发育生物学-胚胎发育的信号传导途径.ppt

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1、发育中的信号传导,细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞，并使之产生相应的反应。,CELL COMMUNICATION,细胞间通讯在胚胎发育中起关键作用。细胞本身的分化命运也受到周围细胞的影响。信号传导是细胞间通讯的主要形式。,CELL COMMUNICATION,信号传导：由信号细胞产生信号分子(signaling molecular),诱导靶细胞(target cell)发生某种效应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导(signal transduction),信号传导,Embryogenesis

2、 is controlled by surprisingly few signal transduction pathways:,TGF/BMP Serine/Threonine kinase receptorsReceptor Tyrosine kinases such as FGF,EGF,IGF,InsulinWntsSonic HedgehogNotchNuclear hormone receptors,Only a few signaling pathways pattern the embryo,but there are hundreds of differentiated ce

3、ll types in the human body.The same signals can trigger different types of cell differentiation responses in cells of different developmental history.,Fig.9,信号传导,信号分子 信号分子：化学分子 与受体结合 传递信息 化学本质：蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇的衍生物等。,信号传导的基本过程,信号传导的基本过程,受体与信号的接收受体：是一种能识别和选择性的结合某种配体的大分子物质，多为糖蛋白。特异性（结合特异性和效应特异性）、饱和

4、性、高度亲合力,信号传导的基本过程,受体的分类 细胞内受体 细胞表面受体,类固醇激素受体,信号传导的基本过程,第二信使与信号转导胞外的化学信号不能进入胞内，它作用于细胞表面的受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。胞内的5种最重要的第二信使：cAMP cGMP Ca2+二酰基甘油（DAG）肌醇三磷酸（IP3）,信号传导,Common intercellular signals in vertebrate embryonic development,Common intercellular signals in vertebr

5、ate embryonic development,Common intercellular signals in vertebrate embryonic development,Common intercellular signals in vertebrate embryonic development,TGF(Transforming Growth Factor)：分泌性的信号分子.30 多个成员，可分为TGF、BMP(Bone Morphogenetic Proteins)、Activin等亚类。早期发育中起关键作用：-TGF1,2,3,5 参与基质形成和细胞分裂调节；-BMP因子在

6、脊椎动物及果蝇的胚胎背-腹轴图式形成过程中具有重要作用；-Nodal(BMP因子亚类)脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左-右轴的建立过程中起关键作用。,TGF-b信号传导途径,TGF Superfamily,TGF Superfamily,TGF-b信号传导途径,受体具有丝氨酸/苏氨酸活性，I型受体富含甘氨酸与丝氨酸的区域(GS区域)配体结合II型受体后，TbR-II会磷酸化I型的GS区域使其活化。,TGF-b信号传导途径,TGF-b信号传导途径,TGF-b信号传导途径,A mutant activin receptor blocks mesoderm induction,A mutant ac

7、tivin receptor blocks mesoderm induction,The Wnt signaling pathway,wnt 基因家族编码一类分泌性的信号分子.果蝇:wingless 早期胚胎发育中重要功能：-脊椎动物胚胎体轴的建立和分化；-果蝇的分节等,Wnt/-catenin途径,经典Wnt途径(Canonical);-catenin:转录效应因子，果蝇中：Armadillo,Wnt 受体 Frizzled(Fz)，7次跨膜蛋白，其N端膜外区域富含Cys的区域，是与Wnt配体结合的区域。Wnt/-catenin信号的活化还需辅助受体LRP5/6(果蝇中的同源蛋白为Arrow

8、),Wnt/-catenin途径,Wnt 信号未激活时：-catenin与GSK3、APC和Axin组成蛋白复合体，-catenin被GSK磷酸化，通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解。,Ubiquitin degradation,Wnt/-catenin途径,Wnt与Fz/LRP6结合后，诱导Axin与LRP6膜内部分结合，使原蛋白复合体解聚。同时Fz可通过Dishevelled(Dsh)抑制GSK3的活性，-catenin不被降解，进入核内与T-细胞因子(TCF)家族的转录因子一起激活靶基因(如xnr3等)的转录。,The Wnt signaling pathway,Ubiquitin deg

9、radation,Wnt/-catenin途径,Wnt/-catenin途径,In adult cells,if the gene for APC or-catenin is mutated such that they can not bind together,-catenin is constitutively allowed into the nucleus,causing it to activate certain cell division genes and initiate tumors。,The Wnt signaling pathway,平面细胞极性途径：细胞骨架的调节。

10、通过G蛋白引起胞内钙离子的释放。,Hedgehog(Hh)家族是一类分泌性的信号分子.胚胎发育中重要功能：-脊椎动物的sonic hedgehog(Shh)参与神经系统的背-腹轴图式形成及肢的发育；Indian hedgehog(Ihh)参与骨骼的发育。-果蝇的体节形成等,The Hedgehog signaling pathway,Sonic hedgehog Gene Expression Shown by In Situ Hybridization in the Chick,Hedgehog signaling pathway,Hh受体Patched(Ptc,12次跨膜蛋白)，会抑制另一

11、个7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)的活性。Cubitus interruptus(Ci):转录效应因子(其脊椎动物中的同源蛋白是 Gli)无Hh配体时，Smo没有活性，Ci 蛋白与Cos2、Fused(Fu)和Suppressor of Fused Su(Fu)形成复合体结合于微管上。Ci进而被PKA磷酸化并Slimb依赖性地被蛋白酶分解，其分解产物是一种转录抑制因子，入核抑制Hh靶基因的转录。,Hedgehog signaling pathway,当Hh与Ptc结合时，对Smo的抑制作用解除，Smo活化会促进Cos2/Fu/Su(Fu)复合体磷酸化而从微管上解离下来，同时可抑制PK

12、A/Slimb活性，从而抑制 Ci 的裂解。完整的Ci入核结合转录激活辅助因子CBP,激活相应Hh靶基因的表达。,The Hedgehog sigaling pathway,Hedgehog 信号传导途径,Notch是一个很大的单跨膜受体蛋白(2500氨基酸)，其配体统称为DSL配体。Notch信号只能作用于相邻细胞之间。胚胎发育中重要功能：-神经细胞的分化；-脊椎动物体节的发育等,The Notch signaling pathway,The Notch signaling pathway,Notch信号通过膜内蛋白水解机制，配体与受体结合后，Notch通过两次断裂形成游离的Notch细胞内

13、区域(Notch intracellular domain,NICD),NICD入核后与CSL家族转录因子结合，激活Notch靶基因的表达。,Notch/Delta 信号传导途径,大多数生长因子(如EGF、FGF、NGF、IGF、VEGF、Ephrin等)的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,RTK)家族，单跨膜蛋白，胞内部分带有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性。胚胎早期发育中重要功能：-神经系统图式形成，肢的发育；-脊椎动物体节的形成等,The RTK signaling pathway,RTK主要激活MAPK(mitogen-activa

14、ted protein kinase)信号传导途径:一系列激酶介导的级联磷酸化反应。It is mainly composed of 3 subtypes of kinases:ERK,JNK and p38.MAPK signal transduction is a strictly regulated cascade:Specific MAPK is activated by specific MAPKK which is activated by specific MAPKKK following certain cellular stimuli or stress.The pathwa

15、y activation will lead to different biological consequences.Deregulation of this pathway has been found in many types of cancers.,MAPK Signaling Cascades,FGF Expression and Signaling,酪氨酸激酶受体家族，胞内部分带有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性，胞外有富含半胱氨酸的区域。,The RTK signaling pathway,接头蛋白含SH2结构域，可识别并结合磷酸化的酪氨酸残基,RTK signaling

16、 pathway,配体结合后，受体自身磷酸化，接头蛋白、GNRP 使RAS结合GTP活化，GAP则抑制RAS活性。系列磷酸化，ERK入核并磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性。,RTK signaling pathway,有些RTK(如FGF受体）可激活蛋白激酶C途径,一些生长因子(如干扰素等)及部分RTK可激活STAT途径。在血细胞和骨骼的生长与分化过程中发挥重要作用。,The JAK-STAT signaling pathway,配体结合后，受体二聚体化，使得与膜受体结合的两个JAK分子相互接近而发生磷酸化，进一步磷酸化STAT,入核并调节转录活性。,Stat 信号传导途径,The RA

17、 signaling pathway,视黄酸(retinoic acid,RA)是一类小分子脂溶性信号分子，可自由通过细胞膜和核膜.其受体主要在细胞核中。胚胎发育中重要功能：-脊椎动物神经系统前-后轴的图式形成及肢的再生。,Retinoic acid receptor is a DNA-binding protein that works as a ligand-activated transcription factor.Many hydrophobic hormone receptors work in this way.Nuclear receptors work very differ

18、ently from cell surface receptors.,(RA),RA,Fig.22,(RA),RA,Fig.22,无配体时，RA会结合一类转录抑制因子，抑制靶基因的转录。当RA受体与配体结合时，其构象发生改变，会转而结合一类转录激活蛋白，激活靶基因的表达。,RARE,Hox complexes have a retinoic acid receptor response element(RARE)in the DNA before paralogue 1.This DNA enhancer element controls expression of many genes in

19、 the complex.In retinoic acid teratogenesis,Hox gene expression borders move into more anterior regions.,Fig.23,Signal transduction across the plasma membrane can cause a cascade of events that amplify the signal and distribute it to influence several cell processes in parallel.,信号活性的调控,信号活性的调控,对配体活

20、性的调节：有些配体合成后要经过加工或修饰才有功能。如Hh蛋白在成熟过程中被棕榈酰化等。有些配体还存在分泌型或膜结合型的结合因子，如Hip是一种跨膜的Hh结合蛋白，可与Patched竞争Hh并抑制其活性，调节相应信号途径在胚胎中的区域性活化具有重要作用。,信号活性的调控,对受体活性的调节：Wnt辅助受体LRP5/6的正确折叠需要分子伴侣Mesd分子的作用。Nodal途径的活化需要辅助受体Cripto的功能。,信号活性的调控,对信号途径中转录效应因子活性的调节：常见的信号活性调控机制，对转录效应因子的浓度或稳定性的调节。泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway)

21、参与了多种效应因子如：Wnt途径中的-catenin,Hh途径中的Ci，TGF 途径中的Smad，Notch途径中的NICD等。或者抑制其向核内的转运，如MAPK可磷酸化Smad，抑制其转运。,信号活性的调控,信号活性的负反馈调节：一个信号途径的活化会激活相应信号途径的负调控因子的表达，构成一个负反馈调节环路，从而抑制相应信号途径的过度活化。如Wnt信号的激活可降低其受体Fz和LRP6的表达，同时会激活其抑制因子Naked、Axin2等表达，从而抑制Wnt信号的持续激活。,信号途径的关联(crosstalk)与整合(integration),1.一条信号途径成员可参与激活或抑制另一条信号途径2

22、.两种/多种不同的信号途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信号可作用于几条信号传导途径 信号途径相互关联，构成复杂的调控网络，共同调节细胞的生长与分化。,Crosstalk among the signaling pathways,同一信号分子可同时激活多种下游链，如RTK.很多信号因子如蛋白激酶都是多功能的，可调节其它途径信号因子的活性。一些途径可激活其它途径的抑制因子。,Interaction of Signal pathway,信号途径特异性的调控,不同信号途径以相似的方式控制果蝇各成虫盘的图式形成，包括触角、腿、眼镜、翅膀等.信号途径的靶基因还受到组织特异性转录因子的协同调控。,信号途径特异性的调控,只有当信号途径转录效应因子与组织特异性表达的转录因子同时结合到靶基因的enhancer element时，其靶基因的转录才会受到激活。,The Integration of Biochemical Networks,Midterm Test,结合所学的知识，试设计一个实验方案来鉴定囊胚期和原肠期胚胎差异的基因及其功能。有流程图更好。两星期后交.,