《应用药物化学》课件.ppt

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1、第四章,药物作用的理化基础,【教学目标与要求】通过本章教学，使学生掌握药物作用的分类、药物-受体相互作用的基本原理；了解药物-受体相互作用的理论、药物-受体的相互作用。【重点难点】药物作用的分类、药物-受体相互作用的基本原理。,第一节 药物作用的分类,从分子结构考察药物作用，可分为：结构非特异性药物药物的效应不取决于分子中的特异性化学基团或结构片断；结构特异性药物药物的效应取决于分子中的特异性化学基团或结构片断；,一、Ferguson原理,药物作用分布在生物相和外环境相，药物浓度在这两相中达到平衡，这种趋势称为热力学活性。测定药物产生指定效应时的热力学活性值，可推断药物的作用是与物理化学有关，

2、还是与化学结构有关。,二、结构非特异性药物,结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质的要求并无特异性。这类药物只要在体内具备某种相同的物理性质，就能产生相同的生物活性。结构非特异性药物的热力学活性值一般比较大。,这些性质包括：吸附、溶解度、pKa、氧化-还原电位它们往往影响膜的通透性和去极化作用，蛋白质的凝集和复合物的生成。,结构非特异性药物有：全身吸入麻醉药酚类和长链季胺盐的杀菌药巴比妥类的催眠药,三、结构特异性药物,结构特异性药物的生物活性主要是因化学结构的特异性，与机体的特异性受体在三维空间形成复合物。微小的结构变化可导致生物活性的强烈变化。,抗肿

3、瘤药,化学结构的特异性,化学反应性分子形状分子大小立体化学配置电子分布(共轭和诱导效应),第二节 药物-受体相互作用的理论,一、占据学说是由Clark和Gaddum提出药物的作用强度与被药物分子占据的数目成正比。其缺陷在于不能解释某些重要现象。如拮抗剂和激动剂占据的是同一受体，却产生完全相反的效应。,二、亲和力和内在活性学说,由Ariens于1954年提出药物-受体相互作用是由两步组成：1、药物与受体发生复合作用，产生复合物；2、构成复合物的药物在内在活性引发生物效应。,根据亲和力和内在活性学说，激动剂和拮抗剂与受体有亲和力，因而都能形成药物受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产生刺激。,三

4、、铰链学说,药物结合的受体上有两个部位，特异部位可与激动剂的药效团作用，非特异部位与拮抗剂的非极性基团相互作用。,激动剂和拮抗剂都能和受体的特异性部位有可逆性的弱键结合，并有竞争性。拮抗剂还会通过疏水键、电荷转移或范德华力与受体的非特异性部位结合，结合力强。,四、速率学说,由Paton 和Rang提出药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与被占据受体的数目成比例，而是与单位时间内药物分子同受体相互接触的总数成正比。,激动剂的特征是有较高的离解速率；拮抗剂的离解速率很小，在单位时间内与受体结合的次数很少。其缺陷是不能解释有些激动剂为何不能迅速地离解，也不能从分子水平上解释

5、为什么一个药物是激动剂。,五、诱导契合,由Koshland基于底物-酶相互作用时酶的构象受底物的诱导发生改变而提出的。结晶状态酶的活性部位其形状未必与底物有互补性，但在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被诱导发生了构象变化，产生互补性变化。,激动剂与受体诱导契合后，使受体构象的变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。,六、活化学说,未被药物占据的受体有两种状态，非活化状态R和活化状态R*，两种状态处于平 衡：R R*R R*,激抗,ATP cAMP,第三节 药物-受体的相互作用力,受体是机体内的一些生物大分子，其本质是蛋白质、酶、核酸、细胞膜、脂蛋白和微粒体等

6、。药物与受体经物理或化学作用可以形成共价键结合，或其他较弱的键合力。药物与受体之间的作用力是生物效应的原动力。,一、药物受体的键合类型,共价键离子键离子-偶极键氢键电荷转移疏水相互作用范德华引力,二、立体因素的影响,分子中各原子或功能基在空间的排布对药物受体相互作用起重要作用。影响因素有：构象构型,1、构象,受体的变构中心只能与柔性药物 分子的某一构象发生特异性作用。,2、构型,构型是指有机分子的原子或基团位于刚性骨架(双键或环系)或不对称的手性部位，造成空间排列不同的异构现象。,光学异构体,几何异构体,受体是指生物体细胞的一种组分，当药物、激素、神经逆质、毒素、抗原等配基与这一组分相互作用时

7、，便开始一系列生化、生理或药理变化。只有与生理、生化反应关联的结合部位蛋白才称为受体。,受体的标准：,1、饱和性生物对细胞外信号是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体的数目是有限的。,2、适度的亲和力受体对配基的亲和力，应该接近于体内配基的生理浓度，通常在109mol左右。3、配基专一性受体对配基具有结构和立体专一性。,4、靶组织的专一性特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞。靶组织受体密度比非靶组织要高得多。,5、亲和力与生物活性相关这是判断专一受体的重要依据，也是体外受体法筛选药物的依据。,6、须具有内源性配基所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。如胰岛素受体为胰岛素。,二、基本原理,1、通过了解药物分子中的重要结合部位，推断出与它互补的相关关系(构效关系)。,乙酰胆碱与受体结合的模式图,