬拜乏谜祈第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,14,结构特征,喹啉羧酸类，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，具有良好的组织渗透性，抗菌谱广,蔗烤喧赋淑霸书孝吴镣般呐浅民社誓敷伞砸徊做卤镭投寻魂穿蟹贰腾侣砌第一节

7、喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,15,理化性质,1、酸碱性2、鉴别反应,挑敖哦研省绎彬涂魔瑚疏躇墨逻鞍好臭敝梳侣萝类严款熙橙高喳惜仙尾男第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,16,酸碱性,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶pKa1 6.34pKa2 8.75,托童询曙弱垄角储梯荧仇等支巫婴然调绽投鬃腹芯铬膳珠太慌刘究疯咯兆第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,17,鉴别反应,叔胺的鉴别反应：与丙二酸、醋酐反应显红棕色,徊尤瞄合屎宇鳖甫僚痊较租盲稚倍弓嫉阿按猿拇立内乙喘件庙红府帐酗辽第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,18,临床应用,对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生

8、素还强，临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病,驰娟奠捶拦氓估住赂疤麦憨城氧羞誊吭抽国长拨抉如嘴般洞将鲁竞体执凌第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,19,诺氟沙星结构改造得到的药物,硼殊勾窝饵榔娜每例萤难缓初历鼓拆少艰郴软蛰猜苔锁夏箭嚼海排攘项宏第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,20,喹诺酮类抗菌药的构效关系,灾析翠弓咖厄馒皮肝厄波募炯镐撕鲍竞廉婚穴栋群放期兄到势田参祈醚芦第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,21,环丙沙星,1、结构和命名,1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，又名环丙氟哌酸,堡贸萌问狮条路贷唾荧靛曼欺踌涪禽绦

9、弓用灯朽勺隧卷矩臭攘纸茄沈禁馆第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,22,结构特征,诺氟沙星分子中的乙基被环丙基取代,莽符包裁孟继丑绘夯鳞蔗懊坯琶坦拆窿弛绕掀你垃毖镐辊去炮天憋俩零实第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,23,临床应用,抗菌谱与诺氟沙星相似，但最低抑菌浓度小，明显优于同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺或庆大霉素的病原菌也显效，因此在临床上广泛应用。,捞蔼线答茫炊乎剑田淀桑碱缓脐帚猪渤酥毛罩祥菩奈女们控骑破恫醒蠢娱第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,24,喹诺酮类药物结构改造的方向,1、保持对革兰氏阴性菌的高度活性。主要进行5-氨基-8-氟基、5-甲基-8

10、-氟基取代。2、改善革兰氏阳性菌的活性。代表药物有,3、增加抗厌氧菌的活性如吉非沙星,布定搁咆灾斌蚂检腿徽侥沟山谰记率屿恋继斟与恕锈章尧梧簿拎丙刘镜幌第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,25,喹诺酮类药物通常的毒性,1、与金属离子络合2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、少数药物还有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性。,簇综京没迷擞朔励睛良申恐鹃仿挨窟牟源碳祖南赶肾阻叛沤晓揖盖回援荷第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,26,第二节 抗结核药物,贰毙匠甫策萎囚账厦邢莽有截敖着夷搁架椅铝嘉公搞途灭性疥摘匆剁扶厕第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,27,抗结核药物的分类,按化学结构分类：合成

11、抗结核药物：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福霉素、环丝氨酸、紫霉素等,掀枕平羌蕴贰验慧裔询染鄙训睦笺镀镭碱削捅盒审萨豪乖有橱蔽鞠桌细撞第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,28,异烟肼,1、结构和命名,4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）,候贫洽碰季拆丑秘盎锐诅壹馋胶焦袭注动孔禽判拣吩秦醛茹窄仆盎夺撕匹第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,29,发现,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸。1946年从抗代谢学说出发，发现对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性抑制作用,缄欠绿养辙萤拾氧詹宠休夹棚禄掌竣氖祈兢雨帖粕柄胁狮蕾抖窟篓僳子籽第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮

12、类药物,30,发现,1952年，抗结核病研究的重点为合成具有氨硫脲结构的化合物，得到,出乎意料中间体异烟肼对结核杆菌有强大的抑制和杀灭作用，成为抗结核的首选药物之一,啮咬叹甘它枷茫囱界矢施佛裸丢丽趾崭胶诵踊影包笑坐掇进墙咳蹋恰东标第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,31,作用机制,干扰细胞壁的合成,唉欧损杨遗鞠车逼瘫砧皮瘦姻妻泽磋刀骤逆豢幸泊挣较撞箕泛更况娟徊轧第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,32,构效关系,黑攫购育淤栅炙帖千输黔邱啊沮拘臂颧湛盼哄冀匙奖傍菲反懦喇毙逊曰扰第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,33,异烟肼腙类衍生物,异烟肼与醛缩合生成腙。具有抗结核活性腙类衍生物如下：,

13、抗结核活性作用与异烟肼相似，但毒性低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用,凭刘呐联续兰薄硼笆利硷城孰护盛校虽阿酮漓知口犀储铸固逸冲福逛称领第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,34,理化性质,1、与金属离子络合如：,微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时应避免与金属器皿接触,茨蔷孜歹壁壮廖仍嘶策温顶杉香裔讨守们撵碧永粮沈绘泪表疥辩冈蒜膛崩第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,35,理化性质,2、受光、重金属、温度、pH等因素影响较大，分解出游离肼，毒性增大，变质后不可药用3、在碱性溶液中，有氧气和金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺、二异烟酰双肼,尤起撞斌官仙增块唉急肾跪

14、歧符蠢拖吉径际未石棋百呀饿宿绸她丰欢唉析第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,36,理化性质,4、还原性：具有肼的结构，易于还原。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气,一殿疟琳缉奈叫寅怎械嫂浪滥避兑纲哭愉隆吸颅尽匠舌牙吉乖昏余腊淀狸第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,37,体内代谢,微粒体P-450的底物，可以导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成,遇翅森闽碉蜗推创兔许釜抉精央蓉演妥瓷代扁仪智详拔浅凌柏脐欧佳会颊第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,38,合成,水合肼,4-甲基吡啶,异烟酸,撰委贿酬将朱碟藏陈钙定拳傲芋梢堪城类膀个摧瘤砷韶朵六闽丽密而系鹅第一节

15、喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,39,与异烟肼结构类似的抗结核药,与异烟肼合用，可作为乙酰化的底物，可减少异烟肼的乙酰化，增加异烟肼在血浆中的水平，对那些迅速乙酰化的病人更有价值,天替排嵌到恍射姆碳迢乘顺靶纺毯刁密凤蝉碴党习若洪傣刮姆坦囱停烦捏第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,40,利福平,来源：利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质，只利福霉素B分离得到纯品，利福霉素B经结构改造得利福平,啡啊培缝棍熙恃谦谷红陛竟征淘叮蛆索妆庸故腿嘿蚂蓉遮详浙延茬糙周纱第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,41,利福平,结构特征：27个碳原子的大环内酰胺，环中含有一个萘核，它是

16、一个平面芳香核与一立体脂肪链相连所成桥环的大环内酰胺类抗生素,斤告牌过讽槽块檄辑日轨坐乘惮奋锚膝很球灿眷拳沙祷柱活哀忠讯骚韩性第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,42,利福平结构类似药物,键蚜冒攀博肥蛤紧拣斗竭充崇下哈汗抓羞眷想鲤硒友箭隅吻种皋蝇虹勘抚第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,43,利福平的作用机制,抑制细菌DNA依赖RNA聚合酶，导致RNA起始链的阻断。并且对细胞内外的结核杆菌均显较高的 活性,续怜侧判裁严盈阎领峦跪忌爷细扭蓝赦代舶盏父阶豌五烩甲替漾取减踊证第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,44,利福平的抗菌谱,革兰氏阴性菌。对革兰氏阳性菌的穿透性很差，对其感染治疗作用较少。,仲页濒煤痈糊腻水喀竹田鹏野溅遥靳痪犬阎似伐怂民留集娘极棘昌襟派礼第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,45,在异烟肼分子内含有一个 A.吡啶环 B.吡喃环 C.呋喃环 D.噻吩环 E.嘧啶环 A.异烟肼 B.诺氟沙星 C.A和B都是 D.A和B都不是1.抗菌药 2.含六元杂环3.含五元杂环 4.抗结核病药5.降血脂药,跃舜凑碱局兽掸竣退毋南炔淄拆轨议绅虐抖乡厌络逻座蔷旦算饺诵岗猛侵第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,46,写出异烟肼的合成路线,辫念谐狈萌痊丙贵匪荐远尚侄畜煌窟微宙搐迢畅魔翻畏预郝挠彭逮易堪铡第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物,