《生物药剂学》课件.ppt

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1、生 物 药 剂 学(Biopharmaceutics),孙 进沈阳药科大学生物药剂教研室新科研楼327室Tel:23842651,The goal of research in the Department of Pharmacy is to understand the regulatory mechanisms of drug absorption,distribution,metabolism and excretion in order to pharmacokinetically determine optimal drug therapies.To achieve this,fol

2、lowing research projects are currently in progress.1)Functional and Molecular Characterization of Drug Transporters and Its Application to Drug Delivery2)Pharmacokinetics in Normal and Disease States3)Mechanisms of Drug Interaction4)Clinical Aspects of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics,Departmen

3、t of Pharmacy Kyoto University Hospital,Future Prospect It is of major social concerns to determine optimal drug therapies and to ensure their safety and efficacy.To meet the social and clinical needs,we will be focusing on following pharmacokinetic aspects.1)Molecular analysis of genetic polymorphi

4、sm of drug transporter genes2)Molecular mechanisms affecting pharmacokinetics 3)Isolation of unidentified drug transporters,主 要 内 容,生 物 药 剂 学 概 述 药 物 吸 收（口服药物、非口服药物）药 物 分 布 药 物 代 谢 药 物 排 泄 药 物 相 互 作 用 生 物 利 用 度 与 生 物 等 效 性,一、生 物 药 剂 学 概 述,学科出现的背景：对于含有相同量同样化学结构的药品，并不一定有相同的疗效，不同厂家的同一制剂，甚至同一厂家生产的不同批号的同

5、一药品也可能产生不同的疗效对于相同的药品，不同的人服用了却产生不同的疗效,学科出现的标志：生物药剂学（biopharmaceutics）一词最早见于1961年Wagner的综述(Wagner JG.Biopharmacutics.Absorption aspects.J Pharm Sci,1961,50:359.)该文章总结了影响药物制剂疗效的 因素，并提出了生物药剂学这一名词,研究药物及其剂型在体内的吸收(absorption)，分布(distribution)，代谢(metabolism)，排泄(excretion)过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。,

6、生物药剂学定义(biopharmaceutics,biopharmacy),生物药剂学的研究目的：正确评价药剂质量设计合理的剂型、处方及生产工艺为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用,药物的物理化学性质药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等,药物的剂型因素,药物制剂的剂型处方、工艺的因素药物的剂型及所用途径制剂处方中所用辅料的性质与用量处方中药物的配伍及相互作用制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等,种属差异，如鼠、兔、狗和人的差异种族差异，如不同的人种，白种人、

7、黄种人、黑色人种等性别差异，如动物的雌雄与人的性别差异年龄差异，如新生儿、婴儿、青壮年和老年人等生理功能的差异不同的遗传背景，如人的基因多态性（polymorphism）导致其表达蛋白在功能和活性上具有较大的个体差异不同的生理与病理条件，如健康与患病体质的差别以及妊辰、产后的特殊情况,机体的生物因素,定 义,吸收-药物从用药部位向体循环转运的过程。分布-指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。代谢-指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。这个过程在酶的参与下进行，又称生物转化。排泄-指药物或代谢物排出体外。,其它生物药剂学术语,转运(transport）（吸收、分布、排泄）消除（el

8、imination)（代谢、排泄）处置(disposition)（分布、代谢、排泄）,不同剂型给药后药物的体内过程,生 物 药 剂 学 研 究 内 容,固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。研究改进药物溶出速率与提高生物利用 度的方法。研究生物药剂学的研究方法。根据机体的生理功能设计控释制剂。研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。研究新的给药途径与给药方法。,生物药剂学为药物制剂学的研究工作基础之一，在处方筛选、工艺设计及保证制剂质量提供依据。药理学主要研究药物对机体某些部位的作用机制与方式，而生物药剂学是研究已证明有效的药物及剂型给药后在体内的动态过程。药物动力学是研

9、究药物体内过程的量变规律，为生物药剂学提供理论基础与研究手段。,生物药剂学与相关学科的关系,二、药 物 的 吸 收,口 服 药 物 的 吸 收 非 口 服 药 物 的 吸 收 注 射 给 药 吸 入 给 药 皮 肤 给 药 直 肠 与 阴 道 给 药 鼻 粘 膜 给 药 口 腔 粘 膜 给 药 眼 部 给 药,（一）膜 转 运(membrane transport),药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。膜转运是药物在体内转运（吸收、分布和排泄）的基础。生物膜组成：磷脂质、蛋白质和少量糖。,生 物 膜 结 构,1935年提出：细胞膜结构类脂质双分子层（非极性基向内，极性基向外），是 对称

10、的。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道或“孔”，称 膜孔。小分子水溶性物质，可通过简单扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。,1972年提出生物膜液晶镶嵌模型,该模型仍为脂质双分子层。特点：、膜结构的不对称性。、膜的流动性。膜结构的不对称性和流动性与物质转 运、细胞融合、细胞识别、细胞表 面受体功能调节等有密切关系。,图2、生物膜液晶流动镶嵌模式,（二）跨膜转运机制,被 动 扩 散 促 进 扩 散 主 动 转 运 胞 饮 作 用 离 子 对 转 运,、被动扩散(passive diffusion),被动扩散物质服从浓度梯度由高向低转运的过程。在被动扩散过程中

11、，生物膜处于被动状态对转运没有积极作用。被动扩散属于一级速率动力学过程，符合Ficks 扩散定律。大多数药物的跨膜转运是采用这种方式。,Ficks 扩散定律,J=DA(C1,P-C2,P)/L,J=DAP(C1-C2)/L,J:The rate of transport rateD:Diffusion coefficientA:The area of surfaceL:Membrane thicknessC1:Drug concentration of the outer cellC2:Drug concentration of the inner cellC1,P:Drug concentr

12、ation in the outer membraneC2,P:Drug concentration in the inner membrane cellP:Lipophilicity of drugP:Permeability of drug,J=PAC,P=DP/L,C1,P=P C1 C2,P=PC2,Extracellular fluid,Cytoplasm,给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。剂量（D）越大，吸收越大。,被动扩散特点,顺浓度梯度（高低）不需载体 膜对通过的物质无特殊选择性，不受 共存的类似物的影响，既无饱和现象和竞争抑制现象，一

13、般也无部位特异性扩散过程与细胞代谢无关。故不消耗能量，不受细胞代谢抑制剂的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变,被动扩散途径,1、溶解扩散 2、限制扩散（微孔扩散）,溶 解 扩 散,由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。对于弱酸或弱碱性药物，解离程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太强时，渗入类脂层后与脂质强烈结合和受膜表面不流动水层的影响，也不易跨膜转运。,限 制 扩 散,通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.41 nm，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质（最好不带负电）和水可由此扩散通过。,易化扩散（促进 扩散）

14、facilitated diffusion,由于人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快的转运，从而推测有载体参与的促进作用，并称其为促进扩散。目前对载体的理化特性尚未十分明确。现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等的转运为促进扩散。,易化扩散特点,对转运物质有专属性要求,有载体参与,可被结构类似物竞争性抑制有饱和现象不耗能顺浓度梯度,主动转运(active transport),生物体内一 些必要的物质如、a、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时，借助载体或 酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一 侧转运，称主动转运。,主动转运特点,（1）逆浓度梯度转运。（2）与细胞内代谢有关，故需消耗能

15、量，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运减少。（3）需要载体参与,对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制。（4）有饱和现象。()有吸收部位特异性。,主动转运方式,（1）原发性主动转运:即转运过程与细胞的能量代谢直接关联，这种转运方式中，载体本身为非对称性。它将酶反应与离子转运相结合。单向转运离子，常见的例子有小肠上皮细胞侧底膜上的Na/K泵，胃酸分泌的H/K泵以及转运Ca的Ca泵等。,图3、Na/K泵的运行机制。a,Na/KATP酶处于构象1;b,Na/KATP酶处于构象2;c,构象2 的Na/KATP酶解磷酸化返回到构象1,（2）继发性主动转运：即转运物质与原发性主

16、动转运中的转运离子相偶合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。继发性主动转运在细胞中单糖类和氨基酸等重要营养物质的吸收方面和常见，也是膜转运的最普遍方式。Na/K泵特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂可以阻断主动转运。,图4、继发性主动转运的两种模式。a,同向转运（葡萄糖的转运）b,逆向转运（Ca的转运）,胞饮作用（pinocytosis),由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称胞饮。摄取固体颗粒时称为吞噬。,某些高分子物质，如蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方

17、式吸收。胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要。并且有一定的部位特异性，小肠下部较明显。,胞饮的过程,细胞外液中的质粒吸附在细胞表面的某 特异部位细胞膜下陷膜闭合成小囊胞进而离断、微粒进入细胞内,离子对转运,某些高度解离的药物如季铵盐，磺酸和吗啡衍生物可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。,图5、膜转运的几种机制。1:被动扩散;1a,细胞间隙旁路;1b,经细胞通路.2:载体参与的经细胞通路;2a,易化扩散;2b,吞噬作用;2c,主动转运;2d,外排系统(如 P-糖蛋白，P-g

18、lycoprotein).,口服药物的吸收,吸收部位很多，胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。,胃肠道的结构,胃肠道由胃，小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小但一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物通过胃粘膜上皮细胞。故吸收较好药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。,小肠的结构,小肠分为十二指肠、空肠和回肠，长度6-7 m直径4 cm。小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。故吸收面积极大约为2

19、00平方米。其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，根据FICK定律,被动扩散的速度与表面积成正比.因此小肠(特别是十二指肠)是药物,食物等吸收的主要的部位.小肠中药物的吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也某些药物主动转运的特异部位.,大肠的结构,大肠包括盲肠,结肠和直肠.大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。,影响药物吸收的生理因素,、胃肠液成分与性质、胃排空、药

20、物在循环系统的运行、药物在肠中滞留时间、药物在肠道内的代谢,、胃肠液成分与性质,不同部位的胃肠液有不同的pH值 胃pH为13，十二指肠pH 45，空肠和直肠的pH为67，大肠pH为78。纯胃液pH 1，空腹是pH为1.21.8。正常饮食后pH变为35。,食物和药品对胃肠道的pH有影响,例如（1）制酸药使pH上升（2）抗胆碱药（阿托品，普鲁本辛）和脂肪，脂肪酸，能抑制胃液分泌。（3)十二指肠溃疡时胃液pH值也下降。十二指肠以下pH逐上升。,药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。如前所述，大多数药物的吸收是属于被动转运，即非离子型的脂溶性药物才容易通过细胞膜，而

21、分子型和离子型的药物比例是由药物的pKa和胃肠道的pH值决定的。pH低有利于酸性药物吸收；pH 高有利于碱 性药物吸收。,、胃排空,胃内容物从幽门向十二指肠排出，称胃排空。是按一级速率进行的。其速率为胃空速率。,胃空速率,它可用胃空速率常数或半衰期（胃排空一半内容物的时间）表示：lgV=lgV0 Ke/2.303 t V:t时刻胃内容物的体积 V0：初始时胃内容物的体积 Ke：胃空率常数 T：时间,药物以小肠吸收为主，而胃空率反映了药物到达小肠的速度，故对药物起效快慢，药效强弱和持续时间均有明显影响。当胃空率增加时大多数药物吸收快，但有些药物胃排空速率增加肠内运行的速率增加，故吸收减少。少数部

22、位特异性主动转运的药物（VB2）吸收可 变差。胃空率增加对胃中不稳定药物和希望速效的药物（止痛片）更为有利。,影响胃空速率的因素,胃内液体的量 空腹与饱腹 胃内容物成分延迟胃排空的药物,胃内液体的量,胃排出速率随内容物体积的增加而增大。胃的扩张可增加排空速率，当胃中充满内容物时对胃壁产生较大的压力，同时，胃所产生的张力也越大，从而促使胃的排空。所粘度和渗透压的增高降低胃排空速率；饮大量水促进胃排空有利于药物吸收,饮大量水有利于药物吸收原因,促使胃排空稀溶液进入肠液后又能充分与肠壁接触，有利于肠壁吸收。例：人口服阿斯匹林饮水量75 ml150 ml吸收速度增加一倍,空腹与饱腹,一一般在空腹时胃空

23、速率比饱腹时快.在空腹时用满杯温水服药可以提供最好的溶解和吸收条件,但饱腹时,虽然食物使胃张力加大,血流量增加,但总的来说由于食物各种影响,饱腹时胃空速率慢于空腹 食物要夺取水分使胃肠道内液体减少,因而延迟药物的溶解、崩解 食物还能引起内容物粘度增加,影响药物向粘膜壁扩散,所以大多数药物空腹服用吸收好。（除刺激性大，胃中不稳定，主动吸收药外一般都尽可能空腹）例如：扑热息痛，空腹20分钟达峰；早饭后服2小时达峰。,生生物利用度研究中，通常要求受试者禁食其目的就是为了减少吸收相的变异误差。也有一些药物不受空腹、饱腹的影响有有些药物饱腹时吸收率高，例如：主动转运的药物。空腹时胃空速度快，大量药物同时

24、到达小肠特定吸收部位，由于吸收机制出现饱和而吸收不完全。另外，空腹时间过长也不好，影响药物吸收。胃刺激性大，胃中不稳定。,胃内容物成分,脂脂肪是所有食物中消化较慢的食物，含大量脂肪的饮食能延迟胃空速率3-6小时以上，正常胃排空速率为 小时。,有些药物（灰黄霉素）在进食高脂肪食物时吸收率显著增加,食物中若有脂肪存在时往往刺激胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速。由于胆汁中胆盐具有表面活性作用，故一般能增加难加难溶性药物的吸收。,延迟胃排空的药物,外源性或内源性鸦片类抗胆碱能制剂都能延迟胃排空。抗胆碱药（如阿托品）麻醉药（如吗啡）止痛药(如阿司匹林）肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）而受体阻滞剂（如

25、普萘洛尔）能加速胃排空。,、药物在循环系统的运行,血液循环 淋巴循环,3.1 血液循环,3.1.1 肝脏首过作用 3.1.2 血液速度影响吸收,肝脏首过作用,胃肠道血液丰富，占心输出量28%。药物 经胃肠道 吸收入血，再经门静脉到达肝脏，再进入全身循环。,吸收的药物随血液首先到达肝脏。肝脏是药物的主要代谢器官，因为药物进入全身循环前首先受肝脏代谢称“首过效应”。首过效应对药物的生物利用度和疗效有重要作用。,血液速度影响吸收,正常情况下，吸收部位的药物不会蓄积，一般药物从剂型中溶出速度或化合物本身的可吸收性是药物吸收的体内限制过程。然而，有些情况下，进入胃肠道血管内血流量会影响药物吸收，若药物以

26、主动转运或其他特殊膜转运，则药物吸收需依赖于细胞代谢产生的能量。如血流载氧量 降低，细胞代谢产生的能量少，可能影响药物的吸收。,高强度体育锻练可使胃肠道血流减少，甲基 葡萄糖在体育锻练时吸收减少 饮酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。吃饭同时服药，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并不增加吸收，反而减少。,3.2 淋巴循环,淋巴循环由淋巴管，淋巴组织，和淋巴器官组成毛细淋巴管全身分布很广，比毛细血管更有通透性，合成淋巴管，淋巴干，淋巴导管药物吸收后随淋巴液经毛细淋巴管，淋巴管、淋巴干，淋巴导管经胸锁骨下静脉注入大循环,淋巴循环不经门静脉循环运行进入肝脏，故（无肝脏首过效应）癌细胞的转

27、移是通过淋巴途径而存在淋巴结内肠道淋巴管是转运脂肪，脂溶性维生素，胆固醇和酶的主要途径,淋巴循环的意义,脂肪，脂溶性维生素淋巴转运的过程,脂肪，脂溶性维生素首先生成增溶的胶团或在小肠腔内形成乳剂。食食物中的游离脂肪酸甘油酯及其代谢物，从混有胆盐的胶团中以被动扩散的形式穿过小肠和微绒毛膜进入吸收的细胞最最后形成乳糜微粒，这些乳糜微粒与脂蛋白结合后体积较大，不能穿过毛细血管，被乳糜管摄入，进而从淋巴转运分布至全身,影响药物淋巴吸收的因素,1、药物的脂溶性：高度亲脂性（分配系数为1000）的药物，选择性地通过肠道淋巴吸收。2、吸收部位：实验发现小肠前端为药物吸收的主要部位。3、赋形剂的作用：乙醇和表

28、面活性剂，常使难溶性药物生物利用度增加，油溶性赋形剂的淋巴转运比水溶液或水混悬液要容易。、乳糜微粒的流动：摄入高脂肪可使肠道淋巴管内的淋巴液流动加快，淋巴流动与滤过压力，血液流动和毛细管的穿透力均有关。,近年来淋巴转运的一些新药,如环孢菌素，干扰素和一些免疫调节药都是选择性的释放于淋巴的药物。癌细胞转换也通过淋巴途径而存在于淋巴结内，因此，利用抗癌药靶向淋巴转运可提高治疗效果，减少毒副作用。,、药物在肠内运行速率和滞留时间,药物在肠内运行主要有两种类型：推进（蠕动）与混合。蠕动始终向前推进的运动。蠕动也以每秒钟12cm的速度推动肠内容渐进向下移动。混合是由于肠收缩的结果。使肠内容物与肠上皮组织

29、充分接触，药物被充分吸收。所以肠混合运动增加可促进药物吸收：水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而增加药物的吸收程度 药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，混合增加了接触面，从而促进了吸收。,空腹时有利于药物吸收,加速胃排空 减少药物在小肠内与食物发生相互作用 食物与药物共存时会减少药物与肠粘膜接触的机会 此外，在食物存在下，肠内容物粘性增加也降低了药物向肠粘膜表面扩散的速度,药物在肠中滞留时间,由于小肠是药物主要吸收部位，故滞留时间增大吸收也增大。尤其一些缓释制剂或肠衣片更需在肠中滞留时间长饭后，胃肠反射导致蠕动增加从而加速内容物运行速度。,、药物在肠道内的代谢,胃肠道内或粘膜内

30、存在着各种消化酶及胃肠道pH环境。所有这些都使药物在吸收之前就可能在消化道被代谢。结合或水解从而使药物在从而使药物活性消失。在胃肠道中滞留时间越长，代谢越可能发生。代谢有酶的参与，故有代谢饱和现象。实验证明药物吸收愈快,代谢酶可能愈易被饱和,血药浓度越高。,影响吸收的药物理化因素,pKa与pH油/水分配系数 药物溶出速率药物在胃肠道中的稳定性,pKa与pH,细胞膜的类脂结构决定了非解离型的物质和脂溶性高物质吸收比较容易。而药物解离程度又受环境pH及药物本身pKa脂溶性决定。,pH分配假说,溶液中未解离型和解离型药物之比与pka和消化道pH的关系可用Henderson-Hasselbalch公式

31、：弱酸性药物pKa-pH=logCm/Ci（分子型/离子型）pH有利酸性药的吸收弱碱性药物pKa-pH=logCi/Cm pH有利碱性药物的吸收例：阿斯匹林 pKa3.5胃中pH=2.5 分子型/离子型=10倍（吸收好）肠中pH=6.5 分子型/离子型=1/1000（但是肠道表面积大，吸收也好）,油/水分配系数,油/水分配系数是指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值。油/水分配系数脂溶性越易吸收但过大也不好，因为药物渗入类质脂双分子层中，与质脂强制结合，不易向体循环转运。所以吸收不好的药物可修饰结构，增加脂溶性。,药物溶出速率,固体药物首先崩解，然后溶于胃肠液中，只有溶解形式的药物分子才

32、能透过生物膜而吸收，由此对于溶解度低的和溶出速度慢的药物制剂，其崩解，溶出为药物吸收的限速过程，溶出快，吸收快。,Noyes-Whitney扩散溶解理论：dC/dt=DS/h*(Cs-C)在CsC和K=D/h dC/dt=KS*Cs,影响药物溶出的因素：,表面积扩散层的溶解度多晶型无定型溶媒化物制成盐固体分散物,表面积,颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。通常溶解度小的药，微粉化增加吸收常用方法（机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法）,扩散层的溶解度,扩散层溶解增加，则药物吸收增加溶解度的方法：（1）制成高度亲水性的弱酸盐（青霉素）。,（2）在弱酸性药物剂型中合用碱性物质如NaHCO3，Ca

33、CO3等 可使弱酸性药物周围PH 值升高，增加溶解度，减少对胃的刺激（3）提高溶出介质的pH，服用大量抗酸剂（不可取）,晶 型,化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它是亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但转变是比较慢的。,无定型,药物可以以晶型存在，也可以无定型存在。无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异 例如：新生霉素和氯霉素棕榈酸盐 无定型 结晶型,溶媒化物,某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。溶媒是水则称为水合物。无水称为无水物。这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物无水物有机溶媒化

34、物。,制成盐,制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶药物的吸收弱酸性药物制成的碱金属盐、弱碱性药物制成强酸性盐后，它们的溶解度增大，溶解迅速。,固体分散体,难溶性药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方法。,药物在胃肠道中的稳定性,胃肠道中的pH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。解决的方法包衣、制成衍生物,影响药物吸收的剂型、处方及制剂工艺因素,剂型对药物吸收的影响 制剂处方对药物吸收的影响 制剂的制备工艺对药物吸收的影响,崩解与溶出,1、崩解：吊篮法素片2 h;pH6.8磷酸盐缓冲液中1 h2、溶出：转篮法、浆法、

35、小杯法,溶出度参数,片剂、胶囊等固体剂型溶出研究中常每隔一定时间取样一次，测定一系列时间药物溶出百分数，求取若干参数。,目 的,1、用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律2、以体外若干参数为指标，比较不同原料（粒度、晶型等的不同）处方、工艺过程、剂型对制剂质量的影响的关系3、寻找能与体内参数相关的体外参数，作为规定制剂质量的控制标准,常用模型,1、单指数模型（累积溶出百分率与时间关系符合单指数方程）2、对数下态分布模型（药物释放速 率以单指数模型拟合时，在半对数坐标纸上各点若不成直线，可以试用对数下态分布模型。3、威布威布尔分布模型（当1，2均不能得到直线时，可以尝试采用威布 分布模型）

36、4、由释放曲线直接摄取参数（如最大溶出量、溶 出50所需时间）5、Higuchi方程（骨架型固体制剂）6、Ritger-Peppas模型（Fick扩散、溶 蚀相结合）,剂型对药物吸收的影响,溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片,不同剂型给药后药物的体内过程,制剂处方对药物吸收的影响,制剂生产往往添加附加剂，完全无活性的赋型剂是一存在的，它对药物的吸收产生一定的影响 增粘剂络合剂吸附剂与吸附作用固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响表面活性剂对吸收的影响 包衣制剂的特性与吸收的关系,增粘剂,溶液中及混悬液中加入，目的增加药物的稳定性，改善制剂的物理性质，但影响药物吸收机制 影响胃排空速度、肠道速度

37、，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度。,络合物,药物在溶液中可能与该制剂中的辅料发生相互作用：1、形成络合物 2、吸附作用 3、形成胶团它们使药物在吸收部位的浓度减少。,吸附剂与吸附作用,吸附分为物理吸附与化学吸附物理吸附是可逆的，存在平衡关系。化学吸附是不可逆的。活性炭对些药物有很强的吸附作用，吸附解离趋势小，使药物的生物利用度减少,固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响,药物颗粒的大小固体制剂的辅料 稀释剂 粘合剂 崩解剂 润滑剂,润滑剂,崩解剂,表面活性剂对吸收的影响,低浓度时增加体液对疏水药物润湿，吸收改变上皮细胞通透性，吸收。高浓度CMC药物包裹在胶团中，减少吸收使细胞膜崩解或

38、溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收。,低浓度时,高浓度CMC,包衣制剂的特性与吸收的关系,包衣影响药物的吸收 包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。,制剂的制备工艺对药物吸收的影响,1、混合方法 溶媒分散法优于直接混合2、制粒操作和颗粒3、压片时的压力,影响药物在胃肠道吸收的其它因素,（一）胃肠道部位不同（二）给药剂量（三）给药途径（四）药物在胃肠道中稳定性（五）疾病影响,一、胃肠道部位不同（四环素的 最有效部位为十二指肠）,（二）给药剂量 有时药吸收与量不成正比。例如氯噻嗪 500mg不比250 mg 吸收好，可能与药吸收机理理有关。（三）给药途径 蛋白类、肽类、激素类可通过口腔，舌下、鼻粘膜、直肠。（四）药物在胃肠道中稳定性 红霉素在胃液中不稳前体药物，红霉素硬脂酸酯和无味红霉素胃液中不溶解，吸收效果好（五）疾病影响,