《药物化学基础(中职药剂专业)》第14章-抗肿瘤药.ppt

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1、第十四章 抗肿瘤药,你知道有哪些明星死于肿瘤的吗?,逝因：淋巴癌,子宫癌,肝癌,乳腺癌,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位仅次于心脑血管疾病,肿瘤的治疗方法,手术放射药物但是很大程度上仍以化学治疗为主,肿瘤药物又称称抗癌药，主要指用于治疗恶性肿瘤的化学药物。按作用机制和来源可分为烷化剂、抗代谢物、天然抗肿瘤药及其他类型的抗肿瘤药。这些药物是不是很理想的药呢,有什么不足处?,根据作用机制和化学结构分类,1.烷化剂类：环磷酰胺、氮甲、卡莫司汀2.抗代谢药类：氟尿嘧啶、巯嘌呤3.抗肿瘤天然药物类：长春新碱、紫杉醇 4.其他类：抗生素类（博莱霉素）、金属配合物类（顺铂）,第一节 烷

2、化剂,又称生物烷化剂，在体内能与DNA、RNA和某些酶类中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞的结构和生理功能发生变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。缺点:但同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，属细胞毒类药物。,4烷化剂的临床用途是（）。A 解热镇痛药 B 抗癫痫药 C 抗肿瘤药 D 抗肿瘤E 抗生素,2烷化剂按结构可分为（）、（）、（）（）、（）和（）。3氮芥类药物结构相似，大多由两部分组成，即（）和（）。,烷化剂分类-化学结构,氮芥类乙撑亚胺类:塞替派甲磺酸酯及多元醇类:白消安亚硝基脲类:卡

3、莫司汀,1)烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括 A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 4)抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A.亚硝基脲类烷化剂 B.氮芥类烷化剂 C.嘧啶类抗代谢物 D.嘌呤类抗代谢物 E.叶酸类抗代谢物,一、氮芥类,氮芥类是一类含有双-（-氯乙基）氨基的化合物,抗肿瘤活性的功能基,改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的选择性和抗肿瘤活性，降低毒性,根据载体的不同，氮芥类又可分为脂肪氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥等,氮芥类的发现,芥子气在一战期间作为毒气，烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大，不可能作为药用,芥子气

4、氮芥,据新华社哈尔滨 5月 25日电5月24日黑龙江省齐齐哈尔市发生中毒事件，中毒者被送往当地医院接受治疗。据初步判断，疑似日军遗留化学武器芥子气中毒。,盐酸氮芥,N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐只对淋巴瘤有效，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服，选择性差毒性大，特别是对造血器官水溶液中很不稳定，在pH 7 以上的水溶液将分解而失活，水溶液pH为35，注射剂的pH必须保持在3.05.0且忌与碱性药物配伍。,稳定性：,卤代烃类化合物，易水解生成醇和氯离子而失效注射液应调适当的PH值，并忌与碱性药物配伍。,鉴别：,碳氯键：在碱性中水解，生成氯离子，显氯化物的鉴别反应。叔胺类化

5、合物，可与枸橼酸-醋酐试液反应显色。,叔胺,卤代烃,氮甲,羧基：酸性,酰胺,双-（-氯乙基）-氨基,鉴别：,本品在碱性溶液中酰胺键可水解，产生-氨基酸的结构，与茚三酮盐酸溶液共热呈紫红色。,-氨基酸,又名癌得星,7抗肿瘤药环磷酰胺的结构属于（）。A 乙烯亚胺类 B 氮芥类 C 亚硝基脲类 D 磺酸酯类 E 三氨烯咪唑类,作用机理,环磷酰胺,磷酰胺基水解,卤代烃结构水解,需做成粉针,二、乙烯亚胺类,乙烯亚胺类药物的抗肿瘤作用是在研究氮芥类药物的代谢过程中发现的。乙烯亚胺类又叫乙撑亚胺类，这类药物主要有替派和塞替派。,塞替派:P161:7,性质：本品为白色鳞片状结晶或结晶性粉末，无臭或几乎无臭；在

6、水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。稳定性：本品不稳定，遇酸后其乙烯亚胺环破裂生成聚合物而失效。,鉴别：,本品水溶液中加入稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的硫元素氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀。本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，变为蓝绿色。,第二节 抗代谢抗肿瘤药,抗代谢药物通过干扰细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的利用，从而抑制增生较快的肿瘤细胞的生存和复制过程，进而导致肿瘤细胞死亡。这类药物对肿瘤细胞的选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨骼、消化道黏膜也呈现一定的毒性。,抗代谢药物的抗肿瘤谱相对于烷化剂比

7、较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮癌，对一些实体瘤也有效。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物,一、嘧啶类抗代谢物,尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其他嘧啶快，根据生物电子等排原理，用卤原子代替氢原子合成了一系列卤代尿嘧啶衍生物，其中氟尿嘧啶的抗肿瘤活性最好，可作为治疗实体瘤的首选药物。,氟尿嘧啶5-FU,碳碳双键,碳二酰亚胺基,呈酸性,胺基,呈碱性,鉴别,本品在265nm波长处有最大吸收，在232nm波长处有最小吸收。本品结构中有双键，遇溴试液可发生加成反应，使溴的红色消褪。,二、嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的主要成分，次

8、黄嘌呤是合成腺嘌呤和鸟嘌呤的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物。这类药物中最早用于临床的是巯嘌呤。,巯嘌呤6-MU,嘌呤环,巯基,易被氧化,鉴别：,本品的乙醇溶液遇醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅盐沉淀。本品分子中的巯基可被硝酸氧化生成亚磺酸基，进一步被氧化为磺酸基，与氢氧化钠作用可生成磺酸钠盐。本品分子中的巯基还可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药,从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分。这些药物结构复杂，天然来源有限，虽然表现出良好的抗肿瘤活性，但是毒副作用大，近年来

9、对天然药物的结构进行修饰，得以了一些疗效更好、毒性也较小的半合成衍生物，这些药物已成为抗肿瘤药的一个重要组成部分。,一、抗肿瘤生物碱,这类药物主要有喜树碱类、长春碱类、三尖杉酯碱类、鬼臼毒素类等。为了降低毒性，增强疗效，对这些药物的结构进行修饰得到了一些半合成的药物。,一、喜树碱类,喜树碱类是从喜树中分离出的生物碱,主要有喜树碱、羟基喜树碱,其水溶性较差。拓扑替康是半合成喜树碱衍生物,水溶性较好。,喜树碱,羟基喜树碱,拓扑替康,喜树,半合成,二、长春碱类,长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。,长春花,半合成,红豆杉,【来源】红豆杉科植物

10、短叶红豆杉中提取分离得到的萜类生物碱:紫杉醇,二、抗肿瘤抗生素P161 4,5,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的抗肿瘤活性物质。现已发现的抗肿瘤抗生素有很多种，主要是多肽类抗生素放线菌素D、平阳霉素、博来霉素及蒽醌类抗生素柔红霉素、多柔比星、阿柔比星等。这些抗生素大多是直接作用于DNA或RNA干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物。,二、抗生素类抗肿瘤药,（一）多肽类抗生素 放线菌素D 平阳霉素 博莱霉素（二）蒽醌类抗生素 柔红霉素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）阿柔比星（阿克拉霉素）,三、金属抗肿瘤药,自1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用后，引起人们对人类药物研究的重视，合成了大量的金属抗肿瘤药物，如顺铂、卡铂等。,顺铂,作用机理,扰乱DNA的正常双螺旋结构 使局部变性失活 丧失复制能力反式铂配合物无此作用,性质：本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末，无臭；易溶于二甲基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。鉴别：本品加硫酸即显灰绿色。贮存：本品应遮光，密封保存。,2属于抗代谢药物的是（）。A 巯嘌呤 B 喜树碱 C 氮芥 D 多柔比星 E 紫杉醇3抗肿瘤抗生素有（）。A 博来霉素 B 氯霉素 C 阿糖胞苷 D 青霉素 E 长春碱抗肿瘤药物主要分哪几类？各举一例。,