不同钙结抗药的比较.ppt

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1、不同钙结抗药的比较,株洲市人民医院 岳小东,钙离子和钙通道,一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动,钙通道的类型,根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系统以L及T为主。临床常

2、用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。,钙拮抗药定义,钙拮抗药：是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药目前用于临床的已有30多个品种，形成庞大的钙拮抗药家族。临床应用也从心血管疾病的治疗扩大到其他系统疾病的治疗。由于钙拮抗药化学结构不同，其作用部位和作用方式也各有差异。,钙拮抗剂(CCB)目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间又可分为三代：第一代钙拮抗剂为短效制剂，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，在现阶段仍是国内最常用的降压药。这类制剂每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，可引起反射性交感神经兴奋，

3、导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常，不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率。第二代钙拮抗剂为中效制剂，分为两个亚类，A类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10余年来开发的新剂型，其代表药物有硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、硝苯地平缓释片等。这些药每日服用12次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。第三代钙拮抗剂为长效制剂，包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在，越来

4、越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。,常用的钙拮抗剂有两类。二氢吡啶类：硝苯地平缓释片(伲福达)、硝苯地平控释片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(络活喜、彼洛平、安内真)。非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓(恬尔心、合贝爽)。,3.波依定和络活喜、心痛定相比，有何不同？哪种更好？如何选择？美国食品药品监督管理局(FDA)对药品的谷/峰比值规定：谷/峰比值超过66%才能满足长期降压要求。波依定为30%50%，络活喜70%，而心痛定低于30%。显然，波依定和心痛定不适宜用作长期降压治疗。,5.某老年患者一直用尼群地平，因“中风”住院后，医生让改服尼莫地平，可不可以不换呢？尼

5、群地平和尼莫地平虽同是钙拮抗剂，但作用部位不同。尼莫地平主要扩张脑血管，对中风患者脑功能、认知功能恢复均有好处。尼群地平主要扩张体循环动脉。故应换药。,6.长期使用硝苯地平控释片，血中的甘油三酯和胆固醇会升高吗？调查结果显示，此类患者只有约5.9%的血脂受到影响。7.长期服用硝苯地平需要注意哪些问题？硝苯地平属短效钙拮抗剂。它吸收快，血压下降快，会导致反射性心动过速，诱发心肌缺血、急性血管扩张；又因排泄快，需要每日多次服药，不能抑制清晨心血管事件的发病高峰。所以不宜长期服用。,从一开始，钙拮抗剂在临床上就被广泛应用于高血压的治疗，但对于使用这些药物的病人，其心、脑血管疾病的发病率和死亡率并未作

6、过长期研究。1995年有两份报道提出短效钙拮抗剂(维拉帕米，地尔硫卓)与其它降压药物(包括利尿剂和受体阻滞剂)相比，其心肌梗死发生率和死亡率显著增高。由此，开始了对钙拮抗剂治疗高血压安全性的讨论。最近，收缩期高血压欧洲研究组得出结论，在治疗单纯性收缩期高血压的老年病人，使用尼群地平治疗可显著降低心脏并发症及致死性和非致死性中风的发生率。HOT研究显示，使用非洛地平治疗，特别是在并发糖尿病的人群中，当收缩压降压18.67kPa、舒张压低于11.33kPa时，心血管事件的发生率显著降低。但是，研究同时发现收缩压降至17.33kPa，舒张压力为10.67kPa时，并不能带来更多的益处。另外，最近研究

7、发现，高血压并发糖尿病者应用二氢吡啶类钙拮抗剂尼索地平治疗，比应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死发生率显著为高。正在进行大量钙拮抗剂和其它降血压药物的疗效对照研究，将有助于解决治疗的安全性问题。,不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。该分析纳入2003年以来CCB与安慰剂在冠心病二级预防方面的5项研究。因有效降压治疗可以减少冠心病事件，根据不同研究中两组收缩压的差别可以推算应该获得的心肌梗死预防效果。如在氨氯地平为主体的3项试验中，实际减少心肌梗死的结果与预测结果相当一致。比如CAMELOT研究，收缩压降低4.8 mm Hg，预计心肌梗死应减少21%，而实际观

8、察减少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有积极的意义。但该荟萃分析也发现尼索地平、硝苯地平控释片等CCB实际减少心肌梗死的结果与预测结果并不一致，从而说明这些CCB在冠心病二级预防中的积极作用尚待定论,2006年Circulation杂志上刊登的一篇荟萃分析也证实并非所有CCB都能在降低冠心病事件危险率方面明显获益。该荟萃分析收集了27项试验涉及136 124例患者，结果提示某些长效CCB药物在降压治疗的同时并不能带来较显著的冠心病事件的获益（图6）。该分析标注了当前凡涉及CCB的相关研究中发生冠心病事件的风险比，在所有以氨氯地平为主体的研究中，无论血压是否较对照药物降低，其冠心病事件的

9、发生危险均下降或不增加（所有研究均在95%的可信区间内）。而在另外一些长效CCB为主体的研究中未见明显的冠心病事件的获益。如在ACTION，INSIGHT等试验中，与对照药物相比较，无论血压是不变或降低，硝苯地平控释片组冠心病事件的发生危险均增加，并且ACTION，INSIGHT研究处于95%可信区间之外，与“降低血压减少冠心病事件”这一定律不能相符。也正是如此，2006年欧洲心脏病学会稳定性心绞痛诊治指南中虽指出CCB抗心绞痛作用与受体阻滞剂协同，但指南中同时也强调“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究结果虽证实了长效硝苯地平的安全性，但与安慰剂相比，其对硬终点如降低死亡和心肌梗

10、死发生率方面无显著差异。亚组分析结果显示，基线血压高者可获益，而对基线血压低于140/90 mm Hg的患者则有不利趋势”，不言而喻地指出稳定性心绞痛患者使用CCB类药物时，应当慎重选择。,心脑血管事件多发生于清晨，因为这段时间容易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。清晨高血压的控制在心脑血管事件的预防中举足轻重，而24小时平稳持久的降压是遏制清晨高血压，避免脑卒中、心肌梗死事件发生的关键。长效CCB 24小时稳定持久降压的能力决定其控制清晨血压的疗效。一项研究对多种长效CCB控制清晨血压的能力进行了对照。研究观察了硝苯地平控释片60 mg 每天1次（n=20）、氨氯地平10 m

11、g 每天1次（n=20）用药4个月对于清晨血压上升速率的影响。所有患者在治疗前和治疗2个月和4个月后，接受24小时动态血压监测。结果表明，硝苯地平控释片治疗后，清晨收缩压的上升速度没有显著降低，而清晨舒张压的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治疗后，清晨收缩压、舒张压的上升速度同时显著降低，也就是说氨氯地平控制清晨高血压优于硝苯地平控释片（图7）。这些差异与不同CCB发挥长效降压的途径不同相关，氨氯地平本身为分子长效制剂，半衰期长达3550小时，即使偶尔漏服仍可控制第二天的血压，因此其可以有效控制清晨血压。而通过改良制剂成为人工修饰的长效CCB，药物释放、吸收过程中受胃肠道功能与人排泄功能的影响

12、较大，难以24小时持久降压，特别是不能有效控制清晨高血压。,钙离子长、短效制剂临床获益的差异已是不言而喻：钙拮抗剂中短效制剂因其起效快，作用时间短，每天需多次给药，加之传导性减弱和负性肌力作用，而逐渐退出降压“主战场”。与此同时，长效CCB因其降压作用强，耐受性好，在临床上得到广泛运用。但不同的长效钙拮抗剂在药代动力学特性、交感神经兴奋程度、血管选择性、对心肌收缩力的影响以及副作用等方面也存在差异，这些差异带来患者的临床获益也是迥然不同。,常用钙通道阻滞剂普通型硝苯地平（心痛定）10毫克，3次/日。降压快速、短效。尼莫地平（尼膜同）20毫克，23次/日。脑血管扩张作用比硝苯地平强，可用于蜘网膜

13、下腔出血，脑血管痉挛，缺血性脑中风。尼群地平510毫克，23次/日。有利尿作用，降压作用持久温和。尼卡地平（佩尔地平）20毫克，2次/日。有选择性心血管作用，可使心脏指数升高用于高血压合并心脑病患者。氨氯地平（洛活喜、施慧达）5毫克，1次/日。本药起作用慢，服药后78天才出现降压效果。地尔硫卓（合心爽、恬尔心）30毫克，34次/日。,常用的缓释型钙离子阻滞剂利焕、益心平、拜心同 硝苯地平缓释片20毫克，2次/日。非洛地平缓释片（波依定）510毫克，1次/日。拉西地平缓释片48毫克，1次/日。21%出现踝部水肿。尼膜地平缓释片胶囊40毫克，2次/日。拉西地平缓释片48毫克，1次/日。尼卡地平缓释

14、片（佩尔地平缓释片）40毫克，12次/日。地尔硫卓缓释片90毫克，1次/日。用于心率快的房颤。维拉帕米异搏定缓释片240毫克，1次/日。,常用的控释型钙离子阻滞剂有硝苯地平胃肠道控释片（拜心同）3060毫克，1次/日。硝苯地平控释片（伲福达，长效心痛治）20毫克，2次/日。,1、体位性低血压 并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量 2、心动过速 为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与受体阻滞剂合用，以

15、免加重或诱发对心脏的抑制作用。3、头痛、颜面潮红、多尿为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。4、便秘为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。5、胫前、踝部水肿为钙拮抗剂治疗的常见副作用。临床发现与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状。6、心动过缓或传导阻滞多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。常在与受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非双氢吡啶类钙拮抗剂。7、

16、抑制心肌收缩力多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。8、皮疹和过敏反应发生率很低，出现后应停药。,氨氯地平是对血管高度选择性的钙拮抗剂，为缓释剂型，其治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。它吸收慢，生效慢，作用时间长，血浆半衰期为35-50小时。其特点：作用时间长，每天一次用药即可；极少出现快速血管扩张的反射性心动过快；耐受性好；生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。可与受体阻滞剂及/或利尿剂合用。对心力衰竭病人能降低血浆

17、去甲肾上腺素水平，可用于心力衰竭的治疗。1999年比利时报道应用氨氯地平5，每日一次，治疗轻中度高血压6周。停药3天并未发现有血压的显著升高。因此表明，氨氯地平的作用持续时间远大于24。控释硝苯地平：为硝苯地平的控释剂型，口服利用度为55%-65%，服用2小时后血浆浓度升高，6小最大血药浓度。其特点：口服降压可维持24小时，每日一次用药即可；起效快，降压平稳，较小血压波动；不容易引起反射性心动过速，长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平；可明显改善高血压患者的生活质量。主要用于治疗高血压和心绞痛。长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程，减少新生粥样硬化病灶的出现。math大型临床试验已证实了控释硝苯

18、地平的良好疗效和副作用少且轻微。,非洛地平:也是对血管有高度选择性的钙拮抗剂，对冠脉、脑血管以及外周血管均有扩张作用作用强度与氨氯地平相似。缓释剂型可每天服用一次，主要用于治疗轻、中度高血压亦可用于重症高血压病。其效果已在高血压理想治疗国际性研究hot试验中被证实。拉西地平：具有高度血管选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂，特点是高脂溶性，能透过细胞膜内脂质，再缓慢释放至周围的受体群，缓慢扩张血管，温和降压，无心肌抑制作用。对冠脉扩张作用强于周围血管，对敏感大鼠及病人有血管的保护作用。有轻微反射性心动过速的作用。尼卡地平：对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用，可使冠脉血流增加44%，对心脏抑制作用较弱。适

19、于治疗高血压合并冠心病。口服每日三次，静脉制剂可用于术后高血压，在应用数分钟之内即可起效。有轻微血管扩张作用。尼索地平：血管选择性比硝苯地平强100倍，扩张血管作用强4-16倍，对心脏及传导西无作用，对冠脉的扩张作用比外周更强。且增加侧肢循环。可有效治疗慢性稳定型心绞痛及高血压。对击昏或冬眠的心肌有保护作用。副作用轻微，与其他二氢吡啶类相似。,依拉地平：其血管选择性为二氢吡啶类钙拮抗剂中对钙通道结合部位亲和力最强。对钙通道亲和力强弱顺序依次为：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降压用药每日2.5-5mg，反射性心动过速等副作用与其他二氢吡啶类相似，但程度较轻。fish试验证实：依拉地平和利尿剂、阻

20、滞剂、钙拮抗剂同样有效，每日5mg的用量时，不良反应总发生率与安慰剂无异。对脂类代谢无不良影响。尼伐地平:该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍继续，每日一次，作用持续可达24小时。尼莫地平：对冠脉比对外周血管作用小，亲脂性比硝苯地平大，穿过血脑屏障选择作用强，是唯一用于脑血管痉挛、保护脑细胞。副作用同其他二氢吡啶类药物类似。新药米贝地尔，被证实对t通道的作用是对l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管选择性，可扩张冠脉缓解心绞痛，且可减慢心率（无反射性心动过速），无负性肌力作用，副作用小。特别适用于高血压合并冠心病及心力衰竭病人。同时

21、此药因可以抑制蛋白激酶c（pkc）阻断了细胞增殖信号，故可强烈抑制平滑肌细胞增殖和血管重塑。并且可阻断去甲肾上腺素及内皮素的缩血管作用。但此药在逆转左室肥厚及保护肾功能方面稍逊于依那普利（acei类）。,研究表明钙拮抗剂（非二氢吡啶类）也有心梗后的保护作用。因此在一些欧洲国家，当受体阻滞剂是禁忌时，选用维拉帕米不仅可以降压，还有减少再梗死发生的作用。有霸道认为，如果无肺淤血，地尔硫罩也可用于梗死后的患者。但二氢吡啶类用于梗死后患者应谨慎。老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降低心血管并发症的发生率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或受体阻滞剂相似。syst-chINA的结果表明使用钙拮抗剂的冠

22、心病发病率和死亡率低于安慰剂组。,由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据，该类药物不宜用于心衰治疗。考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力衰竭病人应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对生存率无不利影响。伴有高血压或心绞痛的病人，在ACE抑制剂和利尿剂基础上，可加用长效钙拮抗剂（非洛地平或氨氯地平），对生存率的影响与安慰剂没有区别。特别是严重的自发性或变异性；心绞痛病情难以控制时，可选用钙拮抗剂，以心脏抑制作用小的药物为佳。心衰合并快速房颤房扑时可选用地尔硫卓短期给药。但应指出该药对左室功能的影

23、响个体差异较大，应用时应密切观察副作用的发生,根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙拮抗药1.苯烷胺类(phenylalkylamine)：维拉帕米、加洛帕米等2.二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP)：硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓类（benzothiazepine）：地尔硫卓等（二）非选择性钙拮抗药4.二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)：桂利嗪、氟桂利嗪 5.普尼拉明类：普尼拉明等6.其它类：哌克昔林等,一、药理作用(一)对心肌的作用1.负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用，从而降低心肌的耗氧量。,2.负性频率和负性传导作

24、用 以维拉帕米和地尔硫卓作用最强，硝苯地平对窦房结和房室结的作用弱，因其扩血管作用强，整体情况下能反射性加快心率。,3.对缺血心肌的保护作用心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。,(二)对血管的作用扩张血管。可明显舒张动脉，降低血压，对静脉影响较小。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。,(三)对其它平

25、滑肌的作用钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌,(四)改善组织血流的作用1.抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。,2.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。,(五)其它作用1.抗动

26、脉粥样硬化作用 钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程而发挥作用。,2.抑制多种内分泌腺的作用较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。,一、选择性Ca2+拮抗药 作用于L-型Ca2+通道 1、苯烷胺类phenylalkylamines：维拉帕米 verapamil 2、二氢吡啶类dihydropuridines：硝苯地平 nifedipine 3、苯硫卓类benzothiazepine：地尔硫卓 diltiazem二、非选择性Ca

27、2+拮抗药 1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类：普尼拉明等 3、其它类：哌克昔林等,阻滞L型钙通道 Ca2+内流 细胞内Ca2+1.对心肌的作用(1)负性肌力作用 抑制兴奋收缩偶联-心肌收缩力-耗氧量；扩血管作用-心后负荷-耗氧量进一步(2)负性频率、负性传导,4相自发除极速率,窦房结自律性,心率0相除极-传导ERP:用于室上性心动过速,(3)保护心肌缺血,心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死,Ca2+拮抗药保护机制：负性肌力、频率：心肌耗02 血管扩张后负荷耗02 减少细胞内钙量 避免细胞坏死但有资料不支持，提出有心梗的危险,2.对血管的舒张作用

28、 Ca2+内流细胞内Ca2+钙调蛋白肌凝蛋白轻链 激酶（MLCK）激活肌凝蛋白轻链磷酸化（MLCP）平滑肌收缩主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量（硝苯地平治疗冠状动 脉痉挛引起的变异性心绞痛效果好）脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪）外周血管：解除痉挛（雷诺病）,三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓冠脉张力-冠脉流量+扩张冠脉血管+心率 0，+-心收缩力 0，+0，-0，-房室结传导 0-房室结ERP 0-,口服吸收完全（90%)，首关消除明显 肝CYP 3A4 代谢 硝苯地平：F高（60-7

29、0%），代谢物多无活性，肾排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长)维拉帕米，地尔硫卓：F低（20%），首过效应强（90%），肝代谢，有活性代谢物。维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严重肝病者减量。,.防治心绞痛(anginas)变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选 硝苯地平作用最强 稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓 不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好,2.心律失常：Varapamil（首选）、Diltiazem 用于室上性心动过速 减慢4相期自动除极化速率自律性降低 房室结不应期，传导取消折返,可使由 折返引发的室上性心动

30、过速80%以上窦性复律 房颤 iv.使心室率 硝苯地平：可反射性使心率不宜应用。,3.高血压 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓：可用于轻、中度高血压 扩张血管作用强效佳二氢吡啶类 兼有冠心病者硝苯地平为宜 伴有脑血管病者尼莫地平 伴有快速性心律失常者维拉帕米 对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药,4.脑血管病 尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛5.外周血管痉挛性疾病 血栓闭塞性脉管炎；末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。常用二氢吡啶类或氟桂利嗪扩张外周阻力血管，解除痉挛，增加器官血流量，改善组织供血，缓 解缺血症状。,肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平除拮抗钙外，

31、还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能，预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。7.慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。,8.其他：支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉 挛性腹痛、痛经等verapamil,维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦 综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓硝苯地平：禁用于低血压者,常用钙拮抗药选择作用于血管的钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)减慢心率的钙拮抗药维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem)其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizi

32、ne)和氟桂利嗪(flunarizine),硝苯地平 nifedipine（硝苯吡啶，硝苯啶 心痛定，利心平，拜心通）t1/2:4h,F:60%-70%药理作用 1.扩冠脉作用强,增加缺血区血流 2.扩外周血管作用强：小扩张BP 肺血管阻力 肺A压治肺高压症,3.对心脏的抑制作用弱 由于BP 反射性心率、房室传导 不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生,应用 1.变异型心绞痛 2.抗高血压（目前倡导降压不用短效、速 效制剂，而用长效、缓效制剂）3.肺高压症 4.外周血管痉挛性疾病不良反应 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重,氨氯地平 amlodipine（长效）主要特点 1.起效慢，

33、可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。3.促进缓激肽中介的N O形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的N O含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型 心绞痛和慢性心功能不全。,尼莫地平特点：亲脂性大，对脑血管选择性高，扩脑血管作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生率低,维拉帕米 Verapamil（苯烷胺类）药理作用负性频率负性肌力

34、P-R间期 负性传导4.扩张外周血管、冠状动脉,应用.室上性心动过速.心绞痛（耗O2、流量）.高血压、肥厚性心肌病 不良反应 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力 禁用于 心衰、房室、度传导阻滞、病窦综合征,地尔硫卓 Diltiazem（苯硫卓类）药理作用-同verapamil相似.负性肌力 2.负性频率：较强 3.扩张冠脉和侧枝循环、冠脉流量 4.扩张外周血管,应用：.变异型、劳力型心绞痛有效.阵发性室上性心动过速.抗高血压不良反应:房室传导阻滞、低血压、皮疹、头 痛、面部潮红、水肿、禁忌症同 verapamil,疾病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 心绞痛 稳定型 变异型 不稳定型 心律失常

35、 阵发性室上速 心房颤动、扑动 高血压 雷诺病 脑血管痉挛(出血后),桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。,1.心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。（1）变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨发作，由冠状动脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。（2）稳定型（劳累型）心绞痛：常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状，此

36、时心血液供求关系是平衡的。劳累时心作功增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。钙拮抗药通过舒张冠脉，减慢心率，降低血压及心收缩性而发挥治疗效果。维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，幸长期给药时未见此不良反应。（3）不稳定型心绞痛：较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫疗效较好，硝苯地平宜与-受体阻断药合用。,表21-3 三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫 口服吸收率（%）90 90 90生物利用度（%）1020 60

37、70 20起效时间（分）iv 1 舌下3 舌下3口服（分）30 20 30达峰效时间（分）iv 5 舌下20 口服（小时）35 12 0.5治疗血药浓度（ng/ml）30300 25100 50200蛋白结合率（%）90 90 85消除t1/2（小时）8 5 5代谢部位及产物 肝.有活性代谢物 肝.无效代谢物 肝.有活性代谢物首关消除效应（%）85 2030 90分布溶积（L/kg）6.1 1.3 5.3排泄（%）消化道 15 10 60肾 70 90 30,2005年欧洲慢性心衰诊疗指南不推荐常规使用CCB。该指南指出，在心衰治疗标准方案上加用新型CCB（如非洛地平或氨氯地平）不能改善患者症

38、状，对生存率也无影响。该指南同时指出，因CCB可导致收缩功能障碍，故不推荐其用于心衰治疗，尤其是维拉帕米与地尔硫类，禁止与受体阻滞剂配伍使用。由此可见，欧洲心衰指南认为，二氢吡啶类CCB用于心衰治疗缺乏有效性证据。2005年美国心脏学会（AHA）心衰管理指南和2007年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）高血压指南均指出，如心衰患者需要降压或控制心绞痛症状，可加用二氢吡啶类CCB。与欧洲心衰指南不同，这两部指南充分肯定了长效CCB的安全性，并推荐其用于心衰患者降压和控制心绞痛症状。,硝苯地平控释片显著减少冠心病患者新发心衰,硝苯地平控释片显著减少伴高血压的冠心病患者新发心衰,图3A

39、CTION研究：硝苯地平控释片减少新发心衰,ACTION研究结果令人惊喜，它证实了硝苯地平控释片能降低冠心病患者心衰发生率。之前众多研究表明，CCB在预防心衰发生方面并无优势，但ACTION研究使我们更加明确了长效CCB，尤其是硝苯地平控释片预防心衰发生的作用,一、当心首剂综合征。有个别患者在首次使用（包括静脉注射、口服或舌下含服）常规剂量钙拮抗药时，会出现低血压、心律失常、心绞痛、心肌梗死甚至呼吸心跳骤停现象。有报道称，硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米拉和地尔硫 都有首剂现象。二、为避免短效钙拮抗药如硝苯地平大剂量使用（每天超过毫克）增加冠心病事件的嫌疑，建议老年患者每天剂量不超过毫克，其他钙拮抗药起始用的剂量也不宜过大。三、钙拮抗药常见的不良反应有头痛、头晕、面部潮红、口干、恶心、呕吐、下肢胫踝部水肿，使用时要注意观察，若不良反应大或不能耐受，应及时调整用药。四、合并有糖尿病的高血压患者不宜使用钙拮抗药，因为此类药物会对抗降血糖药，使血糖无法有效控制。,