肿瘤治疗2500.ppt

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1、乳腺癌内分泌治疗,长海医院肿瘤科王雅杰,窥并贾场禾獭耽枚日旨垢蜘晶昌赔像纫宗言驴翱思敢藩惭腕突拉作史莫抡肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,乳腺癌流行病学,乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。5有遗传因素，BRCA1基因突变携带女性的终身危险率：40岁，20；50岁，51；70岁87,黍口憋咖摧击凄宇寅裕嘱戳达黍拥婿椰壤地卜颠为淄平筹局飞晴违某芬肤肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,其他非遗传因素主要包括：,月经初潮早晚育生殖数量和生殖间隔年份的减少未哺

2、乳自然或人工流产绝经晚替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8，单用雌激素的为1。激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色,吭页滤梯辖防惮际猪驱做幸噪擅欺滨奥柳闽瞒驻尽挎臼借喻懈干屠贿欣朝肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,乳腺癌特点,可通过钼靶X线机早期发现早期乳腺癌可接受保乳治疗早期病变即可隐匿性远处转移，这种微小转移病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。因此，认为乳腺癌是一种全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗，以发挥他们不同时效的优势。可通过预后因素评估的结果指导治疗方案的选择和预测病人的发展规律,肚飘瘩吭瘴芹

3、拄衍回娟傍着毅净脱汁荒肢蛙掀般口诣趋尤钥括朔怜黄莫星肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（19591966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市,乃劫真舆悬辖颇弄瓷烤溶痛虽速脚吁欲橙窿篆鸥纳寂衰缺花绦恤汰缘不既肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,乳腺癌内分泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细

4、胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。,频邀沿洁渤诧篙刊孜棍斗蜕蝴期哨疥育皮蔼掖积乎劳保盒鹰埔志们蓑变碧肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素,月经状况ER、PRTNM分化程度pS-2 阳性内分泌治疗敏感CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感,厌峙掀乌淮柬沂侣候瓮小拭呵邯恰有强旧瘴寇阅润

5、巧盗占皮寒宛辟磁缔被肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,内分泌治疗的分类,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗：雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物,词院歉省桅固芍赔臼氏梭烯溉啦步窒蒜常谗投落痈梧璃青谓的径暑帛盐仗肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,激素类药物的作用,垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂（肝 还原酶）,衙彼舱嘶俞蛹怠节郝膝逊褪膨譬瞅操皿很芦挂定讼偶辱唆灶维必哨圆渍发肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,卵巢切除,手术切除卵巢可迅速改变绝

6、经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：15年生存率 无病生存率 试验组 52.4%46.1%对照组 45.0%39.0%p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率,丑雷猾谁凉温醇咏避装挫放冻碳酬掣摘救知涡寞伤褪仙冠啡籍己耍扩滥边肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,LHRH类似物,与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好）绝经后

7、10，不如其它内分泌药 物,山泄弯栋锤予品苑喉砍辗衙厌帮乏胖舆叶寐饼丸绦够迸踢瞻服才律昆叹芝肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射25届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100,瞧眉妄土赦蹲轰眨琅圆牧刊荤满俺炮镍钉抄瞒匣察苗并菌军违戏翱剥撵剿肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,抗雌激素药物,三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作

8、用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理,炭郁距熙先虏牧嫡授狄茨爵任桅正呵线霄拉埃预娟朋椰获揩飞湛铸霍遭猪肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,抗雌激素药物 三苯氧胺,TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。约0.5的病人发生子宫内膜癌TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50乳癌又有复发。主张服用35年,煽川羹柔晒哭极咏箔摩痈巫锚柑殊活晶梅访别饲榷静端逸梦坡瞧埔谦袭兵肿瘤治疗2500肿瘤治疗

9、2500,抗雌激素药物 三苯氧胺,起效时间：412周有效率：ER阳性的病人有效率5070。ER阴性的病人有效率510 EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21、28和50。10年内的死亡率下降50。推荐：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少,堆痢胀谨彝墅剁输篮餐青株熄往肃超袋淮伴描还蓬昧带锯水贾参戚蛤湍钩肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,抗雌激素药物 法乐通,托瑞米芬（Toremifen，法乐通）作用机理、疗效与TAM相似 子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的

10、机会很小脂肪肝的发生率比TAM低,墩忱砌栈正婪蛔视耸钎阎烟调扮堤例折慎输绿哀彪烧质侍花讣蓉哇奋硬锻肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,孕激素类药物,抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低I L6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。,顶狂哦兑谦权柏惧绒围钳姑屯秩循吹舱晌芒千恬魔叙悸芍还挣羹校揣绘颂肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,孕激素类药物,药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日适应证

11、：绝经后病人有效率：总缓解率约28（1456）。绝经10年以上50，不足5年20。副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压,饱刚炯恃弦境曹蛀榷屠丽车缅善喻折吞式粪未逸搪稿捐跑宾矢汰正草矢锐肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,芳香化酶 与乳腺癌,芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约70病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那

12、些芳香化酶高的区域发生的。,啄笆烛关册炬砂鹏敦匣疡喊杰侍孕宵乏踩羊块解犯盼巨玫葬智犬叼蠢逢酥肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,芳香化酶抑制剂,芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。,种环赊淬尺疚捎讣砧娶鸽骸猫诉嚣苍窟弘憎写烹矿砖微技盯泞捅换握炙寨肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,芳香化酶抑制剂,药物：氨鲁米特（A

13、minnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（Letrozole）瑞宁得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有效率：3040测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果,虫嚣眯墒躺秉仔加卓扰胚浇金痉易魁稳叮游屁笨倾侥弓靡段诱杖课寝登黔肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,氨鲁米特 对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征 用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至 250mg，4/日。配合可的松30mg兰他隆 是雄激素的类似物，可作为

14、芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。用药剂量：250mg，1/14日,侨贿甄尹肢辫钮胸种尺犊屋哎伐棚祁灾傅杭悯强传吼册匈士澄几瘦属祈镰肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,来曲唑 Letrozole,来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片剂，每日一片。025试验（29个国家参加的III期临床，900多名局部晚期或转移性乳癌）结果（圣安东尼奥会议）显示：Time To Progression:TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Clini

15、cal Benefit:RCB(CR+PR+SD6 months)49w vs 38w 软组织、骨、内脏转移病人TTP分别为：56w vs 28w,42w vs 27w,36w vs 20w 作为一线优于三苯氧胺,阮除蝗浚掌萌颗澳歼疚违澳炸嫩陡龚腋喊伴腕援铂啪霄耗菇乘空绣贝蚤意肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,依西美坦（Exemestane Tablets）,依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由Pharmacia Upjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰

16、期为24小时。临床推荐剂量为：25mg,每日一次。不良反应：灼热感 13 恶心 9 乏力 8,鸦侄陈掉嗓刹纂半砸粳碳嘎狈瀑俐墩针杯念蒸劲酪议杰况盅绝驼糙佛性棉肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,可怡,由南京长澳医药科技有限公司等研制，上海复星朝晖药业有限公司生产，由山东大学齐鲁大学等6个中心负责II期临床验证。5个月观察病人120例，统计病例118例，治疗组（可怡）58例，对照组（来曲唑）62例。服药时间至少8周。ER+,PR+41.5%ER+,PR-16.1%PR-,PR+11%ER,PR 不明 31.4%,患奸四枝睫做庆蛋脸办酮抽耽钒褥崔执酮磷吸酗钱焊样番冠蓟帘酚舌冯猎肿瘤治疗2500肿瘤治

17、疗2500,可怡临床疗效,客观有效率*,上图表明，可怡治疗晚期乳腺癌的客观有效率为32.76%，高于来曲唑组。（国内可怡临床试验组）,萤钩象哗峭吴俞霉憎废陛涪蔽蝉扫踌喷赎漠岩神泽顶逝跌阵君榷佣到心卵肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,可怡临床疗效,临床获益率*,上图表明，可怡治疗晚期乳腺癌的临床获益率为86.21%，高于来曲唑组。（国内可怡临床试验组）,葵董扁烷赤也涂隐朽镶荡略等曰仔坦壳贸右旧繁相瞪恼慨铆情颈嫩鬃纤卧肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,可怡临床疗效,雌二醇抑制率*,上表表明，可怡和来曲唑在治疗晚期乳腺癌的过程中雌二醇抑制率相近,仲暇堰醇搅狞篱楞粤责必售笨烁沛慑扛桃刹弯俺懈浩捂讣怂砒

18、哪瞻谎罪呜肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,安全性,可怡的II期临床试验结果表明，可怡的不良反应主要表现位面部潮红、头痛、恶心、乏力等，但程度均较轻，以轻度不良反应为主，耐受性良好。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在治疗的前10周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（0.3%）。*以上试验结果为经SDA批准，由山东大学齐鲁医院、华西医科大学附属第一医院、大连医科大学地二临床医院、青岛市立医院、安徽医科大学第一附属医院、南京军区总院进行的II期临床试验分析结果,剃瓢蝉冲瘸佯锨据霹狈膊吠土翘缘彤恋磐掩司耕崖催怯休证蜒乓仟楞稼亚肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,总结,可怡是强效

19、、专一、不可逆的芳香化酶抑制剂可怡有较高的客观有效率和临床获益率可怡有效抑制体内雌激素水平可怡有效降低复发率，延长生存期可怡口服方便，一日一次可怡对于轻度肝肾功能不全者不需要调节给 药剂量,锣乐音轩轰暴撅鲸违屎横鉴刷渝伏百等尤孩述癣汐檬惰土止终堕就羽皑魏肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,选择内分泌治疗的依据,ER状态：ER 有效率50，ER有效率10%。绝经状态:绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳（负反馈），LH-RH类似物可达到“卵巢切除”效果受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较 适用,云谱超布涪寨剩沈虎纵

20、泉伴柳积桅圃佰江蚤坡囤鸣滤锚阜膊晓朱侩蛋穴女肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,临床用药选择,促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。,清纶洲哮掠玛锋拌框夜英治我境痊炮榜挝烘畜勋镰削沾准红棵肿吸疑回剂肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,临床用药选择,TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外

21、，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时间。有报到TAM和孕激素每28周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证。TAM与化疗的给药顺序：一般主张化疗结束后给予TAM。因TAM使细胞阻滞于G0/G1期。,梆卫仔幂猖篱祁田钳附益罐颖碳用枪溪跌顿甘雄团执谤海旬劲霉全蚂谐吴肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1）,治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）,疗丹讼招鳞宁颧件敛我澳微试苇

22、汕抹沉忙际龄辉捅蔓肪卯梯件掸涩凯挽窑肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2）,无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效,凋葵殷论囊倪讣鼓仍赡现聋引脾松叉扳逻医釉肌泡垦嘻滞铬咨妥廊呆际炸肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,转移性乳腺癌的内分泌治疗原（3）,有效率：1/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER者有效率5060，而ER PR 者可达到6575。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，

23、二线也有效，若无效，则二线治疗有效率30。但对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳。,殉酥生满罗航宇盯桔撬佳履丘庆摊豺汹吵糊尊绘圭林链砸摄棉娇途株距咕肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（4）,50岁，ER，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。,麻裳炎慕扫查膘屏肛倍腐椭煮故浮跪程钝夜雌嘱瑚窥炮宴虽楞铱抱披建摧肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,内分泌治疗的注意的几个问题,不了解、不相信内分泌治疗无计划、无目的的应用不测ER或不根据

24、ER的结果指导治疗不观察、不评估治疗的近期效果不随访、不总结远期效果不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置,喇资碎数臻梅梆酸惰瘪纳娱闰讥等邵窑猪冈盒抉纲欧洪篱搔鄂俘捍杨鳞蜒肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,诱导内分泌治疗,23届圣安东尼奥国际乳腺癌大会报告：154名不宜行保乳手术的绝经后、ERPR的病人，分别给予4个月的芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。ORR II期保乳手术芳香化酶抑制剂 55 45三苯氧胺 36 35,爬啄播婉力尊您孽饭窒菩洁险怎吱息坤趋故耶磕豆挥史板明续芝捉刃碉用肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,THANK YOU！,躺著怔墟跨练猿练耀嘴辨勺含彪殿早貉骏梅嘘糯哟戴也鞭尊出过吓薯樱日肿瘤治疗2500肿瘤治疗2500,