组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药.ppt

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1、2023/6/2,1,(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents),P183,第11章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药,2023/6/2,2,Histamine,组胺是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以N-H的形式(I)，20%以N-H的形式（III)存在。,P183,2023/6/2,3,组胺存在于外周组织，也存在于外周神经和中枢神经，本章主要讨论作用于外周组织和外周神经系统。体内新合成的组胺以与肝素蛋白络

2、合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们生理作用各不相同。抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。,P183,2023/6/2,4,H1受体过敏发生机制,P183,激活,2023/6/2,5,H2受体胃酸分泌,H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（环化腺核苷一磷酸，cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+

3、浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。,P183,2023/6/2,6,胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图,腺苷三磷酸,环化腺核苷一磷酸,2023/6/2,7,H3受体,H3受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物。拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病。,P184,2023/6/

4、2,8,H4受体,H4受体与调节免疫功能有关作用于H4 受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。,P184,2023/6/2,9,Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents,第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物,P184,2023/6/2,10,又名吡并生，在1933年，法国人在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。,哌罗克生 Piperoxan,P185,2023/6/2,11,组胺H1受体拮抗剂可以分为：一、经典的H1受体拮抗剂二、非镇静H1受体拮抗

5、剂,2023/6/2,12,80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。,一、经典的H1受体拮抗剂,P185,2023/6/2,13,乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines,Classical H1-Receptor Antagonists,P185,2023/

6、6/2,14,乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式,1、乙二胺类（Ethylenediamines）,P185,2023/6/2,15,1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；活性高，毒性较低。,芬苯扎胺Phenbenzamine,P185,2023/6/2,16,曲吡那敏Tripelennamine,西尼二胺Thenyldiamine,曲吡那敏（苯环吡啶环）1946年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。西尼二胺（苯环吡啶和噻吩环）的活性优于曲吡那敏。,P185,2023/6/2,17,氯环力嗪Chlorcyclizine,布克力嗪 Buclizine,将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环

7、，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。,P185,2023/6/2,18,作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点；无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂；其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。左西替利嗪为其左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。,（1987年）,西替利嗪 Cetirizine,P185,2023/6/2,19,2、氨烷基醚类,乙二胺类的ArCH2(Ar)N-用Ar(Ar)CHO-代替,P185,乙二胺类,2023/6/2,20,具有较强的H1受体拮抗活性，中

8、枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明。,（1943年）,盐酸苯海拉明,P185,2023/6/2,21,又名晕海宁、乘晕宁；为苯海拉明与8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；为常用抗晕动病药。,茶苯海明,P185,盐酸苯海拉明,茶苯海明,2023/6/2,22,卡比沙明Carbinoxamine,卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一个手性中心，R（）的活性大于S（）。,P186,苯海拉明,卡比沙明,2023/6/2,23,氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其

9、活性不同，RR体和RS体的活性强，SR体次之，SS体的活性最弱。氯马斯汀的特点是：起效快、作用强；是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,P186,2023/6/2,24,3、丙胺类（Monoaminopropyl analogs）,乙二胺类的ArCH2(Ar)N-被Ar(Ar)CH-置换,P186,乙二胺类,2023/6/2,25,非尼拉敏Pheniramine,氯苯那敏Chlorpheniramine,溴苯那敏Brompheniramine,这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体后两者的抗组胺作用强而持久。,P186,2023/6/2,26,马来酸氯苯那敏

10、Chlorphenamine Maleate,化学名为()-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏，含有一个手性碳原子，优映体为S(+)，临床以外消旋体供药。,P186,2023/6/2,27,对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也用在多种复方制剂和化妆品中。,马来酸氯苯那敏的药理作用,P186,2023/6/2,28,Synthesis of Chlorphenamine Maleate,P187,扑尔敏的逆合成分析,2023/6/2,29,从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基

11、吡啶，然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，得3-(对氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。,P187,2023/6/2,30,扑尔敏的合成,P187,2023/6/2,31,扑尔敏的合成,P187,2023/6/2,32,Sandmeyer反应,用Cu2Cl2或Cu2Br2在相应的HX存在下，将芳香重氮盐转

12、化成相应的卤代芳烃。,2023/6/2,33,C-烃化反应,烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止BrCH2CHO在强碱NaNH2条件下发生自身羟醛缩合反应。,2023/6/2,34,2023/6/2,35,Leuckart反应,在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应叫Leuckart反应。,2023/6/2,36,在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（E型的活性高于Z型）。曲普利啶的活性与氯苯那敏（扑尔敏）相当，其反式（E）体比顺式（Z）体强1000倍。,曲普利啶Triprolidine,P187,2023/6/2,37

13、,阿伐斯汀（Acrivastine）,吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受体。EZ,P187,曲普利啶,2023/6/2,38,4、三环类（Tricyclines）,将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，则构成三环类H1受体拮抗剂。,如当结构通式中的X为氮原子，Y为硫原子时，则构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。（回看P95：抗精神病药）,P187,扑尔敏,2023/6/2,39,其盐酸盐称非那根（Phenergen），为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。抗组胺作用比苯海拉明强而持久镇静

14、副作用较明显。,异丙嗪Promethazine,P187,2023/6/2,40,1、将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换，并通过双键和侧链相连。,氯普噻吨 Chlorprothixene,反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的17倍，强于顺式异构体。顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药（P101）。,P187,2023/6/2,41,2将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换并通过双键和侧链相连，同时以CH2=CH2代替S原子。,赛庚啶Cyproheptadine,抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可

15、用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症,2023/6/2,42,3、将赛庚啶的七元环-CH=CH-部分用-CH2CO-替代，把一个苯环换成噻吩环。,酮替芬 Ketotifen,既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用，对内源性及外源性哮喘有防治作用。有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。,P188,2023/6/2,43,4、将赛庚啶的CH=CH用CH2CH2替代，再把一个苯环换成吡啶环。,阿扎他啶Azatadine,其H1受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏（扑尔敏）的3.4倍。,P188,2023/6/2,44,5、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成中性的N-COOC

16、2H5，同时在苯环上氯代。,氯雷他啶Loratadine,为强效及长效H1受体拮抗剂选择性地对抗外周H1受体，因而对中枢神经无抑制作用，为非镇静性H1受体拮抗剂。,P191,2023/6/2,45,去乙氧羰基氯雷他啶,氯雷他啶的代谢,P191,2023/6/2,46,均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用；对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多；多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。,Disadvantages of Classical H1-Receptor An

17、tagonists,P189,2023/6/2,47,二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）,80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用等特点。设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性。,P189,2023/6/2,48,是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的(P103)。其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没有抗5-HT、抗乙酰胆碱 作用或中枢神经抑制作用。临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。,（敏迪）,特非那定Terfenadine,S构型活性强,P189,20

18、23/6/2,49,特非那定的副作用,近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病，美国FDA建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。,P189,2023/6/2,50,新药,特非那定的代谢,P189,2023/6/2,51,1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。第三代H1受体拮抗剂。,非索那定Fexofenadine,P189,2023/6/2,52,是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，比特非那定更有效，且作用持续时间更长。可治疗各种过

19、敏性疾病。,依巴斯汀Ebastine,P189,特非那定,依巴斯汀,2023/6/2,53,为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。,（息斯敏）,阿司咪唑Astemizole,P189,2023/6/2,54,代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍，已开发成新药上市。,新药,阿司咪唑的代谢,P190,2023/6/2,55,第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心

20、脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。,P192,2023/6/2,56,优点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。包括：.第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑;.第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。,第三代H1受体拮抗剂,P192,2023/6/2,57,三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系,Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。,H1受体拮抗剂的基本结构,P193,2023/6/2,58,三、组胺H1受体拮抗剂

21、的构效关系,NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的sp3碳原子。连接段碳链n=23，通常n=2。叔胺与芳环中心的距离一般为0.50.6 nm。,P193,2023/6/2,59,第二节 过敏介质与抗过敏药（Allergic Mediators and Antiallergic Agents）,P193,2023/6/2,60,H1受体过敏发生机制,激活,白三烯、缓激肽、血小板活化因子等,2023/6/2,61,组胺释放剂能促使释放组胺：如能损伤组织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合

22、物（右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等）使靶细胞释放组胺。,P193,2023/6/2,62,一、过敏介质释放抑制剂（Inhibitor of Allergic Medicator Release）,色甘酸钠Cromolyn Sodium,曲尼司特Tranilast,通过抑制磷酸二酯酶，抑制Ca2+进入细胞内，增加细胞膜稳定性，阻止过敏介质的释放。可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。,P193,2023/6/2,63,二、过敏介质拮抗剂,除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外，白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。白三烯（LTs）是与过敏反应有

23、关的生物活性物质。花生四烯酸为LTs生物合成的前体物质，5-脂氧化酶（5-LO）催化花生四烯酸氧化，进而合成LTs。抗白三烯药物有直接阻断LTs受体和抑制LTs生成的药物，目前已用于临床的主要为LTs受体拮抗剂和5-LO抑制剂。,P194,2023/6/2,64,是有效的白三烯LTD4受体拮抗剂，亲和力约为天然配基的2倍，对白三烯LTD4激发的支气管收缩具有保护作用，可用来治疗轻中度哮喘。,扎鲁司特Zafirlukast,P194,2023/6/2,65,选择性地抑制5-脂氧化酶（5-LO），从而抑制LTs的合成。具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎作用，可作为哮喘的长期用药。,齐留通Z

24、ileuton,P194,2023/6/2,66,三、钙通道阻断剂（Calcium channel Blockers）,肥大细胞内Ca2+增加可导致过敏介质释放，Ca2+进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩。因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。,P195,2023/6/2,67,抑制过敏反应的药物,总体来说抑制过敏反应的药物有：H1受体拮抗剂抗过敏介质药物还有：糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克；2-受体激动剂和/或M受体阻断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放。,P195,2023/6/2,68,第三节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物（Histamine H2-Recep

25、tor Antagonists and Antiulcer Agents）,P195,2023/6/2,69,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,P195,2023/6/2,70,消化性溃疡病多发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。其形成原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液中和胃酸的能力，含有胃蛋白酶的低pH值的胃液会使胃壁自身消化。,P195,2023/6/2,71,中和过量胃酸的抗酸药；从不同环节抑制胃酸分泌的药物；加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药；根除胃

26、幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。,Antiulcer Agents抗溃疡剂,P195,2023/6/2,72,2023/6/2,73,2023/6/2,74,胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图,腺苷三磷酸,环化腺核苷一磷酸,2023/6/2,75,胃酸分泌原理示意图,P184,第一步产生刺激：His、Ach、G刺激胃壁细胞底-边膜表面上相应的受体引起环化腺核苷一磷酸或Ca2+的增加,第二步刺激传递：刺激经环化腺核苷一磷酸和Ca 2+介导，由细胞内向细胞顶端（腔面端）传递；,第三步分泌胃酸：在刺激下，质子泵（H+/K+-ATP酶）将H+从胞浆泵向胃腔，形成HCl。,2023/6/2,76,受

27、体拮抗剂：包括H2受体拮抗剂、乙酰胆碱（Ach）受体拮抗剂、胃泌素（G）受体拮抗剂等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制His、Ach和G的刺激作用，使胃酸分泌下降。质子泵抑制剂：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制质子泵（H+/K+-ATP酶），可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。前列腺素类似物：前列腺素类似物本身具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是一类新发展起来的抗溃疡药。,P184,2023/6/2,77,商品名甲氰咪呱泰胃美Tagament,西咪替丁 Cimetidine,P197,2023/6/2,78,在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，胃损伤和胃酸分泌的生

28、理调节。,P195,2023/6/2,79,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。,2023/6/2,80,因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。,P195,2023/6/2,81,在最初四年研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N 脒基组胺，证实了原设想。,P195,2023/6/2,82,把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N脒基组胺强100倍，且选择性好。可惜口服无效。,咪丁硫脲,布立马胺 Burimamide,P

29、195,2023/6/2,83,将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。,P195,2023/6/2,84,体外试验，拮抗活性比布立马胺 强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用强5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。,P195,2023/6/2,85,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。,P195,2023/6/2,86,后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都

30、符合临床的要求。,P195,甲硫咪脲,西咪替丁,2023/6/2,87,研究获得成功，西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年在英国率先上市。,2023/6/2,88,西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。,2023/6/2,89,刚上市时 20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,2023/6/2,90,1988年诺贝尔生理学或医学奖授予了两名美国和一名英国研究者，因为“他们发现了药物治疗的重要原理”。埃利昂(G.Elion)和希琴斯(G.Hitchings)是北卡罗尼那三角研究园内一公司的Wellcome研

31、究实验室的退休科学家，因他们的研究导致治疗癌症、痛风、疟疾和病毒感染如疱疹的药物而获殊荣。伦敦皇家学院医学院的詹姆斯布莱克(J.Black)因研制了治疗心脏病和消化道溃疡的药物而获奖。,2023/6/2,91,一、H2受体拮抗剂的结构类型,P197,二元芳环或芳杂环类,含柔性连接链类,2023/6/2,92,1、含柔性连接链类,P197,2023/6/2,93,西咪替丁（Cimetidine）,又名甲氰咪呱，泰胃美，为咪唑类H2受体拮抗剂,P197,2023/6/2,94,用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床应用中发现中断用药后复

32、发率高，需维持治疗。,P197,2023/6/2,95,本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用。停药后可消失。,P197,2023/6/2,96,西咪替丁的合成(了解),P198,2条工艺，下面介绍1条,2023/6/2,97,西咪替丁的合成,P198,2023/6/2,98,西咪替丁晶型问题:,本品有A、B、C、Z、H等多种晶型。从有机溶剂中可得A型晶，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，影响产品质量和疗效。西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。,P

33、198,2023/6/2,99,奥美替丁Oxmetidine,用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团而得到；该药物的脂溶性提高（分配系数增加50倍），有利于与受体结合，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H1受体拮抗的副作用。,P198,2023/6/2,100,雷尼替丁Ranitidine,呋喃类H2受体拮抗剂。1981年上市，由英国公司开发，1986年销售额登上世界畅销药品的首位，并连续十年保持世界销售额的第1位。,P198,2023/6/2,101,为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的58倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。副作用较

34、西咪替丁小，对H1受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄激素作用和中枢副作用。但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。,雷尼替丁的特点,P199,2023/6/2,102,Synthesis of Ranitidine,以2-呋喃甲醇为原料，经曼尼希反应和氯代反应，制得2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间体，再与半胱胺进行S-烷基化制得2-5-(二甲氨基)甲基呋喃甲基硫代乙胺后，最后与N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺反应而制得的。也可将2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间体直接与N-甲基-N-(2-巯乙基)-2-硝基乙烯脒缩合制得。,P199,2023/6/2,103,N-甲基-1-甲硫基-2

35、-硝基乙烯胺N-甲基-N-(2-巯乙基)-2-硝基乙烯脒,P199,雷尼替丁的合成,2023/6/2,104,曼尼希反应（Mannich），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。,2023/6/2,105,以脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替雷尼替丁的二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁。为呋喃类H2受体拮抗剂。,鲁匹替丁Lupitidine,P199,2023/6/2,106,用亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环而得到，

36、为噻唑类H2受体拮抗剂。于1987年由美国礼莱公司开发；其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%，口服持续时间长达8小时以上，而且副作用小。,尼扎替丁 Nizatidine,P199,2023/6/2,107,将西咪替丁的咪唑环替换成胍基噻唑环而得到，为噻唑类H2受体拮抗剂。拮抗H2受体作用可提高10倍。但本药因长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用。,硫替丁Tiotidine,P200,2023/6/2,108,将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍基换成氨磺酰脒基 而得到，为噻唑类H2受体拮抗剂。1985年由山之内公司开发,称为第三代H2受体拮抗剂。,法莫替丁 Famotidin

37、e,P200,2023/6/2,109,目前选择性最高和作用最强的H2受体拮抗剂，对H1、5-HT以及、受体均无协同或拮抗作用，无西咪替丁的抗雄激素作用，是专一性很高的H2受体拮抗剂；抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的20倍、雷尼替丁的7.5倍；作用时间也长，每日口服1次。,Famotidine 的特点,P200,2023/6/2,110,乙溴替丁（Ebrotidine）,为噻唑类新一代H2受体拮抗剂，具有胃黏膜保护作用，可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似，具抗幽门螺旋杆菌的活性。,P200,2023/6/2,111,将雷尼替丁结构中呋喃环中的氧从环内移到环外，原来的五

38、元的呋喃环用苯环置换，同时用哌啶环取代二甲氨基，得到一系列强效长效的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂。,哌啶甲苯醚类,P200,2023/6/2,112,兰替丁Lamtidine,抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24 h。但其慢性毒性较大。,吡法替丁（Pifatidine）,其作用快，用量小、不良反应少，复发率低。,P200,2023/6/2,113,1986年于日本上市的新型的H2受体拮抗剂，是哌啶甲苯醚类的代表药。具有强效抑制胃酸分泌作用，相当于西咪替丁的46倍；生物利用度高达90%以上；耐受性极好，无抗雄激素副作用。,罗沙替丁Roxatidine,P200,2023/6/2,11

39、4,拉呋替丁Laufutidine,是新一代H2受体拮抗剂，2000年首次在国外上市；具有持续的抗胃酸分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，抑制胃酸和抗溃疡的活性是西咪替丁的410倍；口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡等。,P200,2023/6/2,115,2、二元芳环或芳杂环类,原来的柔性链可被取代，芳环和氢键键合的极性基团可直接连接，或通过刚性芳环相连，达到构象限制的目的。,P200,2023/6/2,116,唑替丁 Zaltidine,必芬替丁Bisfentidine,咪唑环与氢键键合极性基团胍基噻唑部分直接相连，其体外抑酸作用与法莫替丁相仿，口服作用长达24

40、 h。,咪唑环通过苯环直接与脒基相连，使分子更为刚性，其抑制胃酸分泌的作用与法莫替丁相当。,P201,2023/6/2,117,二、SAR of H2 Receptor Antagonists,H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。,P201,H2受体拮抗剂的构效关系,2023/6/2,118,SAR of H2 Receptor Antagonists,活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。,P2

41、01,2023/6/2,119,1、氢键键合的极性基团,这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。,P201,2023/6/2,120,2、药效基团的连接,含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。,P201,西咪替丁,2023/6/2,121,第四节 质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor）,P201,2023/6/2,122,质子泵即H+

42、/K+-ATP酶，仅分布在胃壁细胞中，催化胃酸分泌的第三步；质子泵抑制剂又称H+/K+-ATP酶抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快。,P202,2023/6/2,123,吡啶硫代乙酰胺,1972年发现具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性很大，可能与-CSNH2基团有关。,H7767,将-CSNH2基团用硫脒取代得到化合物H7767，也有抗胃酸分泌作用。,P202,2023/6/2,124,替莫拉唑Timoprazole,吡考拉唑Picoprazole,为H7767的衍生物，具

43、有很强的抗胃酸分泌作用，但有阻碍机体甲状腺对碘的摄取。,为替莫拉唑的衍生物，没有阻碍碘摄取的副作用，但由于含有酯基，化学稳定性差。,P202,2023/6/2,125,奥美拉唑Omeprazole,化学名为5-甲氧基-2(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑,P203,吡考拉唑Picoprazole,奥美拉唑,2023/6/2,126,1988年由瑞典阿斯特拉公司创制的第一个上市的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性强，速度快，不良反应少，而且化学稳定性好。对基础胃酸分泌和由组胺（His）、乙酰胆碱（Ach）和胃泌素（G）、食物等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。

44、对胃和十二指肠溃疡的治疗优于H2受体拮抗剂。,奥美拉唑Omeprazole,P203,2023/6/2,127,Mechanism of Omeprazole,奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，首先发生Smiles重排而转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物-酶复合物，从而抑制该酶的活性。该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原后得巯基化合物，再经第二次Smiles重排，生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。该过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazale cycle）或前药循环（Pro

45、drug cycle）。,P203,2023/6/2,128,P203,奥美拉唑循环(前药循环),奥美拉唑,内源性巯基化合物,2023/6/2,129,硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性。,2023/6/2,130,2023/6/2,131,埃索美拉唑（Esomeprazole）,S-型异构体埃索美拉唑比R-型异构体在体内的代谢慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度较高，维持时间更长，因此有着更优良的药理性质,P204,2023/6/2,132,1991年由日本武田药品工业公司开发上市的另一种质子泵抑制剂；其抑制胃分酸泌作用是奥美拉唑的210倍，用于胃、十二指肠溃疡的治疗；其化

46、学结构稳定，亲脂性更强，口服生物利用度比奥美拉唑更高，治愈率更高。,兰索拉唑Lansoprazole,P205,2023/6/2,133,泮托拉唑在疗效、稳定性和对胃壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广。,泮托拉唑Pantoprazole,P205,2023/6/2,134,来明拉唑（Leminoprazole）,在体内稳定性较好，作用时间较长。,P205,2023/6/2,135,近年来发现幽门螺旋杆菌的感染为胃溃疡的致病因素之一，幽门螺旋杆菌的持续感染是消化性溃疡病不断复发的主要因素，而且是胃癌的诱因。因此奥美拉唑（或兰索拉唑）合并某些抗生素如甲红霉素、阿莫西林为二联用药或再加上甲硝唑、替硝唑为三联用药，可消除或根除幽门螺旋杆菌感染，加速溃疡愈合，降低溃疡的复发率。,2023/6/2,136,由于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑对质子泵产生不可逆抑制，因而把他们称为不可逆质子泵抑制剂。这些药物能长期抑制胃酸分泌，会诱导胃窦反馈机制导致高胃泌素血症，若长期以往有可能在胃体中引起内分泌细胞增生，形成类癌，故在临床上不宜长期连续使用。,