化学药物申报资料撰写要求.ppt

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1、1,药品技术评价讲习班药物申报资料撰写的格式与内容,药品审评中心2007年6月,2,目录,申报资料基本要求中药主要研究结果综述的撰写要求中药药学研究资料的撰写要求中药药理毒理研究资料的撰写要求中药临床研究资料的撰写要求化学药物立题目的和依据的撰写要求化学药物主要研究结果综述的撰写要求化学药物药学研究资料的撰写要求化学药物药理毒理研究资料的撰写要求化学药物临床研究资料的撰写要求,3,申报资料的基本要求,4,主要内容,前言申报资料的基本构成 管理信息和上市承诺 主要研究结果总结和评价 专业综述资料 专业研究资料申报资料撰写的基本要求 真实性 规范性 系统性,申请表证明性文件,质量标准说明书,5,申

2、报资料 是申请人为了注册申请提供的文件，用以证明注册申请的合法性和合理性。包括：技术性文件 证明性文件,6,审评者对申报资料的考察,7,申请目的上市承诺,药学研究资料综述,药理毒理研究资料综述,临床试验资料综述,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,综合综述,专业综述,试验资料,8,管理信息与上市承诺,正确认识填写申请表的重要性 申请表是表明申请目的的最重要文件 其他申报资料都是对申请表中申请事项 的说明或证明,9,管理信息与上市承诺,质量标准与说明书与申请目的相呼应是所有研究结果的最终体现是对药品质量和安全有效性的承诺是上市后监督管理的主要依据,10,药学研究资料综述,药理毒理研究资

3、料综述,临床试验资料综述,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,综合综述,结果是否支持申请目的,结果是否支持上市承诺,11,药学研究资料综述,药理毒理研究资料综述,临床试验资料综述,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,专业综述,围绕本专业研究目的,综合各项研究项目,摘要重要研究数据,综合各研究重要结果,形成专业结论,12,药学研究资料综述,药理毒理研究资料综述,临床试验资料综述,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,试验资料,质量可控性,非临床安全性和有效性,临床安全性和有效性,13,申报资料撰写的基本要求,真实反映研究过程和结果 系统说明研究目的和依据 规范格式和内

4、容表达方式基于研究反映过程和结果-真实性易于审评统一格式和内容-规范性支持注册围绕申请目的-系统性,14,真实性,真实性 研究的真实性 申报资料的真实性申报资料真实性问题 1、未充分表达细节说明不够 2、逻辑、常识虚假痕迹 3、不能证明真实性不能溯源,15,系统性,围绕申请目的研究系统性、申报资料系统性常见问题 1、项目设计缺陷 2、研究内容缺陷 3、申报资料不充分 4、资料衔接间矛盾,16,规范性,内容格式用语引用文献,17,结语,申报资料是交流的桥梁申报资料来源于原始资料、不同于原始资料研究和撰写资料同等重要好的申报资料不仅须具有真实、准确、规范的特点，还应体现研究的目的性和系统性,18,

5、申请目的上市承诺,药学研究资料综述,药理毒理研究资料综述,临床试验资料综述,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,综合综述,专业综述,试验资料,回顾,19,化学药物主要研究结果综述的撰写要求,20,一、如何认识二、如何撰写,21,一、如何认识本综述,全面反映所进行的研究工作主要研究结果的有机整合、综合分析、评价情况对安全、有效、质量可控性、效益和风险的科学评估支持注册申请的重要技术资料,22,桥梁作用,研发-注册申请人-评价者报临床-报生产,23,主要研究结果综述的特性,全面 概括阶段 临床、生产、补充申请、再注册特异 新药、仿制药主线,24,撰写现状,数据是否真实可靠形式单一、简单堆

6、积-缺乏科学性、全面性、关联性-缺乏整体的综合评价、对利弊的风险评估-缺乏针对性重点不突出-立题问题、研发思路、结果解释支撑作用较弱,25,二、如何撰写,26,1、基本原则2、撰写格式3、撰写内容,27,1、基本原则,全面、重点、区别、合理的认识 科学、真实、准确、规范的反映总结各方面的主要研究结果、强化分析及评价综合评价安全有效性、质量可控性权衡利益、风险阐述立题合理性,28,2、撰写格式,品种基本情况药学主要研究结果及评价药理毒理主要研究结果及评价临床试验主要结果及评价综合分析及评价 总结各部分研究结果基础上，结合立题目的与依据，对产品的安全性、有效性、和质量可控性进行全面的综合评价。,2

7、9,撰写内容,品种基本情况药品名称制剂的剂型、规格复方制剂的组成拟申请的适应症及用法用量药理作用及机制该品种在国内外上市的情况药品注册分类临床试验的批号及批准时间（报生产品种）豁免事项及依据（免临床试验报产品种）研究项目的管理和研究质量情况,30,撰写内容,药学主要研究结果及评价 原料药：简述制备工艺、结构确证、质量研究及质量标准制定、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析评价 制剂：简述剂型选择、处方及制备工艺、质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究，并对结果进行分析与评价,31,撰写内容,药学研究的综合分析及评价 试验方法的科学性 试验过程的规范性 试验数据准确性 试验结果真

8、实性 试验结果与相关文献相比较 各项研究结果的相互关联 临床试验样品与生产上市产品质量可控性 及一致性分析,32,药学研究,关注各项研究结果的相关性,33,药理毒理主要研究结果及评价,总体考虑：全面总结主要研究结果并进行初步分析评价,34,具体内容 根据品种的注册分类及特点，简述各项药理毒理研究结果及文献报道，并进行初步分析及评价 项目包括：主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊安全性（过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、非临床药代动力学、毒代动力学等。如未进行某项研究 应阐明依据及原因,药理毒理研究,35,药理毒理研究,综合评价包括 试验结果与相关文

9、献的比较 各项药理毒理研究结果之间的相关性,36,药理毒理研究,有效性分析药物可能的作用靶点和机制药物在动物模型中的治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系有效剂量等）与现有药物相比的优势与不足,37,药理毒理研究,安全性分析药物在实验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性确定无毒性反应剂量及安全范围与现有药物相比的优势与不足,38,药理毒理研究,药理毒理研究结果是否支持临床试验药理毒理研究和临床试验之间的相关性临床试验中需注意的安全性问题根据动物试验结果预测药物在临床上的 安全有效性潜在的优缺点分析非临床有效性和安全性信息总结对立题合理性的进一步阐述,关注点,39,临

10、床试验主要结果及评价,此部分应围绕立题，总结申报药品的临床试验结果及文献结果、并对结果进行分析评价,40,临床试验,具体要求简述临床试验背景简述国内外同品种临床试验结果简述同品种已知的安全有效性特点简述品种临床试验方案及计划的制定、审批情况、知情同意情况简述本品临床试验特别关注的问题,41,临床试验,具体要求列表说明临床试验的种类、期别、项目全面总结临床试验结果有效性分析安全性分析上市的建议,42,临床试验,有效性 适应症 分析药物的临床治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系和有效剂量等）不同人群的特点 与现有药物相比的优势和不足,43,临床试验,安全性用药/暴漏情况（剂量、时间、例数等

11、）分析一般不良事件和试验室异常（与治疗相关/不相关）不良事件相关因素分析严重不良事件和重要不良事件不良反应与现有药物相比优势与不足,44,临床试验,临床潜在的优缺点分析临床效益/风险分析临床试验结果与药理毒理研究之间的相关性预测药物上市后应用的安全有效性特点上市后应用须注意的问题（注意事项）临床有效性和安全性信息等总结对立题合理性的进一步阐述,关注点,45,临床试验,关注点试验设计、入选和排除标准、对照药选择、给药剂量和方法、疗效和安全性评价、统计分析结合国内外已有同类品种的信息、整体分析、比较、评价品种的有效性和安全性特点临床试验的质量控制临床试验期间进行的药学、药理毒理研究变更情况、新结果

12、的影响各项研究结果的相互关联、相互支持,46,综合评价及分析,总结三部分结果关注各部分研究结果的相互关联和相互支持在分析结果的基础上对申报药品的安全性、有效性、质量可靠性进行全面评价对研究工作的科学性、规范性、和完整性评价,47,综合评价及分析,对异常结果的合理分析说明结果是否支持立题目的存在问题全面分析上市后的效益/风险准备的风险应急方案,48,化学药物药学研究资料的 撰写要求,49,主要内容,第一部分 概述第二部分 药学研究资料-撰写的基本原则第三部分 药学研究资料-撰写要求的考虑第四部分 结语,50,第一部分 概述,一、药学研究资料在注册中的地位和作用 药学研究资料注册申请人为了获得药品

13、的生产许可，对药物研发中药学研究的试验内容和结果的叙述、总结和自我评价 制备工艺研究资料 结构确证研究资料 质量研究资料 稳定性研究资料 包装材料和容器选择依据-注册申请人的义务,药学研究资料,51,药学研究资料药品管理机构评价拟上市药品安全、有效、质量可控，能否批准临床、生产的关键文件之一 药学研究的本质对药物的质量控制 临床：质量可控的样品、提供药物 的基本信息 生产：工业化生产工艺、生产合格药品-药品管理机构履行职责的要求,52,二、药学研究资料撰写的现状分析,参考依据：药品注册管理办法-1份综述，8份药学各部分研究资料 指导原则-药学研究资料综述格式和内容现状分析：试验方法和数据的罗列

14、 药学研究资料的真实性-直接影响到药品注册的质量和效率,53,第二部分 药学研究资料撰写的基本原则,按照相关要求整理申报资料提供完整的研究内容及结果 实验方法、实验数据和结果 证明工艺、方法合理可行的研究内容,54,第二部分 药学研究资料撰写的基本原则,提供的研究内容及结果真实可信 做什么、写什么、提供什么“一图多用”、“实验时间前后矛盾”叙述与评价的结合-充分体现每项实验的研究目的体现药物研发的系统性、整体性-撰写真实、准确、规范的药学申报资料,55,第三部分 药学研究资料撰写要求的考虑,一、制备工艺研究质量控制模式变迁 终点控制 过程控制 质量源于设计-对质量控制模式的变迁，使我们认识到

15、制备工艺研究的重要性,56,制剂处方及工艺的研究资料及文献资料,提供剂型的选择依据证明处方组成合理阐明可满足工业化大生产的要求建立产品质量的过程控制体系,57,制剂处方工艺,1、参考格式 研制背景 处方组成 详细的制备工艺 生产工艺流程图 剂型选择依据 处方及工艺研究 原辅料信息 参考文献 试验图谱,58,制剂处方工艺,2、具体内容 研制背景 国内外同类品种的上市情况 剂型、规格、临床信息等-品种立题 处方组成 明确各辅料在处方中名称、用量、作用,59,制剂处方工艺,60,制剂处方工艺,详细的制备工艺 例：胶囊剂：原辅料粉碎、过筛、称量、混合、制粒、灌装、包装等-应明确参数范围绘制生产工艺流程

16、图,61,制剂处方工艺,剂型的选择依据 重点考虑因素：药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床用药的顺应性 其他因素：工业化生产的可行性、难易性、生产成本等-综合以上因素，阐明剂型选择依据,62,制剂处方工艺,处方及工艺研究处方组成研究 提供各辅料种类、用量和理性依据 试验的设计：均匀设计、正交试验等 考察指标 片剂外观、硬度、脆碎度、溶出度等 考察结果：列表比较 辅料与主药之间的相容性试验 处方组成的验证试验-高温、高湿、光照、低温冻融、配伍试验,63,制剂处方工艺,处方及工艺研究生产工艺研究（1）工艺选择依据 基于原辅料性质、工艺的可行性等（2）工艺验证：关键步骤、关键工艺参数 灭

17、菌条件的确定：温度、时间等-考察灭菌前后的含量、有关物质、PH值等变化 混合工艺参数：混合方式、速度、时间等原辅料基本信息 来源、执行标准、批准文号,64,原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书,保证原辅料来源合法、质量符合要求生产批件中明确原料药来源、批准文号和质量标准注射剂中非常用辅料的要求与原料药一致,65,原辅料,列出原辅料基本信息 来源、执行标准、批准文号（列表）提供具体证明文件 原料药：单独申请制剂的必须提供原料药合法来源的证明文件原料药的药品批准证明文件、检验报告书、质量标准、生产企业营业执照、许可证、GMP证书、供货协议 辅料：来源、质量标准（内控）、检验报告,66,制剂处方

18、工艺,3、关注点和常见问题分析处方工艺的稳定性 申报的生产工艺与实际的生产工艺应保持一致注射剂灭菌工艺研究的完整性 灭菌方法 湿热灭菌法 过滤除菌法 工艺验证,67,制剂处方工艺,重视辅料的质控 常规给药途径药典中收载的辅料 更改给药途径 上市产品中已使用药典中未收载的辅料 全新的辅料,68,制剂处方工艺,举例：口服用辅料改注射：提纯、内控标准 药典未收载：应与上市产品保持一致 食用级别辅料：用量不大、口服制剂没问题 SiO2 应限制用量 PH调节剂：用量少可以 对注射剂 应慎用 常用、少用的应提供依据,69,二、结构确证 确证化学结构或者组分的试验资料 及文献资料 揭示未知结构化合物的结构特

19、征 确认所制备的化合物是目标化合物 工艺杂质、降解产物、代谢产物结构分析,70,结构确证,1、参考格式 基本信息 测试样品和对照品信息 研究项目和内容 综合解析及结论 参考文献 试验图谱,71,结构确证,2、具体内容测试样品和对照品信息 来源、批号、精制方法、纯度及其测定方法等 精制方法：对于结晶水/结晶溶剂、晶形研究，要采用和原料药制备工艺中相同的 精制方法、工艺条件 纯度：一般供试样品纯度大于99.0%研究项目和内容（方法及结果）理化性质：熔点、溶解度、比旋度等 结构确证研究内容：基于化合物的结构特点,72,73,结构确证,资料内容 提供仪器设备信息 仪器型号、分辨率（核磁共振）、仪器参数

20、 提供测试条件 具体测试方法、选择的溶剂等 e.g.NMR：溶剂锋或部分溶剂中的溶剂化水锋 对信号的干扰 提供测试结果合解析,74,结构确证,综合解析和结论原则 每种测试方法仅提供部分信息-除单晶X-射线 衍射外 原料药制备工艺提供间接的依据 对于已有文献的报道、对照品的数据，可作为 参考资料内容 验证或确定化合物的分子式 根据分子式计算不饱和度 确定分子中存在的主要官能团和结构单元 确定各官能团、结构单元的连接方式 对构型、晶型、结晶水/结晶溶剂进行分析,75,结构确证,3、关注点和常见问题分析重视综合解析关注结构特点 构型、结晶水、/结晶溶剂、晶型样品、对照品信息 对照品来源的合法性 样品

21、的精致方法,76,三、质量研究质量研究工作的试验资料及文献资料药品标准及起草说明，提供标准品或对照品样品检验报告书,77,质量研究,质量研究工作的试验资料及文献资料 制定的质量标准检验项目、检验方法、限度 合理可行 稳定性研究考察项目的检验方法合理可行 为制备工艺的完善提供信息,78,质量研究,1、参考格式 研究背景 样品、对照品信息 研究项目和内容（方法、方法学、结果、结论）参考文献 试验图谱,79,质量研究,研究背景 国内外同类品种的质控 国内外药典收载情况 提供仿制药上市药品的质控信息-质量研究的依据样品、对照品的信息 样品：批号（三批）对照品来源、纯度等 已上市药品：批号、规格、来源,

22、80,质量研究,研究项目和内容 质量研究项目确定依据 药物的结构特征、理化性质 剂型特点 制备工艺 临床应用特点 方法学研究内容 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适应性等,81,质量研究,资料内容所用仪器设备情况 仪器设备的厂商、型号、主要试验参数详细的实验操作方法 分析方法的实验原理：e.g.滴定的原理 操作步骤：供试品和对照溶液的 配置过程、方法 计算过程：e.g.杂质、面积归一化法、自身对照法,82,质量研究,方法学研究资料 验证试验操作过程、结果（图谱）、统计分析、结论实验结果的报告 三批样品的测定结果 仿制药-与上市药品的对比研究数据（表）检测方法、限

23、度的评价 对实验方法的可行性、结果合理性分析 试验图谱 样品名称、检测日期、各项参数、测试 条件、仪器型号,83,质量研究,药品标准及起草说明，并提供标准品 或者对照品 提供规范的质量标准 项目设置全面 检测方法可行 制定的限度合理 科学、合理控制药品的质量-药品标准是对药品质量的终点控制,84,质量研究,撰写质量标准的要求 应当符合中国药典的格式，并使用其术语和 计量单位 所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当 采用中国药典收载的品种及浓度，有不同的应详细说明标准品和对照品 说明其来源、理化常数、纯度、含量及其 测定方法和数据,85,质量研究,撰写质量标准起草说明一般要求考虑-明确质量标准的

24、制定依据-评价质量标准项目的全面性-简述药品的命名原则-简述个项目检测方法选择依据，分析 各项检测项目方法学研究结果，说明 检测方法可行-简述纯度及检测限度范围制定的依据,86,样品检验报告书 证明具有生产合格样品的能力及检验能力 资料内容 申报生产是提供连续三批样品的检验报告 申报临床时提供至少一批样品的自检报告,87,检验报告模式,名称批号数量规格送检单位检验目的检验依据请检、报告日期,88,质量研究,3、关注点和常见问题分析质量研究资料真实性的意义质量研究的原始试验图谱应真实可信研究内容的全面性和针对性 原料药：e.g.氯化物、硫酸盐 制剂：葡萄糖输液-检测5-羟甲基糠醛 仿制药：-关注

25、有关物质研究-口服固体制剂溶出度研究,89,质量研究,检测方法的特异性和互补性 原料药：IR法鉴别 有关物质、含量测定分别采用不同方法限度确定的合理性和可行性 创新药：主要基于药理毒理数据 仿制药：与已上市药品比较新杂质？-重视仿制药新杂质的研究,90,质量研究,方法学研究规范性 有关物质破坏性试验 酸、碱、氧化、高温、光-应有一定、合理的降解、关注回收量-分离度分析-峰纯度分析-检测灵敏度分析 无菌、微生物限度-方法学研究资料,91,四、稳定性研究药物稳定性研究的实验资料及文献资料直接接触药品包装材料和容器的选择依 据及质量标准,92,药物稳定性研究的实验资料及文献资料 有效期 储藏条件 包

26、装材料/容器,93,稳定性研究,1、参考格式 基本信息 考察项目（检测方法和限度）研究内容 研究结论 实验图谱,94,稳定性研究,2、具体内容基本信息 样品名称、规格、剂型、批号、生产者、生产 日期、实验开始时间 样品的规模研究内容 影响因素试验、加速试验、长期试验 仪器设备情况：主要仪器的设备型号、参数等 实验条件：温度、光照强度等 样品包装：包装材料、容器等 详细的实验操作：操作过程、方法 试验数据和结果：列表提供,95,稳定性研究,加速试验考察结果 批号（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：,96,稳定性研究,研究结论 申报临床：能否保证临床用药品的稳定性 申报生产：包装材料/容器、贮

27、藏条件、有效期实验图谱 个时间点典型图谱,97,稳定性研究,所选的包装材料和容器合理可行 包装材料和容器来源合法、质量可靠资料内容 介绍选择的包装材料和容器 评价包装材料和容器与药物相容性结果 提供材料/包装容器来源、执行质量标 准、批准生产的证明文件,直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,98,稳定性研究,3、关注点和常见问题稳定性研究图谱的完整性和真实性考察项目全面性、表达准确性 注射剂：无菌、细菌内毒素等 有关物质”符合规定“明确样品的规模 申报生产时规模是有效期确定的依据,99,五、药学综述资料,药学研究资料综述 对整个药学研究内容和结果的分析、综合 强调对试验结果和结论的

28、自我评价 充分体现药物研发的规律参考依据 药学研究资料综述格式和内容指导原则,100,药学研究综述,原料药药学研究资料综述实例实例1盐酸度洛西汀特点-对药学研究的主要内容进行了综合表述，尤其对合成路线的选择依据、主要步骤、工艺流程以及稳定性研究的相关内容的描述比较翔实-总体看来，描述多于自我评价，缺乏对自己研发工作的总体分析-各研究项目的表述过于独立，缺乏横向比较和总体把握,101,药学研究综述,制剂药学研究资料综述实例实例2盐酸度洛西汀肠溶片特点-对药学研究的主要内容进行了综合表述，尤其结合了原料药的理化性质、生物学性质，剂型和规格选择的合理性叙述较好-部分内容的表述过于详细，成为具体方法的简单拷贝，未抓住主要关键点，重点不突出-总体来看，描述过多，缺乏对自己研发工作的总体分析,第四部分 结语,按照法规要求、参考相关的指导原则，整理药学研究资料充分认识药学研究的目的、药学各部分研究申报资料在药品注册中的地位遵循药物研发的规律-真实、准确、规范的药学研究资料是提高药品注册质量和效率的前提,谢谢！,