国内药品申报注册不批准案例分析.ppt
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1、不批准案例分析,目 录,一、序 言,本文收集了自2006年以来,部分未被批准的注册申请,供参考。尽管还可以申请复审,但这只不过是一种权利,仅仅是权利而已,让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。虽然真理不一定掌握在药审中心的专家手里,但我们工县委会始终是弱势群体。终究是胳膊扭不过大腿,更多要做的是在自身上寻找问题。俗话说,失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。希望从中能有所悟,有所获。,二、化药退审案例阿德福韦软胶囊(1),类别:化5类结论:不批准不批准理由:工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶,在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质,药物以混悬状态存在于基质中,制备工艺未对阿德福韦酯
2、的粒度进行研究和控制质量研究问题与上市原剂型(片剂、胶囊)的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异,也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较 稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察,未考察溶出度反思问题太多,当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比,工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。再者,以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势,立题时需引起关注。,二、化药退审案例阿法骨化醇口服液(2),类别:化5类结论:不批准不批准理由:有关物质检查采用HPLC法,样品进样量为0.05g,检测限为0.002g(相当于进样量的4%),无法保证杂质被有效检出,现有关物质检查方法无法证明
3、本品的稳定性。剂型阿法骨化醇是稳定性差的药物,剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在?稳定性研究未提供翔实的稳定性试验数据。反思杂质检查方法研究不深,开发初期当考虑剂型的合理性,二、化药退审案例注射用氨曲南(3),类别:仿制结论:不批准不批准理由:有关物质检查采用HPLC法,未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证,同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长(大于100分钟,申报资料色谱图仅记录至26分钟),且检测波长选择不合适,不利于杂质的检出,方法不可行。反思杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法,闭门造车终酿大祸。,二、化药退审案例单硝酸异山梨酯葡萄
4、糖注射液(4),类别:老4类结论:不批准不批准理由:有关物质测定方法,末验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯反思检查采用HPLC法,液相条件与原剂型不同,且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯,而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。,二、化药退审案例多西他赛注射液(5),类别:仿制结论:不批准不批准理由:稳定性试验文献及相关资料显示本品宜在2-8 保存,而本品在25 条件下长期放置安然无恙。另外,影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。反思毫无疑问,真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。,二、化药退审案例法莫替丁胶
5、囊(6),类别:仿制结论:不批准不批准理由:有关物质采用TLC法,采用10粒胶囊内容物(约1.2g)加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后,甲醇稀释至10ml,胶囊中辅料量大,省所复核时发现实际操作中因辅料量较大,加0.5mlDMF样品无法溶解,研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出,方法操作性差。同时,TLC法的灵敏度差,方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点,稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。反思建议改用HPLC法研究。,二、化药退审案例法莫替丁口崩片(7),类别:化5类结论:不批准不批准理由:有关物质检查法冻干技术制备,溶出行为应较普通片明显改
6、善,而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异,有违常理。反思科学是老老实实的学问,研究不是一场游戏一场梦,正龙拍虎,二、化药退审案例葛根素注射液(8),类别:仿制药结论:不批准不批准理由稳定性研究稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全,三批样品仅提供一批样品图谱葛根素注射液临床应用不良反应问题突出反思图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的理解不够;第二条理由有点多余,也太牵强,不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖,SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已?当然也可以另一种理解,目前不良反应多的原因是否进行了相关研究?是杂质多还是其他什么原因?,二、化药退审案例辅酶Q10(9),
7、类别:仿制药结论:不批准不批准理由起始原料工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明,未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料,已提供了相应质控标准,且起始原料需经多步反应合成终产品,此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程,但需引起注意。有关物质辅酶Q10(2Z)异构体是本品中可能存在的主要杂质之一,质量研究中未对该异构体检查进行研究,不能全面反映药品质量情况。反思起始原料问题不是退审的主要理由,再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下,没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料,但应尽力而为之,研究资料多多益善。有关物质研究不够深入已然成为老大难问题,
8、亟待解决。,二、化药退审案例复方甘草酸苷分散片(10),类别:化5类结论:不批准不批准理由:立题依据本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂,甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物,甘草酸单铵盐也可溶于热水,制成分散片不合理。反思拍脑袋立项,立项不能靠一时冲动,当反复论证其可行性。分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂,片中的药物应是难溶性的。可加水分散后口服,也可将含于口中吮服或吞服。,二、化药退审案例枸橼酸莫沙必利口腔崩解片(11),类别:化5类结论:不批准不批准理由:工艺设计为口腔崩解片,却采用普通片常用的湿法制粒工艺;处方中水不溶性辅料含量较高,制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂
9、特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。有关物质采用HPLC法(检测波长274nm),方法学研究显示,原料药经酸、碱、热(100,2h)、氧化(10mg主药0.1%双氧水5ml,水浴15min)破坏均未见降解产物,主峰面积也基本没有变化,制剂破坏试验得到相同的试验结果,无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思首先口崩片采用湿法未尝不可,其次,破坏性试验一定要对主药有所破坏才算成功么?化学药物杂质研究的技术指导原则中指出,如产品在一定条件下稳定,则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。对于性质相对稳定
10、的药品,如有充分的文献依据或试验数据,则可以免做强制降解试验。这又作何解释呢?,二、化药退审案例甲磺酸双氢麦角毒碱注射液(12),类别:仿制药结论:不批准不批准理由无菌工艺采用过滤除菌及无菌生产工艺(万级下的局部百级无菌环境分装)来保障产品的无菌,但未进行热压灭菌工艺的研究,提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全,培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚,制订的可接受的合格标准也过宽,未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书,故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。可以认为本品处方工艺研究不充分,现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性,同时现有资料也不能证明本品生产
11、条件能够达到无菌生产的要求。反思对于注射剂生产工艺,一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺,并进行充分的验证。换言之,灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。当然,如果主药不是对热、对水分不稳定,则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。,二、化药退审案例甲硝唑氯己定洗剂(13),类别:仿制药结论:不批准不批准理由质量标准本品实为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定,腔道用冲洗剂需采用注射用水配制,照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求,本品虽然采用注射用水配制,但质控中只进行了微生物限度检查,不符合药典规定。反思研究不到位,该退!,二、化药退审案例苦参碱氯化钠注射
12、液(14),类别:仿制药结论:不批准不批准理由有关物质 苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD0047)2002有关物质检查采用HPLC法,氨基柱,流动相为乙睛磷酸水溶液(pH2.0)无水乙醇(80:10:8),检测波长220nm,进样0.5mg/ml(20ul),杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法,未针对检测波长和流动相等进行系统研究,且碱破坏试验显示主峰面积下降约90,而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思进行破坏性试验时,必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系,出现异常或不合理情况,应进行深入分析。,二、化药退审案例赖氨
13、肌醇维B12口服溶液(15),类别:仿制药结论:不批准不批准理由含量测定质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定。有关物质未进行有关物质检查研究.反思作为复方制剂,在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去;稳定性研究中未考察有关物质的变化情况,无法保证药品在有效期内的稳定性。,二、化药退审案例尼扎替丁分散片(16),类别:化5类结论:不批准不批准理由立题依据尼扎替丁在水中微溶,但在0.1N盐酸中溶解,设计为分散片的依据欠充分。另外,资料中的体外溶出试验结果显示,改为分散片后溶出并未显著加快。有关物质检查采用HPLC法,主峰保留时间约18min,而本品辅料在3.
14、4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰,现方法学研究不充分,只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况,没有考察原料药降解产物情况,无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性,总之,方法学研究资料无法证明其可行性。反思题或可立,但须有研究数据支持。图谱中,辅料或可出峰,但应提供不干扰证明。,二、化药退审案例氢溴酸高乌甲素注射液(17),类别:仿制药结论:不批准不批准理由有关物质补充质量研究资料中,对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定,结果如下:稳定性试验中有关物质基本没有变化,单个杂质2.3-2.6%,总杂质:7.3-7.9%.本品原料药标准规定
15、:单个杂质峰不得过6.25%,未规定总杂质峰限度。原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱,研究资料显示本品中杂质含量较高,且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。反思杂质如此高,杂质安全性研究有必要,牢记仿制药不是仿标准。,总杂质,单个杂质,项目,9.6-10.0%,3.7-3.9%,上市品1,6.9%,2.8%,原料,7.4-7.5%,2.3-2.6%,制剂,10.5-10.8%,6.25%,7.0-7.0%,原料标准,上市品2,二、化药退审案例双氯芬酸钠缓释胶囊(18),类别:仿制药结论:不批准不批准理由生物等效性试验申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期(打印方式
16、)为2006年8月25日,专家签名日期(打印方式)为2006年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者,随机分为两组,研究采用2制剂2周期的22交叉自身对照试验设计,血样采集时间共24小时。提供的20图谱包括受试者C0C24、受试者E0E24、受试者H0H24和受试者M0M24,HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11:00,考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早,可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样(即交叉给药后的血样),本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。反思种
17、种迹象表明,临床试验即将成为核查的重点。Ps:即便造假,也不能如此低劣。,二、化药退审案例替硝唑注射液(19),类别:仿制药结论:不批准不批准理由质量研究本品实为替硝唑氯化钠注射液,氯化钠含量测定是其重要质控指标之一,但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究。未对渗透压进行考察。反思千万不要小觑仿制药,否则不仅陷入低水平重复的泥潭,而且不能自拔。,二、化药退审案例硝酸咪康唑栓(20),类别:仿制药结论:不批准不批准理由图谱本品采用TLC法检测有关物质,稳定性研究未提供一张薄层色谱照片,无法评价本品的稳定性。反思无语。在执行研发SOP上,曾经三令五申,可有的项目负责人依然一意孤行。,二、化药退审案
18、例注射用胸腺五肽(21),类别:仿制药结论:不批准不批准理由图谱质量研究及稳定性试验图谱信息过少,仅提供了峰面积(缺少保留时间等信息),或仅提供了保留时间(缺少峰面积等信息)有关物质采用HPLC法,方法学研究不充分,未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况,且图谱显示主峰保留时间在3min8min范围变动,提示方法耐用性差,可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。反思小问题太多,无话可说,本可避免的错误,却一次又一次重复,二、化药退审案例盐酸利托君注射液(22),类别:仿制药结论:不批准不批准理由含量测定处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂,每支5mg,未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制。反思
19、像葡萄糖、氯化钠输液一样,当注射剂中的抗氧剂用量较大时,应对其进行质量控制。,二、化药退审案例盐酸索他洛尔注射液(23),类别:仿制药结论:不批准不批准理由工艺补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺,生产条件为在万级洁净区配液,万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验,但申请人没有提供具体研究资料,仅简述了试验结果如下:1、除菌过滤系统验证:相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验:在线灌装3批(3000支/批),检查均符合规定。未提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。根据所提供的资料,本品采用无菌生产工艺的依据不充分,
20、且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求。反思再细读一遍CDE有关无菌保证工艺的资料,深入领会其内涵。GMP的要求应贯穿于整个研发过程。,二、化药退审案例盐酸托烷司琼氯化钠注射液(24),类别:仿制药结论:不批准不批准理由有关物质检查法已上市同品种有关物质检查采用两种方法:(1)TLC法。(2)HPLC法,梯度洗脱。本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异,也未针对本品的降解产物进行研究和考察,现方法学研究资料无法证明方法的可行性。反思有比较才有鉴别,仿制药,对比研究不可少。,二、化药退审案例注射用13种复合维生素(25),类别:化3类结论:不批准不批准理由有关物质检查法吐温80内控标准中未对
21、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制,内控标准不完善,不能有效控制辅料质量。反思关于吐温80(供注射用)标准,个人认为,应由国家局药典委组织起草,而不应由企业来制定,因为不少注射剂中都有该辅料。仅仅因为内控标准不完善便退审,是草率决定,还是雷厉风行?28号令的最大漏洞莫过于没有说清楚:何种情况下发“补”,何种情况下说“不”?,二、化药退审案例注射用阿魏酸钠(26),类别:仿制药结论:不批准不批准理由有关物质有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同(同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰,而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前,可能导致光降解产物峰与主峰不能
22、有效分离),各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定,而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验,同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天,含量下降3.8%,有关物质仅增加0.5%,提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。光降解产物为本品的主要降解产物,而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物,无法对药品质量和稳定性进行评价。反思阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定,忽视光降解过程研究的直接后果用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张。,二、化药退审案例注射用达卡巴嗪(27),类别:仿制药结论:不批准不批准理由有关物质色谱条件与粉针国家药
23、品标准WS10001(HD0946)2002一致,采用HPLC法,C18柱,检测波长254nm,流动相为冰醋酸水(6:94,用氨水调节pH为3.0)。而BP收载的有关物质检查有两项,一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查,采用HPLC法,C18柱,检测波长254nm,流动相为冰醋酸水甲醇(3:87:110,含0.005M的十二烷基硫酸钠)。另一项是针对其他杂质,采用HPLC法,C18柱,检测波长254nm,流动相为冰醋酸水(1.5:98.5,含0.005M的十二烷基硫酸钠),对未知杂质和杂质2-azahypoxanthin
24、e进行检查,2-azahypoxanthine限度1.0%,其他未知杂质限度0.5%,杂质总量3.0%。本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近,但实际上与BP条件差异很大,因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰,每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物,BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示,光照下颜色由类白色变黄色、高温(40)条件下颜色由类白色变红色,而杂质仍低于0.1%,同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证,无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。反思革命尚未成功,杂质仍需研究,二、化药退审案例注射用磺胺二甲嘧啶钠(28),类别:改剂结论
25、:不批准不批准理由有关物质 采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂,原料为口服级,既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。本品所用原料药级别不符合要求,质量控制不完善。反思再重申一遍,制备注射剂,务必用注射级原料,如果没有合法来源,需对口服级原料进行精制,制定内控标准,进而确保制剂的质量可控性。,二、化药退审案例注射用甲磺酸加贝酯(29),类别:仿制药结论:不批准不批准理由有关物质原料药标准WS1-(X-237)2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查,采用含量测定项下的色谱条件,检测波长为258nm。注射剂标准WS1-(X-323)2004Z不进行有关物质检查。但
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