口服抗凝治疗的进展与实践.ppt

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1、口服抗凝治疗的进展与实践,北京大学人民医院 心脏中心孙艺红,What is new in anticoagulation?,Treatment Regimens,Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCIAspirin 325 mg orally or intravenously,Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge(3 days)75 mg/day for at least 6 months,Aspirin 80-325 mg/day indefinitely,Double-blind rando

2、mization;double-dummy administration,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Days after randomization,Cumulative incidence(%),0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,20,25,30,Primary(Quadruple)EndpointDeath,MI,UTVR,Major Bleeding,8.3%,8.7%,RR=0.94 95%CI,0.77-1.15,P=0.57,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Incidence(%),P=0.008,Bleed

3、ing Events,P=0.0001,P=0.15,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,支架内血栓形成复发危险高,437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年;74（16.9%）例患者至少复发一次;支架血栓复发的独立危险因素：首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI,2.3-7.6;p0.0001)，心肌梗死病史(OR:2.6;95%CI,1.5-4.5;p0.001)晚期血栓形成(OR:2.1;95%CI,1.2-3.7;p=0.0127)。,终生氯吡格雷治疗?,ACC 2008,Definite/Probable ST:Any

4、 Stent(N=12844),ACC 2008,CRUSADE Bleeding Score Nomogram,Note:Heart rate is truncated 90 mL/min;Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke,ACC 2008,Who needs long-term anticoagulation?,长期口服抗凝治疗,心房颤动 二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换 深静脉血栓 肺栓塞 卵园口未闭 左室附壁血栓 心房粘液瘤 扩张性心肌病 主动脉斑块 急性冠脉综合征,静脉血栓栓塞的预防和治疗,高危住院病人的预防性抗

5、凝骨科等高危外科手术内科危重病人DVT/PE长期治疗,低危因素 中危因素 高危因素,年龄65-75岁女性甲亢冠心病,卒中、TIA动脉栓塞风湿性瓣膜病人工瓣膜置换,年龄75岁高血压糖尿病心力衰竭LVEF35%或FS25%,ACC/AHA心房颤动指南2006,心肌梗死后长期抗凝优于单用阿司匹林,N Engl J Med 2002;347:969-74,160 mg,75 mg+INR2-2.5,AMI,75岁，n=3630Death,Nonfatal Reinfarction,and Thromboembolic Stroke,华法林,“住手！我能再尝试华法林吗？”,凝血因子,药理作用机制,活性

6、结合于磷脂表面,1.KO-reductase-warfarin 敏感2.K-reductase-warfarin 相对抵抗,蛋白S 蛋白C,肝脏,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮,西咪替丁奥美拉唑胺碘酮,巴比土酸盐利福平卡马西平,饮酒,+,-,-,基因,P450 CYP2C9,叶绿醌,-,中草药,ACTIVE W-主要终点Stroke,Non-CNS Systemic Embolism,MI&Vascular Death,Cumulative Hazard Rates,年,#at RiskC+A 3335 3149 2387 916OAC 3371 3220 2453 9

7、11,3.93%/year,5.64%/year,RR=1.45P=0.0002,ACTIVE W结果-严重出血,Cumulative Hazard Rates,#at RiskC+A 3335 3172 2403 914OAC 3371 3212 2423 901,2.4%/year,2.2%/year,RR=1.06P=0.67,What is the optimal intensity for warfarin?,VTE长期治疗的华法林抗凝强度,研究者 INR N VTE复发（%）严重出血（%）,P.Ridker et alC.Kearon et alM.Crowther et alG.

8、Finazzi et al,1.5-2.0 255 2.6 0.9安慰剂 253 7.2 0.41.5-1.9 369 1.9 0.962.0-3.0 369 0.6 0.932.0-3.0 58 3.4 2.23.1-4.0 56 10.7 3.62.0-3.0 55 5.5 5.53.0-4.5 54 11.1 3.7,静脉血栓栓塞的预防和治疗,VTE预防急性期首选肝素（UFH/LMWH/a抑制剂）；高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA（INR目标值2.5；INR范围）。VTE长期治疗首选调整剂量使INR维持在2.5（2.03.0）接受无限期抗凝治疗

9、患者应定期评价继续治疗带来的风险获益。建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。,ACC/AHA心房颤动指南2006,除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞。抗栓药物的选择根据卒中和出血的绝对危险，对患者的相对危险和获益。监测INR频率：初始用药时至少每周一次，稳定后每月一次。房扑患者的抗凝治疗同房颤患者。,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,

10、III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,

11、I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,非机械性瓣膜置换术高危患者，INR维持在。房颤伴人工机械性瓣膜置换，抗凝强度取决于瓣膜种类，至少要维持在INR 2.

12、5。抗凝治疗（）中发生缺血性卒中或系统栓塞，增加抗凝强度最大目标值（），而不是加用抗血小板药物。,ACC/AHA心房颤动指南2006-关于抗凝强度的建议,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa

13、,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,B,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,下列情况可以考虑降低INR的强度（范围）用于缺血性卒中和栓塞的

14、一级预防:年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗禁忌，或其他具有中等程度危险因素患者但不能耐受标准强度抗凝治疗（INR2-3）,ACC/AHA心房颤动指南2006关于抗凝强度的建议,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,中国心房颤动抗栓的研究,戚文航,等.中华心血管病杂志;2003；31:913-916

15、,0,5%,10%,15%,20%,25%,未预防,抗凝,抗血小板,5.5%,6.7%,24.2%,P0.001,脑卒中发生率,P=0.316,华法林优于阿司匹林？抗凝的适宜强度？,结果 主要终点,2.7%,6.0%,p=0.03,华法林 阿司匹林,RRR 56%,发生率（%）,Ischemic Stroke Hemorrhage Neoplasia AMI HF SD Total,阿司匹林N=369,华法林N=335,2021128,1210004,P=NS,死亡和缺血性卒中,结果：出血事件,Event Rate(%),严重出血,严重+轻微出血,P0.05,6.86%,2.44%,0.0%,

16、1.49%,0.0%,0.89%,颅内出血,The Covalent Group,Inc.,Combined Endpoint Occurrence(%),随访（月）,0,6,12,18,24,0,20,15,10,5,阿司匹林华法林,RRR36%,13.0%,8.4%,结果：联合终点事件,华法林抗凝的安全有效强度,INR,1.0,1.5,3.0,4.0,2.0,0.60.50.40.30.20.1,4.03.53.02.52.01.51.00.5,血栓栓塞事件发生率,出血事件发生率,How to achieve the target INR？,The Covalent Group,Inc.,

17、*Analysis of variance P value.,Beta-blockers 186(50.4)151(45.1)0.157ACEIs 185(50.1)147(43.9)0.097CCBs 48(13)58(17.3)0.111Diuretics 105(28.5)79(23.6)0.142Digoxin 145(39.3)115(34.3)0.173Statins 63(17.1)49(14.6)0.375nitrates89(24.1)65(19.4)0.131Prior aspirin 159(43.1)128(38.2)0.188Prior warfarin 27(7.3

18、)28(8.4)0.607,AspirinN=369,WarfarinN=335,P value*,中国人心房颤动抗凝治疗研究,Full Target Dosage100%68.3%平均剂量(SD)mg 150-160 3.190.69,治疗用药,合并用药(例数%),非瓣膜病房颤住院患者华法林应用情况,Hu D,et al.2004 Chin J Intern Med;,n=433（1月3年），平均年龄61岁，平均剂量 2.77mg0.83（1-6mg）,华法林维持剂量与体重的关系,77例瓣膜置换术后患者,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,华法林的剂量与年龄及体重的关系,30-40

19、 40-50 50-60 60-70 70-80,平均每日剂量,40-80,平均每日剂量,年龄（岁）,体重（kg）,中国人VKORC1基因型研究,唐和年，等，中国优生与遗传杂志2007年第15卷第3期,VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关,J.Med.Genet.published online 12 Apr 2006;,1542 G/G、2255C/C 及1173C/C纯合子患者的华法林周剂量倍增27mg to 47mg,华法林剂量的调整,INR 剂量调整起始剂量 23mg（510mg）1.5 增加剂量20%1.5-1.9 复查，或增加剂量10%*2.0-3.0 维持剂量3.1-3.

20、9 复查，或减少剂量10%*4.0-5.0 停用一次，减少剂量10-20%，复查,寻找原因，如合并疾病和合并用药、食物的相互作用，药物问题，检验误差等，如一次测定在上述范围内可复查或暂不作调整,华法林的监测,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,INR,4321,加强监测INR，谨慎增加剂量,规律监测，注意合并药物和疾病,Bleeding and Prevention？,严重出血的发生率,13559名房颤病人颅内出血的发生率,J Am Geriatr Soc 2006;54:1231-1236,年龄服华法林事件数（n）率（95%CI）未服华法林事件数（n）率（95%CI）,服华

21、法林未服华法林,年事件发生率（%）,华法林治疗出血事件,108642,%,INR,0,1.0,轻微出血严重出血,5例严重出血事件的INRs：4.75,4.98,5.76,5.24,3.85,血栓栓塞和出血事件与INR,4.0INR,血栓栓塞 出血,43.53.02.52.01.51.00.50,华法林抗凝出血事件INR监测情况,例数,华法林抗凝并发出血的危险因素,p=0.259,65 62,OR=3.73(p=0.001),接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：HEMORR2HAGES,Am Heart J 2006;151:713-719,肝、肾疾病 1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血

22、小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素-额外的跌倒危险1中风1,INR异常升高的处理建议,Anticoagulation in special population?,围手术期抗凝,高危 肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 术前24小时停用 静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用,术前 术后*,术后12小时同时给予肝素与华法林持续45天直至INR达标,*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。,中危,术前45天停用华法林 使INR1.31.5,低危,维持剂量华法林低剂量肝素（5000

23、U）/低分子肝素皮下,肝素 5000U低分子肝素3000U皮下注射每日两次,妊娠患者的抗栓治疗,除血栓低危患者，妊娠期间根据患者的危险分层采取抗栓治疗，抗凝或阿司匹林,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,妊娠前3个月 妊娠中期 分娩前1个月,UFH IV/IHLMWH,华法林，,UFH IV/IHLMWH,

24、PCI术后抗凝治疗芬兰6家医院2003-2004调查,European Heart Journal(2007)28,726732,严重出血 脑卒中,支架内血栓 心肌梗死,ACC/AHA心房颤动指南2006,PCI或血运重建术后心房颤动抗凝同时给与小剂量阿司匹林（每天100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是这种方法没有经过评价，并且会导致出血风险增加。（C）进行PCI患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位的出血，但是术后因该尽早开始维生素K拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。此时，临时加用阿司匹林，但是维持治疗应该联合氯吡格雷（75mg）和华法林（）。（C）氯吡格雷疗程根据植入支架

25、种类，某些病人可能需要12个月或更长。此后，如无冠脉事件，可以单独应用抗凝治疗。如果联合应用小剂量阿司匹林或氯吡格雷时，需要注意调节抗凝的剂量强度。（C）,Goals Class I Recommendations,Managing warfarin to INR=2.0 to 3.0 for paroxysmal or chronic atrial fibrillation or flutter is recommended,and in post-STEMI patients when clinically indicated(e.g.,atrial fibrillation,left v

26、entricular thrombus).Use of warfarin in conjunction with aspirin and/orclopidogrel is associated with increased risk ofbleeding and should be monitored closely.In patients requiring warfarin,clopidogrel,andaspirin therapy,an INR of 2 to 2.5 is recommended with low dose aspirin(75 to 81 mg)and a 75 m

27、g dose of clopidogrel.,Antiplatelet agents/anticoagulants:Warfarin,STEMI/PCI 2007指南更新,联合抗血小板和抗栓治疗,进行PCI的患者中大约有5%存在长期抗凝治疗的适应证。需长期抗凝者，尽量选择BMS，而非DES；3个月后VTE复发危险明显下降，已服用口服抗凝治疗，择期PCI推迟；三重抗栓治疗（阿司匹林+氯比格雷+华法林）的安全性没有临床证据，选择药物最低有效剂量；最佳治疗策略证据有限，应该个体化。,European Heart Journal(2007)28,726732,Future of oral antico

28、agulation?,2%华法林,60%无抗凝,阿司匹林38%,中国心房颤动抗栓治疗现状,胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260,9.64%华法林,90.36%非抗凝,人群流调 住院病人,抗凝治疗的管理,抗凝门诊 1患者手提式自我监测仪 2,3计算机辅助 4,5,1 Arch Intern Med 1998;158:1641-72 Thromb Haemost 2000;839:661-53 Lancet 2000;356:97-1024 Lancet 1998;352:1505-95 Thromb Haemost 2000;83:849-52

29、,华法林的个体差异基因多态性,http:/,FDA修改华法林的说明书,抗凝治疗药物,TFPI(tifacogin),璜达肝癸钠Idraparinux,RivaroxabanLY517717YM150DU-176b,XimelagatranDabigatran,口服,PARENTERAL,DX-9065a,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123),Adapted from Weitz&Bates.J Thromb Haemost 2005,TTP889,华法

30、林,直接凝血酶抑制剂,Ximelagatran不良事件肝酶升高,CP1108596-20,治疗时间(月),Event rate(%),ALT 3 x ULN,6.5,0.7,P0.001,发生率,新型抗凝药物-利伐沙班,ROCKET 研究设计,总 结,抗凝治疗是动脉、静脉血栓性疾病的长期治疗选择。INR是口服抗凝药物华法林的强度标准，维持INR2-3的推荐剂量为3mg。华法林的剂量受多重因素影响，CYP2C9和VKROC基因型有助于判断初始剂量。尽量避免抗凝与抗血小板药物联合应用，没有大规模临床研究证据。平衡获益和出血风险，预防严重出血。未来新型抗凝治疗仍在评价中。,抗栓治疗是“双刃剑”,华法林,战神？,恶魔？,谢谢,