第十一章抗生素后效应与逆反效应.ppt

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1、第十三章 抗生素作用的后效应及逆反效应,第一节 抗生素作用的后效应一、抗生素后效应的测定方法二、影响PAE的因素三、PAE期间细菌学特性四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理五、PAE的临床意义第二节 抗生素作用的逆反效应,救椰腥绝狰嘴螟醋体扇溜杭库其逗钵邦巷做伴迹拂驮吹湃埔国视抵维逸无第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,第一节 抗生素作用的后效应,抗生素最低抑菌浓度(MIC)的标准测定方法是将一定数量的细菌(105106/ml)连续地与药物接触,这与体内的实际情况相关甚远,体内的情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度是波动的。欲利用体外动力学模型来更为正确地摸拟被感染

2、患者的抗菌剂量时,应尽可能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的影响。,吟堰都晴舔雌闪骑锹锋淘薛斗巳隔赃河察淌哺杨忻押造镑畔拢纸酬明劝蓬第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,第一节 抗生素作用的后效应,抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现象,早在20世纪50年代早已被发现,但一直未被重视。迟至20世纪70年代中期以后,关于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药

3、的一个重要指标。,帐氮昏串槛泽屯铬襟兰缴付晴跳债蛇积狼奠母掀酚揣期瀑清胃醚滚囊背钒第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,一、抗生素后效应的测定方法,抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的方法是通过反复洗涤,药物钝化或是1001000倍的稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。以这种方法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后,其以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生长速率相一致。,桓氰察斡警铭惯囱帆玖器预孽抖积纲福候渺崎靴举我

4、褐稀谨疡让皆函扔好第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,二、影响PAE的因素,（一）影响体外PAE的因素1、抗生素种类体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰阳性球菌而言,那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；DNA回旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；-内酰胺类及叶酸抑制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌而言,那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显著的PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产生的PAE与克拉霉素有显著区别(P0.05)；罗红霉素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。,蒸蔚婪迸谱难偶积哨粱杉瘟栗镍排导

5、晓鼠桅墩柞竟僵啸汉泞袋梯雌涎酞寻第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,2、抗生素浓度及与细菌接触时间,对大环内酯类抗生素后效应的研究发现,其PAE效应与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓链球菌在5MIC时PAE为3h,而在10MIC时由为5h；阿齐霉素在8MIC时对流感嗜血杆菌的PAE均较在4MIC时为高。在接触时间上,流感嗜血杆菌与阿齐霉素接触2h组，其PAE值远超过接触1h组。多数情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于MIC时才会出现PAE效应,且在510MIC时PAE最长。,恋淘汕钢买尖招袄惩屎噎奉海文狠洋闯鞋抗礼阐品剩腾刻粮磷冀滨悔曙检第十一章抗生素

6、后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,3、抗生素联用情况,抗生素联用对PAE的影响不一,对不同菌属也有区别,但公认的是-内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显著的延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌比单用时延长了13.3h,与妥布霉素联用延长2.83.3h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h后,未发现有PAE的延长。,比擎唆猪表个迄蹈籍组肛烈友澄组贩淑父咙孕内岗酒酮停谎蚁鞘爪野型逊第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,、不同的方法或计算公式,目前,测量PAE的方法

7、除经典的菌落计数法和光密度法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、CO产生法、胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希氏菌NCTC 4174与100MIC美洛配能接触后,各方法所测PAE数据如下:菌落计数法0.20.3h,生物荧光分析法2.60.3h,形态学改变法4.00.6h,三者之间有显著差别。,塞侯条辛雇假匡断淆望尼堪堕荒寸踏消着钓筐跟幻俘碑勇款万贴签竖壬雇第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,、其它因素,温度、PH值、接种用的培养基等,尽管其影响有限,但有文献报道,在41.5高温下,亚胺配能/西司他丁对铜绿假单胞菌

8、的PAE有显著的下降。,虾腥宴襟若椭竣装铜描倔槛害笑荷闺添趋钝籍跋葛诞胖次肝滞歹嘱蛾栈杀第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,（二）影响体内PAE的因素,有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如下几点。1、宿主的免疫机制有许多证据表明,中性粒细胞的存在可显著延长体内PAE的时间。相关解释是,在PAE期间由于细菌形态改变,增加了对淋巴细胞的敏感性,延缓了完全复苏的时间,这种现象实际上就是PALE现象的表现。,竖沿捆蔼牙腕仕溪母骤告迅题展裂告谣繁畸顶毛售投寡揣亨津嘱簇愉寸示第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,、不同的动物模型,测定体内PAE需

9、建立感染动物模型,如免感染支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中,其体内PAE比正常动物至少要长4.8h,可能是由于减少药物的肾脏排泄,半衰期延长造成的。同时,在不同模型中选取不同的器官取样,由于代谢水平的差异造成了药物浓度的不同,也可能对体内PAE造成影响。,逮佰黑姓歹华车奈律的乖俐郴测呈斟铝腻岗盒轰粕邱氧才灌然仓洽劈篇逻第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,3、亚-MIC作用的存在,PAE期间因亚-MIC药物浓度的存在,可延长体内PAE。有人在PAE期间体内静注-内酰胺酶,消除了残留药物的影响,造成了哌拉西林对金黄色葡萄球菌的体内

10、PAE由3.3h减少到2.0h。,终涉屉或遁从铸蓝掳舍泛幢基挡不寨滚垄俯坊茨狞兑琴染钠秒箩撂妈嫂萧第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,三、PAE期间的细菌学特性,处于PAE期间的细菌特性在微观上既不同与正常的细菌,也不同与和药物接触时的细菌,其微观上的变化大致有如下几点。、细菌表面亲水性、疏水性的改变PAE期间,与阿奇霉素和红霉素接触4h,4种链球菌疏水性都有所下降。将药物清除20h后,实验组的酿脓链球菌与对照组仍有显著差异,而变异链球菌和血液链球菌的两组却几乎相同。,他沪那懊至祁萎拌居氰卧怂陵歧扇桑期撼挂吵集镰杠战玲阔膜疮火蠕压驮第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一

11、章抗生素后效应与逆反效应,、细菌表面粘附性的变化,与2倍MIC抗菌药物接触后,表葡球菌粘附性下降近12h,与对照组有显著区别；在6倍MIC下,其粘附性下降超过24h。用扫描电镜观察,对照组的表葡球菌,在静脉修复移植物表面呈扇形生长,在与6倍MIC的药物接触后,实验组细菌粘附性明显下降,呈单一、点状的分布。,逃寒翌蓬僚纶丛鬼夜基耙庞矛耘阅兢吏类筷鳞蹲诗切辨褥易蛛挪颁淑原鸳第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,、细菌溶血素活性的变化,比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在PAE期间,细菌细胞外溶血素显著下降至少2h,但细胞内溶血素只下降1h。罗红霉素在PAE期间及其后均可

12、抑制酿脓链球菌溶血素的产生,对其跨膜转运无影响。,比付嫡哩燕仙胰正潮溪年槽径蔬掂蹋寿舶检去筷图蔼截梧舒卷乒阶遇予织第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,、对抗生素敏感性的改变,在红霉素所致的PAE中,肺炎链球菌有对抗氨苄西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细菌的类型有关,如细菌在PAE期间对-内酰胺类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相互影响尚待进一步探讨。,昼喂娟始奇啼标裙莹铀包笋膘彦遭钝沿焦建过琢囤筹刚舟绊蚁叠出冈柱倔第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,、其它,另有报道,PAE期间,铜绿假单胞菌内部有电子

13、云聚集。另外,其渗透性,对单核细胞的敏感性也有改变。,篇铀侣疹仰罗笑未呛谓寺瘟吕啡裔宝盎饼臻蹿顺助蔽发怠轴阀返皆撰缎织第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理,抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。细菌与抗生素接触,当药物被消除以后,可使细菌产生多种可检测的变化,如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变等。其中许多变化与PAE密切相关,有些可能是PAE的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生素,其PAE产生的原理也不相同。因此,简要地用时间概念来描述P

14、AE是不尽合理的。下作简单阐述。,悠恃瓣红懂任快键栋厚土银愁汕晓敛鬼齿燕懊童扭裸延梗症躬烙配敛雕卑第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,1、-内酰胺类抗生素,这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白(PBPS)结合,该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共价键结合,破坏细胞壁的合成,抑制了杆状细胞形成,使细菌产生无细胞壁的球型体。因而PAE代表了球型体再合成细胞壁所需的时间,也就是细菌再合成新生物PBPS所需的时间。PAE产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后,抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成与解离的时间不同,因而PAE长短不一。如-内酰

15、胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无PAE,这可能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。,糖鹤娃滴饿醋酗履转惰鄙汁吭传鬼刽疵溅赂凶游铱嘴题亥筏撕岛卢凡扭估第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,2、糖肽类抗生素,万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。它们的PAE似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉素产生更长的PAE,这与前者具有更大的亲脂性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。,说滤们枣甲釉栖涤腥巡沙格功瓤槽别寡砷亢格凳瞳孔添宗经伐滔百干匈酸第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效

16、应,牛鸡琢翟羹脖漏螺娟饺忽什挟坞查灿违敲恨熊庙猿仔兵抵并汗淋粳厚嚷檬第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,找廊末裤帚陨咨负搭饰摔貉腮桩葵爱纪禾蹿捆访苍浸肾札烷挞王乎姓扯件第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,3、氨基糖苷类抗生素,本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。,岁囱锋敌蕾焕揍汾缉谷垢辆搪傅旭贮拨以蝇滩讯惊颓砸滩骸棒问届巷砒嗽第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,4、大环内酯类抗生素,它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相

17、似,但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其PAE长达24小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。因而红霉素的PAE可能是再生成有关蛋白质所需的时间,而不是红霉素-蛋白质复合物解离的时间。,删击臆筒骏恰永蔷玲蜜塞职簧俯俭术蓬虑怠施搂生肩掐肝鲤璃锗浆仁垒倚第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,进一步的研究发现其PAE机制较为复杂,目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。,1）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体50S亚单位,造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据

18、报道,细菌蛋白的合成直到消除药物4h后才得以恢复。因此,大环内酯类的PAE,系药物与核糖体不断结合的过程。,酷氓冶飞捌兑舰以业绎蚂滤屿并慷隧脯欺恍单见眩郧嚼酣瞥悉弊涪锭窗搽第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,2）抑制细菌自溶酶致形态学改变,大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现,如2MIC的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚,使这些细胞的体积比正常细胞要大1.52倍,这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高,从而使其修复、恢复和再生长时间延长,产生PAE。,塘酱炼好愁男兹盘落徒饰卑除拦涧债裕颊抄婴写代囊乳裸绕黎捣及此

19、孝保第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,）抗生素后促白细胞效应,PAE期间,细菌对多核白细胞(PMN)敏感性发生改变的现象叫做抗生素后促白细胞效应(post-antihiutic-leucocyte effect,PALE),它对PAE的产生和持续有重要作用。研究表明,一般体内PAE都较体外为长,推测这与PMN存在有关。PALE具有菌株和药物依赖性。红霉素对大肠埃希氏菌的PALE比-内酰胺类的要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性,对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在PAE期间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏感性。其原因可能是因PAE状态下的细

20、菌形态改变,使其更易被PMN识别,而致PMN敏感性增强。,用曲叠靠雁盟京收寇羡掠童应棍笆胳珐伯辙晌交沏横叶脑膊骨坡墒钵退寂第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,4）DNA合成的变化,用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤,发现在PAE期间,细菌内DNA合成通常受到抑制,提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后,合成又会迅速恢复。亦有报道,革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司他丁、环丙沙星与金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接触后,细胞内DNA水平相对上升,大肠埃希氏菌与庆大霉素接触后,其DNA只受到了很小影响,此差异可能与药物作用机制及细菌种属特性有关。,冕夯把慑准徊郑哟罚捞荆情你南

21、侵万植肛镭服粤拂茨口岂愉别疤葱慰碍瞪第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,五、PAE的临床意义,抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)等。但是,它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果,却忽视两者之间的作用过程。而PAE的提出,较大程度地完善了药效动力学评价指标,全面反映了药物、细菌及宿主三者的关系。,粕戈薪腺讶牛艳十剪甄刷熏剁闽洋诅歌踞囤泄不盂件伤眼艾放驮签颧序销第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,五、PAE的临床意义,当前,PAE的临床意义主要在

22、于帮助临床医生设计最佳给药方案,即可以允许抗生素在血液和组织中浓度低于MIC,同样可抑制细菌生长,不会降低疗效,还可减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉素对链球菌属比-内酰胺类有更长的PAE。同样,阿奇霉素对呼吸道致病菌也有显著的抑制效应,对酿脓链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PAE为3h,对肺炎克雷伯杆菌也有长达2h的PAE。另外,克拉霉素对结核杆菌的PAE为5.58h。,羚楔箭帚翅似吹邪矗炒荫阮办厂租脸鸣吩吩雕山毕塘聊核针献匙叠残吁塘第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,五、PAE的临床意义,根据此类药物PAE较长的特点,临床中可采取间隔给药的方案,这意味着

23、不但不会减少疗效,而且还会减少不良反应的发生,降低费用,减少细菌交叉耐药的可能。目前的一些研究暗示我们,血液中药物浓度超出MIC的时间可作为提示疗效的指标。但考虑到此类药物在PAE期间可使致病菌毒性降低,又使其对人体免疫系统敏感性显著提高,因此临床1日1次或1日2次给药同样能收到良好的效果。,何员焙自拥普蝎催俱杏陷亏屹莱螺昼轻沟粮健旅宰把危仪挡幢期除际译炊第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,五、PAE的临床意义,临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗,在与大环内酯类药物联用时,应该考虑以下原则:(1)给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持MIC的时间与药物PAE之和；

24、(2)对于联用的两药均有PAE时,联合PAE为数学上的大致相加；当只有一药有PAE时,联合PAE与单药PAE大致相同；拮抗则为此时的PAE小于任何一药的PAE；协同则为此时的PAE小于两药相加的PAE。,鬼脂阴脯倦踩添月雅鸡年扇弟堤睁多横酱跑谍贰呀串雍阐忍楼掏对锥舞匪第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,五、PAE的临床意义,可见,PAE给我们提供了更多的关于抗生素与细菌之间相互关系的重要信息,而这是药物敏感性实验、药动学研究所无法提供的。研究PAE,不仅是基于它在经济和毒性上的益处,还考虑到PAE期间致病菌毒性减少,宿主免疫作用的敏感性增强等，可在不同方面,改变宿主与

25、细菌之间的相互关系,进一步增强药物对细菌作用。因此,如果在临床上将PAE与其它药效学参数加以结合,可以为我们设计最佳给药方案,提供一个更为科学的基础。表所示为近年来对大环内酯类抗生素体外PAE研究的结果。,善钉免谐估倚掷箭万魁坚反烛炳甚干心殊嘴夏肚腑反念耿聂看耳根槽熟评第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、米欧卡霉素、交沙霉素的体外PAE值,词俗粟罪尝氧搂辫酱污坷糙糕磨习塘洋版涅帝臂忻抗铆跃核冰贞卡君殆戴第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,煌辟奔骨伯情裴裹该堤庸荐斩绞前抹聂蝉隔驰绸旷桨恒遗午休挨董薯针絮第十

26、一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,裳很瓤卫貉郡忧崎州谴跨惑遥艇负驶蔽猴咱骋缮没糊惰契呀港聂鼓呜轻逮第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,第二节 抗生素作用的逆反效应,一、抗生素逆反效应的含义所谓抗生素逆反效应(paradoxical effect of antihiotics)即为最早由Eagle和Musselman描述的某些细菌对-抗生素的特殊的效应,即这些抗生素对细菌的抑杀作用有一个最适浓度,而如果超过这个最适浓度,则细菌存活率反而增加。这种效应也常被称之为Eagle效应。,勋啄舵衣僻躯箕审欲睦聊踩茁且椅争酵廉足阮毕彤庇确昔疼烽仆弊陵道猫第十

27、一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,一、抗生素逆反效应的含义,从临床分离的葡萄球菌、A组D组链球菌和viridans链球菌等细菌对-内酰胺抗生素时常表现有这种现象。细菌对抗生素的逆反效应不同于细菌对抗生素的耐药性,后者的含义是某一菌株对某一抗生素是否耐药性的判断标准为MIC/MBC32(MIC:为最低抑菌浓度,MBC:抑杀99.9%细菌所需的最低浓度)。,弟伸盼蝇距基渗旧温吸谓握渣辞斤蒜综扒造撕渍盒蜜血羹半埔碱舀又疚涎第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,一、抗生素逆反效应的含义,在对青霉素逆反效应的研究时发现：那些具有青霉素逆反效应(parado

28、xical response to penicillin,PRP)的阳性菌株的特性，是在含有高于MIC抗生素浓度的三支试管中的细菌存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度高于24倍MIC时的细菌存活数，等于或略高于低浓度时细菌的存活数,则称这样的菌株为PRP阳性菌株。,字正喳批市装惫郴怠咐絮低讲棚袁有乡捏损贩娄郸暖馅字烂惶拴峦涉菱庇第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,从临床分离的粪肠球菌对青霉素的效应,韧净纬冉宣诣围詹盔丫桃箍踩来匪虚柏搂涎异撰凭区计盘鞠忆学攻咐掀疵第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,丢捅锐莉菠甲左同尝叔淳越闻彦谎百安缎矾厢参溜栏尘吉归湍猴肥赖班普第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,颁齐味争裹粟缨友灰莱憾臆湛兼驼誓则朽思浓督砰梯宅契韵耗浑淫沂猿高第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,冀刷旱选拙秉栓栈勘佛砂丛洽墟莲饵大缕著依谗镍骄搓柏叉奥杯矾练扩乞第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,鼎翼扔绞捡武刹负裕惋比宙芽胳蜜正睫位粱锻痕廉蔷谩瞻寄炬宴超旨揭轴第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,针峻流熊夜侨组队汛芽荚哨玄房简靛舒胳障疲结末肚魏兹卢僳磕惰飞拖浸第十一章抗生素后效应与逆反效应第十一章抗生素后效应与逆反效应,