不明原因肝病病例分享.ppt

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1、不明原因肝病病例分享与临床思维,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,感染因素 病毒、细菌、真菌、立克次体、螺旋体等,甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎标记物乙肝病毒DNA定量、丙肝病毒RNA定量（COBAS）EB病毒早期抗原IgG/IgA抗体、衣壳抗原IgG抗体、EB病毒DNA定量、EBER巨细胞病毒DNA定量、PP65T-SPOT,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,非感染因素 酒精 药物或工业毒物 自身免疫 遗传代谢 胆汁淤积 肝静脉回流受阻 血液系统疾病.,自身免疫性抗体、体液免疫（包括IgG4）、血沉甲状腺功能糖、尿酸、血脂、血气、尿酮体血清铜、铜蓝蛋白、尿铜、转铁蛋白饱和度、铁

2、蛋白免疫固定电泳骨髓穿刺或活检/肝穿刺影像学,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,病史 刘x，男性，24岁，*县人，2015-09-10入院 反复身目黄染伴皮肤瘙痒8年余，再发2天。无畏寒、发热，无腹痛，无排白陶土样大便 既往史、流行病学史、家族史无特殊 除护肝药物外，无长期服用其它药物史 无饮酒史,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,查体 无慢性肝病体征 皮肤巩膜中度黄疸 抓痕 脾轻度肿大,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,思路第一步,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,病毒学标记物：甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、EBV、CMV无感染依据自

3、身免疫性肝炎抗体阴性；ANCA抗体阴性；抗心磷脂抗体正常甲功七项未见异常铜蓝蛋白0.258g/LG-6PD地贫常规：HbA2 5.9（地中海贫血）寄生虫卵计数为0个/g,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,2014-02-25上腹部MRMRCP：肝脾肿大，考虑系统性疾病；慢性胆囊炎；肝内胆管走形稍僵硬，考虑胆管炎，硬化性胆管炎可能性大2014-02-26肝穿刺活检病理：肝细胞轻度水样变性 可见明显广泛的毛细胆管胆栓及肝细胞内胆色素沉积，符合肝内瘀胆性病变 不支持PSC 免疫组化，小胆管未见明显增生,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,思路第二步,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,

4、GGT正常的肝内胆汁淤积性黄疸,GGT正常/胆汁酸升高,GGT正常/胆汁酸正常,进行性家族性肝内胆汁淤积症1型进行性家族性肝内胆汁淤积症2型良性复发性肝内胆汁淤积1型良性复发性肝内胆汁淤积2型家族性高胆烷血症关节弯曲-肾小管功能不全-新生儿胆汁淤积综合征,进行性家族性肝内胆汁淤积症4型（先天性胆汁酸合成缺陷1型）先天性胆汁酸合成障碍2型先天性胆汁酸合成障碍3型先天性胆汁酸合成障碍酰化作用缺陷,思路第三步,胆汁酸合成,胆汁酸分泌、输出障碍,GGT正常/胆汁酸正常,GGT正常/胆汁酸升高,GGT正常/胆汁酸升高的肝内胆汁淤积性黄疸,ATP8B1基因变异胆汁酸分泌受干扰进行性家族性肝内胆汁淤积症型良

5、性复发性肝内胆汁淤积型,ABCB11基因变异胆盐输出泵BSEP功能下降，胆汁酸分泌减少进行性家族性肝内胆汁淤积症型良性复发性肝内胆汁淤积型,良性复发性肝内胆汁淤积,进行性家族性肝内胆汁淤积症,发病年龄差异、肝硬化程度不同，但可以进展,思路第四步：ATP8B1、ABCB11基因变异较FHC常见,GGT正常/胆汁酸升高的肝内胆汁淤积性黄疸,p.Arg602Stop/p.Gly1022Arg复合杂合突变,ATP8B1基因CGA-TGA，P.Arg602Stop突变,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,【良性复发性肝内胆汁淤积诊断标准】,至少两次黄疸发作，并且发作间期具有持续数月至数年的无症状期实

6、验室发现与肝内胆汁淤积情况相符合血清GGT水平正常或轻度升高黄疸出现前即可出现严重瘙痒肝活检证实中央小叶内胆汁淤积胆管造影证实肝内胆管正常排除与胆汁淤积相关的已知因素（药物、妊娠等）,第一章 千头万绪肝疾病 思维开阔多排除,思维开阔,排除容易排除的疾病,第二章 经验检验相益彰 蛛丝马迹溯根源,病例分享,噬血细胞综合征概述,病例1,病例2,病例3,病例4,一元二元 谨慎诊断,捉住特点 小心求证,突破常规 敢于挑战,善于总结 指导方向,病例1 一元二元 谨慎诊断,病史 李XX，18岁女性，*区人，学生 反复腹胀、双下肢浮肿半年 学习能力下降1年 生长发育无特殊，无月经来潮 母亲HBsAg阳性，肝功

7、能正常查体 身高170cm，体重60kg，面色晦暗、脾中度肿大、双下肢轻度凹陷性水肿,病例1 一元二元 谨慎诊断,检查 血常规：三系减少（PLT 37*109/L）生化：低蛋白血症（ALb 26.7g/L）转氨酶轻度升高 HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性 HBV-DNA 2.13e1 IU/ml 抗可溶性肝胰抗原抗体弱阳性 外院CT：肝硬化，弥漫再生结节形成，门静脉高压，脾大（10个肋单元）,病例1 一元二元 谨慎诊断,18岁肝硬化 学习能力下降1年 生长发育无特殊，但无月经来潮 母亲HBsAg阳性，肝功能无明显异常 乙肝病毒低度复制,铜蓝蛋白0.0358g/L,不能轻易解释的地方,病例

8、1 一元二元 谨慎诊断,1.18岁肝硬化2.学习能力下降3.无月经来潮4.铜蓝蛋白显著下降,支持点,如何求证,1.尿铜2.双眼角膜K-F环3.头颅MR4.基因检测,失代偿期肝硬化 肝铜检查存在禁忌,病例1 一元二元 谨慎诊断,ATP7B基因检测到p.Gly561Ala-fsx7p.Gly943Asp复合杂合突变,病例1 一元二元 谨慎诊断,18岁肝硬化学习能力下降无月经来潮铜蓝蛋白0.358g/L尿铜539ug/24hATP78基因检测到复合杂合突变,病例1 一元二元 谨慎诊断,最后诊断 肝硬化（乙型肝炎后+肝豆状核变性）食管胃底静脉曲张 脾功能亢进治疗 二巯丙磺酸钠 大剂量锌剂驱铜治疗,病例

9、1 一元二元 谨慎诊断,【肝豆状核变性早期可治，临床需减少漏诊】,肝脏损害可表现为转氨酶升高、肝硬化、肝衰竭、脂肪肝、自身免疫性肝炎等，临床复杂多变中老年不能排除铜蓝蛋白正常不能排除，铜蓝蛋白下降不能盲目诊断（鉴别如ICC、遗传性铜蓝蛋白缺乏症等）暴发性肝衰竭合并急性Coombs阴性血管内溶血、急性肾衰竭需高度怀疑肝豆状核变性（尤其是ALP正常 UA下降）儿童脂肪肝、自身免疫性肝炎需注意排除合并肝豆状核变性常见ATP7B基因复合杂合突变，非人工判读结果易漏诊青霉胺使用需谨慎，不能与锌剂同时口服，应间隔,第二章 经验检验相益彰 蛛丝马迹溯根源,病例1,病例2,病例3,病例4,一元二元 谨慎诊断,

10、捉住特点 小心求证,突破常规 敢于挑战,善于总结 指导方向,病例2 捉住特点 小心求证,病史 刘XX，男，14岁，*市人反复鼻出血10年4年前出血量较多，当地住院检查WBC 1.84*109/L，PLT 41*109/L，CT提示肝脾肿大，肝功能提示转氨酶升高，拟特发性血小板减少性紫癜，转诊某大学附属医院，行脾切除手术4年来多次检查提示转氨酶升高约2-3倍,病例2 捉住特点 小心求证,足月顺产，生长发育同同龄人无明显差异婴幼儿期及儿童期无频繁进食，无发作性心慌、手抖、出汗、晕厥等病史；无腹部隆起无肢体震颤、行走不稳否认病毒性肝炎家族史；否认家族成员中相类似病史查体：腹部平软，肝右肋下4cm可触

11、及，质硬，边缘锐，表面不光滑，无压痛,病例2 捉住特点 小心求证,检查血常规：WBC 3.66*109/L，PLT 227*109/L生化：ALT 77U/L，AST 88U/L，GGT 213U/L，ALP 512U/L，白蛋白、胆红素、血脂、血糖、肌酶、肌酐、尿素氮均未见异常凝血：11.0sec病毒学标记物：乙肝表面抗原阴性，HBV-DNA内标法 Not detected；丙肝抗体阴性；CMV-IgM阴性，EB-IgA阴性铜蓝蛋白正常；铁蛋白正常自身免疫性肝炎抗体（12项）阴性,病例2 捉住特点 小心求证,CT+CTA：结节性肝硬化，门脉高压，脾脏术后缺如，胃底静脉曲张，胃肾分流，附脐静脉

12、重开,病例2 捉住特点 小心求证,4岁发病肝脾肿大与ITP不符门脉高压明显肝功能受损轻，仅表现为转氨酶轻度升高排除常见肝硬化病因,病例2 捉住特点 小心求证,肝穿刺活检病理肝组织内部分区域纤维组织增生明显，将肝细胞分隔成结节状,病例2 捉住特点 小心求证,肝穿刺活检病理纤维间隔粗细不等，内见小胆管，少量炎症细胞浸润肝细胞轻度水肿,无肝细胞再生结节,病例2 捉住特点 小心求证,【先天性肝纤维化】,1.肝纤维化伴门脉高压不等于肝硬化2.肝功能基本正常、严重肝纤维化需考虑先天性肝纤维化3.肝功能基本正常，突出表现为门脉高压和/或胆管炎需考虑先天性肝纤维化4.肝纤维化伴Caroli病/多囊肾需考虑先天

13、性肝纤维化5.病理、影像学、基因检测（PKD1 46个外显子）对诊断意义重大，典型病理如下：宽阔纤维间隔形成，与肝实质交界带整齐纤维间隔内见许多不规则、大小不一和散在分布的小胆管肝实质内肝小静脉分支减少伴管腔变小或狭窄纤维间隔边界可有少许炎症细胞浸润肝小叶结构完整，一般无肝细胞再生结节,第二章 经验检验相益彰 踏破铁鞋觅缘由,病例1,病例2,病例3,一元二元 谨慎诊断,捉住特点 小心求证,突破常规 敢于挑战,病例4,善于总结 指导方向,病例3 突破常规 敢于挑战,病史 黄XX，20岁男性，*县人，学生 发现肝脾大10天 半年来约1月发热1天，夜间出现；生长发育史、家族史、流行病学史无特殊查体

14、肝掌 颌下可触及2个大小约1*1.5cm肿大淋巴结 肝右肋下4cm可触及，脾左肋下9cm可触及,病例3 突破常规 敢于挑战,病例3 突破常规 敢于挑战,肝胆胰脾彩超（中山大学附属第三医院郑荣琴主任）右肝斜径136mm，左肝上下径110mm，前后径71mm，门静脉管径13.9mm脾厚度53mm，脾长径198mm，脾门静脉内径15.4mm肝轻度脂肪变，肝脏增大脾增大，脾门静脉扩张,非肝硬化的肝脾肿大查因同病例2不同，脾大不能用门脉高压解释,病例3 突破常规 敢于挑战,传统思维模式：感染性/非感染性新思维模式：肝脾有哪些结构，什么因素可同时增大异常物质沉积、细胞浸润增生、细胞变性增生、血管因素（静脉

15、回流受阻）,病例3 突破常规 敢于挑战,异常物质贮积转铁蛋白饱和度29 铁铜蓝蛋白0.396g/L；尿铜49ng/24h；眼科会诊双眼角膜未见K-F环 铜空腹血糖5.38mm/L；尿酮体阴性；甘油三酯1.3mmol/L；碳酸氢盐23.7mmol/L；尿酸465umol/L；生长发育正常 碳水化合物骨髓细胞学检查未见戈谢细胞、尼曼匹克细胞；眼底未见樱桃红斑 溶酶体贮积肾脏、皮肤、心脏无受累；血清免疫固定电泳未发现单克隆免疫球蛋白 淀粉样变/浆细胞病,病例3 突破常规 敢于挑战,细胞浸润增生骨髓细胞学+骨髓活检检查 白细胞分类，各细胞比例、形态无异；成 熟细胞形态大致正常；血小板多见，易见成群分布

16、；未见有核红细胞及寄生虫体。LDH 170U/L血清免疫固定电泳未发现单克隆蛋白尿本周氏蛋白阴性,病例3 突破常规 敢于挑战,细胞变性增生风湿免疫ANA谱14项ANCA四项自身免疫性肝炎抗体12项,均为阴性,病例3 突破常规 敢于挑战,细胞变性增生感染乙肝（内标法）Not detected丙肝（内标法）Not detected巨细胞病毒抗体阴性EB病毒抗体四项 抗EBV壳抗原IgM抗体 阴性（0.1）抗EBV壳抗原IgG抗体 阳性（200）抗EBV早期抗原IgG抗体 阳性（200）抗EBV核抗原1 IgG抗体 阳性（51）梅毒阴性HIV阴性,病例3 突破常规 敢于挑战,EB病毒早期抗原IgA抗

17、体阳性血EB-DNA（PCR）阳性血EB-DNA 5.24e4copies/ml肝组织EBER阳性（箭头所示）,肝穿刺前同病理科联系，加做EBER协助诊断,病例3 突破常规 敢于挑战,总结特点,间断性发热半年；肝脾肿大、淋巴结肿大抗EBV壳抗原IgG抗体 阳性（200）抗EBV早期抗原IgG抗体 阳性（200）抗EBV早期抗原IgA抗体 阳性血清EBV-DNA定性 阳性血清EBV-DNA定量5.24e4copies/ml肝组织EBER 阳性,病例3 突破常规 敢于挑战,【慢性活动性EB病毒感染】,2005年Okano慢性活动性EB病毒感染诊断标准1.持续或间断IM症状2.异常的EBV抗体滴度和

18、（或）受累组织和外周血中监测到EBV基因组的升高 VCA-IgG1：640和EA-IgG1：160，VCA-IgA（+）和/或EA-IgA（+）PCR检测外周血浆中EB-DNA拷贝数102.5拷贝数/ml在活检组织（肝脏、淋巴结等）中原位杂交检测含EBV编码小RNA的细胞；Southern杂交在组织和外周血检测EBV-DNA3.慢性疾病无法用其他疾病解释的,第二章 经验检验相益彰 蛛丝马迹溯根源,病例1,病例2,一元二元 谨慎诊断,捉住特点 小心求证,病例4 善于总结 指导方向,病史 61岁老年女性，*人 乏力、纳差9天入院 无病毒性肝炎、嗜酒、长期服药史 3个儿子中有两个儿子分别于18岁、4

19、2岁死于不明原因肝病，皮肤色素沉着明显查体 皮肤色素沉着,病例4 善于总结 指导方向,MR检查：肝硬化伴轻度脾肿大,病例4 善于总结 指导方向,血清铁43.7umol/L铁蛋白2907.1ug/L转铁蛋白饱和度91OGTT（0h2h）7.54-17.57mmol/L乙肝、丙肝（）,病例4 善于总结 指导方向,铁负荷,病例4 善于总结 指导方向,1.明确家族史 遗传性血色病HH2.,同常染色体隐性遗传性模式家谱改变不相符,常染色体显性遗传性疾病非HFE相关性血色病,病例4 善于总结 指导方向,Tye5 H-Femitine 11q12-q13 AD 134770,极为罕见 儿童发病,病例4 善于

20、总结 指导方向,型血色病（膜转铁蛋白病）常染色体显性遗传性疾病 铁蛋白显著升高 SLC40A1基因突变,检测到SLC40A1基因 p.Cys326Phe杂合突变,病例4 善于总结 指导方向,【可到青少年/成人方发病的遗传代谢性肝病】,1.三大营养物质代谢紊乱 此路不通旁路开 血糖、血脂、乳酸、尿糖、尿酮共分析代谢旺盛器官损 肝脏、肌肉、肾脏、神经、心脏常受累2.溶酶体贮积病 溶酶体内贮积物 肝脾、神经、骨骼、骨髓、肺部共发病酶学活性主病症，共同特征肝脾大，不同分型有特点3.遗传性高胆红素血症直胆间胆分清楚，直胆升高肝多黑，间胆升高基因变4.胆汁酸合成障碍婴儿发病常多见，肝内胆汁淤积重，偶见成年

21、发病时初级胆酸形成前，胆酸GGT双正常，不忘特点能诊断5.胆汁酸排泄障碍肝内胆汁淤积重，排除其他常见病，GGT正常是特点6.铜铁代谢紊乱铜铁贮积可致病，CP 下降尿铜高，转铁饱和铁蛋白，双双升高有意义,第三章 全身脏器本一体 勿忘他病心才安,41岁中年男性，*人尿黄、身目黄染伴皮肤瘙痒17月无病毒性肝炎、嗜酒、长期服药史实验检查,第三章 全身脏器本一体 勿忘他病心才安,腹部MR+MRCP：考虑胆管炎合并多发胆源性肝脓肿肝炎病毒标记物阴性；自身免疫相关抗体阴性；血沉升高铜蓝蛋白升高；甲状腺功能正常第一次治疗以抗感染为主，黄疸有所下降，但病情反复,追踪其它病史,第三章 全身脏器本一体 勿忘他病心才

22、安,2003年开始反复咯血，当地医院诊断间质性肺炎、肺大泡2005、2007年反复肺大泡破裂2009年右侧部分肺叶切除术,第三章 全身脏器本一体 勿忘他病心才安,鱼鳞病，全身皮肤干燥伴脱屑全身散在黄瘤2011年起出现口干、多尿2012垂体MR：垂体后叶及垂体柄病变；脑脊液检查未见明显异常，激素水平正常，诊断垂体炎,第三章 全身脏器本一体 勿忘他病心才安,2014-03-05出现骨痛明显 右髋关节+右膝关节+右踝关节X线检查 右侧股骨下段、胫骨、腓骨多发骨质破坏，并股骨下段及腓骨近、远端病理性骨折,第三章 全身脏器本一体 勿忘他病心才安,肝脏及胆管损伤间质性肺炎皮肤病变中枢性尿崩症多发溶骨性破坏,Langerhans组织细胞增多症,不明原因肝病,重视病史采集,详尽体格检查,经验检验相益彰,排除容易排除的疾病,踏破铁鞋追根溯源,谢谢！,