恶性肿瘤靶向治疗新进展.ppt

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1、恶性肿瘤靶向治疗新进展,山西省肿瘤医院刘清俊 王学英 张丽娇,恶性肿瘤靶向治疗的概念,由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展，人们对肿瘤形成过程的基因、受体、传导信号、新生血管等一系列细胞生物特性有了进一步的认识，临床上设计以特征改变为靶点，直指肿瘤细胞的治疗方法，称之谓靶向治疗。,靶向治疗的特点,具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性。对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用.针对靶点的用药是个体化治疗的基础。其毒副反应机制与化疗药物不同。一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规化疗联合应用有显著的增效作用。,目前主要靶向治疗药物的分类,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替

2、尼。抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（C-225）。抗HER-2的抗体，如赫赛汀。Ber-AbI和kit酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。抗CD33的单抗(GO),抗肿瘤新生血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，如贝伐单抗（Avastin）、血管内皮抑制素-恩度、参一胶囊等.具有多靶点的靶向药物，如:索拉非尼、范德他尼等 据报道用于临床的靶向药物已接近80多种,但属于EGFR和VEGF两类药物占60%以上,而且均取得一定疗效.,常用的靶向治疗药物及临床研究结果,伊马替尼（格列卫、IM）,2001年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物，它是一个具有选择性的酪氨酸激酶

3、抑制剂，其作用靶点包括：Ber-AbI异常融合蛋白基因和kit基因等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）有突出疗效。用药方法：400mg/d1 口服，最大剂量600mg/d1毒副反应：恶心，腹泻，皮疹，肌痉挛和骨痛等。,IM治疗CML的临床研究,CML的遗传学特征为 t（9：22）染色体易位，从而产生Ber-AbI异常融合基因，该基因成为治疗慢粒的最理想靶点，IM作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。综合文件报告：RR 88-95%，并可达到细胞遗传学转阴，急变期亦可有60%的疗效。近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为CML治疗的早

4、期一线治疗药物。,多国家、多中心随机研究表明（期临床1106例）,格列卫治疗胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究,分子生物学研究发现，GIST的发生是kit基因突变的结果，KIT是kit基因编码的蛋白产物，通过免疫组化检测CD117和CD34阳性结果是GIST的诊断依据，是格列卫治疗的又一临床适应症。GIST的治疗以手术为主，但对复发、转移的晚期病人放、化疗无效。近年来，格列卫的靶向治疗成为治疗GIST的成功范例。,ST-1571临床研究结果,86例GIST晚期患者入组。400mg/d1和600mg/d1疗效无显著差异。客观有效率 PR 59%受益率89%,北京肿瘤医院沈琳等报告（2006年 C

5、SCO会议）,吉非替尼（易瑞沙、Irassa）,吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属于EGFR家族中的一员。表皮生长因子（EGF）在肿瘤增殖、细胞分化、细胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。EGFR是激活EGF受体。已知大部分NSCLC表达率增加，小细胞癌表达率很低。以EGFR为靶点阻断EGFR信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法。,吉非替尼适应症用法,2000年日本批准上市，2004年美国批准上市，2005年2月在中国上市.主要适应症：非小细胞肺癌用法：250mg/d1副作用：以皮疹和腹泻为主，部分病人有间质性肺炎（0.2%-0

6、.4%）。,吉非替尼治疗治疗NSCLC疗效,最早一项IDEA12研究报告 PR 11.8%，受益率43%日本一项大样本研究结果 PR 29.4%，疾病控制率62.8%来自中国的二期临床报告 153例，CR 2例，PR 41例，客观有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。,INTEREST研究,第1个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、开放、平行组、国际多中心的III期临床研究比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移NSCLC的疗效研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计总共入组1466例，亚裔323例，中国5家研究中心中国医学科学院肿

7、瘤医院 北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院 交通大学附属上海胸科医院广东省人民医院,研究设计,Doulliard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea,结论,总生存期易瑞沙与多西他赛相似EGFR基因复制数高表达的患者中总生存期并未支持易瑞沙显著优于多西他赛的假设药物安全性资料易瑞沙优于多西他赛生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛,Doulliard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea,INTEREST的研究意义,第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对

8、头的全球III期临床研究第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当，但更加安全、生活质量更高易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案,现在一般认为Irassa对下列人群相对有效,女性患者不吸烟患者东方人，特别是亚洲人肺腺癌，特别是肺泡癌 关于亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔患者与种族基因有关。,埃罗替尼（Tarceva）,埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（Her-/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂,作用机制与Irassa大致相同，并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性，抑制肿瘤细胞增埴、侵袭和转移.在2005年ASCO会议报告确认，Tarceva可以延

9、长NSCLC生存期，并使生存质量明显提高。,主要适应症:非小细胞肺癌.近年来文献报道该药对胰腺癌有一定疗效.联合Avastin治疗肾癌有效.用法:150mg/dl 口服主要副作用:皮疹和腹泻,西妥昔单抗（C-225，Cetuximab）,C-225是一种EGFR的IgG，人鼠嵌合的单克隆抗体。它可与多种肿瘤细胞的EGFR特异性结合，竞争阻断EGFR与其他配体的结合，起到酪氨酸激酶抑制剂作用，阻断细胞内信号传导途径，从而干扰肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞凋亡。,临床研究表明，-225单药对直结肠癌，头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效联合化疗可增效。2005年ASCO会议一项

10、期临床研究结果认为：-225FOLFOX4作为一线方案治疗EGFR表达阳性的直结肠癌，CR9%，PR63，中位PFS 12.3个月。,2007年ASCO会议报告:C-225联合铂方案与其他含铂方案相比，中位生存时间(MST)是10.1:7.4月，延长了2.7个月，使25年来晚期/转移头颈部鳞癌全身治疗首次得到延长.,利妥昔单抗（美罗华，Ritaximab）,利妥昔单抗是一组具有鼠抗CD20变异区域的人类IgG1单抗。美罗华进入人体特异性结合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞，导致细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。,美罗华的治疗适应症,惰性淋巴瘤：包括小细胞淋巴瘤、淋巴浆细淋巴胞瘤、滤泡型淋巴瘤

11、等和其他CD20阳性的NHL。单用有效，联合CHOP方案可以明显增效。值得提出的是，近年来在治疗弥漫性大细胞性淋巴瘤取得明显疗效。美罗华(R)CHOP方案治疗CD20阳性的弥漫性大细胞淋巴瘤已成为标准一线方案。,美罗华的用法及疗效,用法：375mg/m2加入1mg/ml浓度的N.S缓慢滴注，每周一次，周为一疗程如联合CHOP方案，可在美罗华用药后第二天化疗。主要毒副作用是预防过敏，可有皮痒和周身疼痛的症状。,R-CHOP方案在成人和老年DLBCL随机对照结果,曲妥珠单抗（赫赛汀）,赫赛汀是一种人源化的受阻DNA IgG 单抗，乳腺癌患者1/4呈现表皮生长因子受体Her-2高表达，检测Cerb-

12、B2阳性，Her-2基因高表达的提示：肿瘤细胞恶性程度高、易转移、复发，对化疗药物抗拒，预后差。,赫赛汀用药后，与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白Her-2受体的靶点，使肿瘤细胞受到抑制，干扰癌细胞生长的进程，达到治疗目的。1998年赫赛汀被美国 FDA批准上市，主要治疗Her-2阳性的乳腺癌。用法：mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg维持。主要毒副作用是心肌损害。,赫赛汀治疗Her-2()乳腺癌的疗效,赫赛汀的单药有效率15-30%。2005年ASCO会议报告中显示，赫赛汀联合化疗组与单用化疗组比较，乳腺癌的复发风险减低52%，死亡风险降低33%。美国曾观察40例，Her-

13、2()的转移性乳腺癌患者赫赛汀联合化疗有效率可达到70-80%。,NSABP B31/NCCTG N9831实验结果认为，在AC方案后，使用赫赛汀给Her-2()乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。,抗CD33单抗(GO),CD33是髓系造血细胞特异性膜抗元，90%以上的AML患者表达，美国FDA批准应用首次复发的老年AML.单药的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG随机用OG+DA化疗方案治疗初诊青年AML、CR可达89%.,抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗,1971年美国Judah Folkman 教授提出的肿瘤始终依赖新生血管生成的观点。肿瘤细胞的生物特性是不受抑制的疯狂生

14、长。肿瘤细胞的增殖是由供应其营养和氧气的新生血管决定的。阻断新生血管生成，就能控制肿瘤的生长，遏制肿瘤的侵袭、复发和转移。,实验证实，肿瘤在mm3以下无需新生血管，但-2 mm3后没有新生血管生成，就不能供给营养和氧气，肿瘤细胞凋亡。血管内皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。,贝伐单抗（Avastin，Bevaizumab）,Avastin是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体。用药后竞争性结合VEGF受体，使VEGF活性失效抑制内皮细胞的有丝分裂 减少和阻断新生血管生成 切断肿瘤生长必要的营养不能形成mm3以上的瘤灶，最终达到抗靶向治疗的目的。,Avastin 2004年月美

15、国FDA批准用于转移性的结肠癌治疗，联合化疗为主的治疗方案成为一线治疗方案。适应症主要有直结肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。用药方法：5mg/kg 静注，每两周一次。,Avastin疗效研究（2005年，ASCO）,E3200研究证实，Avastin联合FOLFOX4治疗转移性直肠癌，较单用化疗总生存率提高32%。,2005年ASCO会议显示晚期乳腺癌 Avastin治疗疗效,以上研究表明，Avastin 5mg/kg，每周一次，联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期提高近倍。,4599研究治疗结果,b-期NSCLC随机对照，紫杉醇卡铂Avastin与单用紫杉醇卡铂疗效结果。,Bev

16、aizumab由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种恶性肿瘤，除非小细胞肺癌、乳腺癌、直肠癌外，现在已有胰腺癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的临床报告。,血管内皮抑制素恩度（Endostation）,在2006年CSCO会议上，另一个抗肿瘤生成靶向药物血管内皮抑制素恩度倍受大家关注。国内24家医院进行了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机双盲结果。用法用量：7.5mg/加入250-500ml生理盐水静脉点滴，连续给药天。,恩度联合化疗对晚期NSCLC的疗效对照,初治疗效对照,复治疗效对照,参一胶囊,该药是我国中药人参提取物Rg3，实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，我国多中心双盲期临床研究结果表

17、明参一胶囊联合NP方案治疗非小细胞肺癌有明显增效作用,NP+参一胶囊,NP方案,病例数,有效率,平均生存期,中位生存期,51,33.4%,15.3月,10月,55,14.5%,9.7月,8月,多靶点靶向药物,索拉菲尼 2005年美国批准上市，主要适应症是肾癌和肝癌.2007年美国CSCO会议报告，索拉菲尼对肝癌治疗多中心研究结果表明，索拉菲尼与安慰剂对照，TTP(疾病进展时间)由12.3周延长到24周，总生存期(OS)由34.4周延长到46.3周，被认为是第一个延长肝癌生存期的治疗药物.范德他尼 2005年在美国上市，对晚期甲 状腺癌治疗有效.,小结,恶性肿瘤的靶向治疗开始于20世纪末，21世纪初逐渐成熟。肿瘤内科治疗从经验治疗规范治疗 个体化靶向治疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治疗方案。靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面启动，并取得了一定疗效。2007年CSOC会议认为靶向治疗使一些相对难治性肿瘤，如肾癌、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突破性的疗效和获益.多靶点治疗已成为今后研究的热点.联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的必然趋势。,谢 谢！,