缺血预适应与心脏保护.ppt
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1、缺血预适应与心脏保护,医院 教授,对照组(n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE.Circulation,1986;74:1124-1136,反复短暂缺血预处理减少长时间缺血导致的致死性心肌损伤,缺血预适应的定义,心肌缺血预适应(ischemic preconditioning)是指心脏遭受短暂缺血后能耐受随后较长时间缺血损伤。缺血预适应表现为早期效应(early precondi-tioning,数分钟内出现,持续2 h左右)和延迟效应(delayed preconditioning,24 h后重现保护作用)。临床上存在大量的缺血预适应,如心肌梗死前
2、24小时内发生的心绞痛,PTCA术前的球囊扩张等。,临床缺血预适应:急性心肌梗死前心绞痛,Kloner RA et al.Circulation,1998;97:1042-1045.,急性心梗主要的短期心血管事件(死亡,再梗塞,心衰,休克),心梗前心绞痛对于急性心梗病人长期死亡率的影响,Ishihara M,et al.J Am Coll Cardiol 1997;30:970,存活率(%),临床缺血预适应:PTCA中的球囊扩张,Deutsch E et al.Circulation,1990;82:2044-2051,球囊扩张90 秒(第一次扩张),球囊扩张90秒(第二次扩张),5分钟间隔,
3、P=0.01,缺血预适应通路:线粒体KATP开放起关键作用,PLC/PLD,AMP,ADP,ATP,cytosolic5-NT,腺 苷,腺 苷,G 蛋白,DAG,线粒体KATP 通道开放,细胞膜KATP 通道,钙离子通道,G 蛋白,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,ecto5-NT,AMP,PKC,K+,线粒体KATP 通道开放,线粒体KATP 通道开放,腺苷(A1,A3)缓激肽(B2)内源性阿片()血管紧张素(AT1)去甲肾上腺素(1),细胞内 Ca2+,Ca2+超载,心肌缺血对于线粒体功能的影响,线粒体基质收缩,呼吸功能受损,ATP生成减少,心肌细胞凋亡,开放线粒体 KATP对于缺
4、血心肌的保护作用,线粒体KATP通道开放K+内流,减少钙内流线粒体舒张呼吸功能增强,ATP保护心肌,减少凋亡,线粒体膜去极化,ATP敏感性钾通道,其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制,因此将其命名为ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平滑肌等 细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP),Kir=inwardly rectifying potassium channel(内
5、向整流钾通道),KATP通道的结构,KATP通道:由磺酰脲受体(SUR)亚基和通道蛋白(Kir)亚基组成的异源八聚体,磺酰脲受体及通道蛋白的类型:,SUR 1+Kir 6.2,SUR 2A+Kir 6.2,SUR 2B+Kir 6.1,胰细胞,心肌线粒体,平滑肌,磺脲类受体SUR特性,存在部位 KATP基础状态 刺激状态 作用胰岛细胞 开放 血糖时关闭 胰岛素分泌心肌线粒体 关闭 缺血时开放 缺血预适应血管平滑肌 关闭 缺血时开放 血管扩张 磺脲类药物忌用于缺血性心脏病,尤其是对SUR1和SUR2均阻断的第一代磺脲格列苯脲,因其关闭胰岛细胞 上的KATP通道促进胰岛素分泌时,也阻断了心肌和血管
6、平滑肌上的KATP通道,抑制缺血预适应和血管舒张。,线粒体的功能,产生ATP,细胞生 命活动所需能量的 80%由线粒体提供 储存Ca 2+调节细胞凋亡,线粒体ATP敏感性钾通道,具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血/再灌注心肌钙超载 减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放与心肌保护作用,减少线粒体Ca2+超载 线粒体KATP 通道开放使K+内流进入线粒体,降低了跨膜电位差,膜除极后减小Ca2+内流动力,抑制了Ca2+内流,从而有效防止线粒体内的钙超载,线粒体内Ca2+减少,引起胞浆内Ca2+浓度增加,激活蛋白激酶C(PKC)
7、从而对心肌产生预处理保护,线粒体基质肿胀和能量代谢线粒体KATP 通道开放后,伴随K+内流线粒体内渗透压升高,胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。线粒体是能量代谢的场所,线粒体基质容积的变化直接影响能量代谢,而线粒体K+循环直接影响线粒体基质容积的改变研究表明线粒体体积适当增加(10%以内)能激活脂肪酸氧化和电子转移,促进ATP 的生成,线粒体KATP通道开放与心肌保护作用,正常情况下的线粒体结构,缺血状态下的线粒体结构影响,线粒体KATP 开放剂对线粒体结构的影响,线粒体KATP开放剂尼可地尔预处理后,现有的KATP通道开放剂,J Mol Cell Cardiol 32,677-695(200
8、0),Aprikalim/阿普卡林抗心率失常,Cromakalim/克罗卡啉肺动脉高压,Pinacidil/吡那地尔轻中度高血压,Nicorandil/尼可地尔心绞痛,不同类型KATP 通道开放剂作用部位与药理作用,不同类型KATP通道开放剂或抑制剂对通道的敏感性决定其药理作用尼可地尔的敏感性为:血管平滑肌线粒体心肌和骨骼肌胰腺尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用,但不影响胰岛功能,EC50:KATP 通道激活50%的的浓度,Miura T and Miki T.Current Vascular Pharmacol,2003;1:251,21,IC50:KATP 通道抑制50%的的浓度,22
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- 关 键 词:
- 缺血 适应 心脏 保护
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