《细胞信息转导》课件.ppt

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1、Chapter 15 Cellular Signal Transduction,第十五章 细胞信息转导,对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组织细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节。此外当外界环境变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的。,细胞信息传递方式,通过相邻细胞的直接接触；,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能。,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特

2、异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第一节 信 息 物 质,Section 1 Signal Molecules,凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间信息物质(extracellular signal molecules），或称为第一信使（first messenger）。,一、细胞间信息物质,类固醇衍生物：如肾上腺皮质激素、性激素等；氨基酸衍生物：如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；多肽及蛋白质：如生长因子、细胞因子、胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等；脂类衍生物：如前列腺素。气体分子：如NO，CO等。,细胞间信息

3、物质可按照其化学本质的不同分为五类：,根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，又可将细胞间信息物质分为：神经递质；内分泌激素；局部化学介质；气体信号。,1神经递质：,由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。,激素（hormone）是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能。,2内分泌激素：,激素被分泌后，可以三种不同的方式作用于靶细胞：内分泌（endoc

4、rine）：激素分泌后作用较远的靶细胞，其传递介质为血液。旁分泌（paracrine）：激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。自分泌（autocrine）：激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。,激素的作用方式,局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸（AA）、生长因子等。,3局部化学介质：,4.气体信号：,NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO；血红素单加氧酶氧化血红素产生CO。,二、细胞内信息物质,在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物

5、质（intracellular signal molecules）。细胞内信息物质主要包括：第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶等。,1第二信使：,在细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使（secondary messenger）。第二信使主要包括：环核苷酸类：如cAMP和cGMP；脂类衍生物：如甘油二酯（DAG）；神经酰胺，花生四烯酸；无机物：如Ca2+、NO；糖类衍生物：1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。,细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质或酶分子，常与其他蛋白质或酶构成复合体以传递信息。主要包括：G蛋白及其调节蛋白，如GEF、GAP等；信号连接蛋白，如SOS，GRB2等；具有酪

6、氨酸激酶活性的胰岛素受体底物-1/2（IRS1/2）；各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等。,2信号转导蛋白或酶：,3.第三信使：,负责细胞核内、外信息传递的物质称为第三信使（third messenger），又称为DNA结合蛋白。第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因（immediate-early gene）的编码蛋白质。,细胞间信息物质影响细胞功能的途径,第二节 受 体,Section 2 Receptors,受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖

7、脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体（ligand）。,受体的生物学功能有三个方面：识别与结合；信号转导；产生相应的生物学效应。,一、受体的分类、结构与功能,（一）膜受体,这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递。当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。,根据受体的分子结构可将膜受体分为：,即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。此型受体的共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡

8、聚体，而每个亚基则含有46个跨膜区。,1.环状受体：,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,此型受体包括烟碱样乙酰胆碱受体(N-AchR)、A型-氨基丁酸受体(GABAAR)、谷氨酸受体、甘氨酸受体及5-羟色胺受体(5-HTR)等。其中，GABAAR及甘氨酸受体对Cl-、HCO3-离子的通透性具有选择性，5-HTR对Na+、K+离子的通透性具有选择性，N-AchR和谷氨酸受体对Na+、K+及Ca2+离子的通透性具有选择性。,G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor,GPCR）又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个

9、区。,2.G蛋白偶联受体：,受体的跨膜区由7个螺旋结构组成；多肽链的N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。大多数常见的激素受体和慢反应神经递质受体是属于G蛋白偶联型受体。,G蛋白偶联受体的分子结构,G蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三种亚基构成的异三聚体。其中，亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。,G蛋白的分子结构,G蛋白异三聚体的分子结构,G蛋白有许多种类，不同的G蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶联起来，

10、将特异的信息传递到细胞内。现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的亚基有20余种，亚基有5种，亚基有12种。,信息传递过程中的蛋白,G蛋白存在有活性和无活性两种状态。当亚基与GDP结合，并构成异三聚体时呈无活性状态；当亚基与GTP结合，并与亚基分离时呈活性状态；当亚基将GTP水解为GDP后，即可再与亚基结合而失活。,当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与亚基的C-端相互作用，促使GDP从亚基上脱落而与GTP结合，G蛋白被激活。此时，亚基与亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。接着，亚基的GTPase将GTP水解为GDP，亚基重新与亚基结合而失活。,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,3.单个跨

11、膜螺旋受体：,此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜-螺旋区只有一个，通常由2226个氨基酸残基构成，具高度疏水性。受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。,受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。,含TPK结构域的受体,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因子受体

12、(EGF-R)。,单个跨膜螺旋受体的类型,4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC：鸟苷酸环化酶结构域,胞内受体（intracellular receptor）位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。,（二）胞内受体,胞内受体主要包括：类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）；维生素D3受体（VDR）；甲状腺激素受体（TR）。,雌激素

13、受体的分子结构,胞内受体通常为单体蛋白，含4001000个氨基酸残基，分为四个功能区域：,1.高度可变区：位于受体N-端，不同受体间无同源性，具有转录激活作用，也是抗体结合区。,2.DNA结合区：含6668个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为DNA结合所必需。,3.绞链区：为DNA结合区与配体结合区之间 的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。4.配体结合区：位于C-端，不同受体有3060%的同源性，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；与HSP结合；使受体二聚化和激活转录。,二、受体作用的特点,1高度的亲和力（high affinity）：

14、激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（Kd）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为10-1110-9 mol/L。2高度的特异性（high specificity）：指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。,3可逆性（reversibility）：配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的方法将二者分离开。4可饱和性（saturability）：由于存在于细胞膜上或细胞内的受体数目是一定的，因此配体与受体的结合也是可以饱和的。当全部受体被配体占据后，可使其效应达到

15、最大。5特定的作用模式：在不同细胞中，受体的种类和含量分布不同，表现为特定的作用模式。,三、受体活性的调节,位于细胞膜上或细胞内的受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为向上调节（up regulation）；反之，则称为向下调节（down regulation）。,影响受体活性的因素主要有：1受体的修饰：如磷酸化或脱磷酸化修饰。2膜磷脂代谢的影响：质膜脑磷脂被甲基化为卵磷脂后，可明显增强某些受体的活性。3.受体的内在化：受体与配体结合后，可被内吞入细胞，然后被溶酶体所降解。4.受体的二聚化：受体与配体结合后，形成聚合体，降低与配体的结合能力。

16、5.G蛋白的调节：活化后的G蛋白影响受体与配体的结合能力。,第三节 信息的转导途径,Section 3 Transduction Pathways of Signal,一、膜受体介导的信息转导,1信号转导途径的组成：胞外信息分子（第一信使）；膜受体；G蛋白；腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）；第二信使 cAMP；蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,（一）cAMP-蛋白激酶A信息转导途径,胞外信息分子及其受体：通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。参与这一信息转导途径的

17、受体大部分为G蛋白偶联型膜受体。,G蛋白及其效应酶：参与这一途径的G蛋白主要是两类，即激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）。G蛋白（Gs或Gi）的效应酶主要是腺苷酸环化酶（AC），可催化第二信使cAMP的产生，从而将胞外的信号传递到细胞内。,第二信使：第二信使为AC催化生成的cAMP，可被磷酸二酯酶（PDE）降解为AMP而失活。,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),cAMP的产生与分解,蛋白激酶A（PKA）：这是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚

18、基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而酶的催化活性或蛋白质的生理功能。,cAMP的作用与PKA的激活,cAMP,蛋白激酶A的激活机制（演示）,ATP,cAMP,底物蛋白磷酸化,2cAMP-蛋白激酶A的信息转导过程：,细胞核,蛋白质,PKA对基因表达的调节作用（演示）,PKA对代谢的调节作用,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAMP,cAMP-蛋白激酶A信息转导途径及其调节作用,（二）Ca2+依赖性信息转导途径,1信息转导途径的组成：

19、胞外信息分子及其受体；G蛋白；磷脂酶（PLC）；甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）；IP3受体；Ca2+；钙调蛋白（calmodulin,CaM）；依赖CaM的蛋白激酶（CaMPK）；蛋白激酶C（PKC）。,通过此途径传递信号的第一信使主要有：激素：儿茶酚胺、血管紧张素、抗利尿激素、生长激素等。生长因子：血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、集落刺激因子（CSF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。神经递质：乙酰胆碱、5-羟色胺等。这些胞外信息分子的受体可为G蛋白偶联型，也可为单跨膜催化型。,胞外信息分子及其受体：,也是由、三种亚基构成的三聚体

20、，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相同。,G蛋白：,通过Gp蛋白介导，存在于细胞膜上的PLC可被激活；而PLC则是在受体的酪氨酸蛋白激酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。PLC激活后，可催化质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP2）水解产生两种第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。,磷脂酶C（PLC）：,PLC催化DAG和IP3的生成,DAG和IP3：,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。,IP3：与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，促使细胞内 Ca2+释放。,存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚基的羧基端部分构成钙通道。当受体与IP3

21、结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的Ca2+释放进入胞液，引起胞液中Ca2+浓度升高。,IP3受体与Ca2+：,钙调蛋白（calmodulin,CaM）是一种分子量为17kD，耐热、耐酸的蛋白质，由148个氨基酸残基构成。一分子的CaM可结合四分子的Ca2+。当其与Ca2+结合后，可发生变构，从而激活依赖CaM的蛋白激酶。,钙调蛋白：,钙调蛋白的分子结构,CaMPK是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，目前已知能被该酶催化磷酸化的酶或蛋白质达数十种。通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用。,依赖CaM的蛋白激酶（CaMPK）：,存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残

22、基的磷酸化，有12种同工酶。经典的蛋白激酶C需在Ca2+，DAG和磷脂酰丝氨酸（PS）的存在下才能被激活。,蛋白激酶C：,结构与分型：PKC的氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），分为调节域和催化域。,分 类,Ca2+依赖型：，,Ca2+非依赖型：、,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,2.Ca2+依赖性信息转导过程：,此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶A途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通过激活蛋白激酶G（PKG）而传递信息。目前已知心房肽（心房利钠因子）是通过此途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。NO可激活GC，从而激活该途径。

23、,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,cGMP的合成和降解,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。,PKG的功能,（四）受体-酪氨酸蛋白激酶途径,已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。,组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,MAPK激酶系统。,1受体TPK-Ras-MAPK途径：,催化性受体的自身磷酸化,当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体（catalytic receptor）大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK）被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化（autophosphorylati

24、on）。,GRB2(growth factor receptor bound protein 2),SH2 域(src homology 2 domain)：细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,SH3结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合。PH结构域(pleckstrin homology domain)：识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合，还能与带电的磷脂结合。,SOS(son of sevenless)：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：原癌

25、基因产物，类似与G蛋白的G亚基。,MAPK系统(mitogen-activated protein kinase system)：,是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括：MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)，如Raf-1激酶。MAP激酶激酶(MAPKK)，如MEK1/2。MAPK，如ERK1/2。,信息转导过程：,细胞外信号EGF、PDGF等,具PTK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径(演示),重要！,信息转导途径的组成：胞外信息分子，包括一部分生长因子和大部分细胞因子；非催化性受体；JAKs（janus

26、kinases）；信号转导子和转录激动子（signal transductors and activators of transcription，STAT）。,2JAK-STAT途径：,信息转导过程：细胞因子或生长因子+R 受体二聚化JAK STAT 基因转录活性改变 细胞生理功能改变。,干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制,促红细胞生成素的信息转导过程,该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。NF通常与胞液中的抑制性蛋白（如I）结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与NF分离，从而使NF活化；活

27、化的NF进入细胞核，调节特定基因的转录表达。,（五）核因子B途径：,NF-B的激活过程示意图,（六）TGF-途径,SMAD最早被证实的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp(Mad)和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类：受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)；共同的偶配体SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)；抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)。,二、胞内受体介导的信息转导,1信息转导途径

28、的组成：第一信使：通过细胞内受体传递信息的第一信使有：类固醇激素：包括糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、盐皮质激素等。维生素：1,25-(OH)2D3、视黄酸。甲状腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）。,胞内受体：存在于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。在与相应的配体结合以后，受体被活化而发生核转位，作为转录因子调控特异基因的表达。,2胞内受体的信息转导过程：,第四节 信息转导途径的交互联系,Section 4 The Cross-talks of Signaling Transduction Pathways,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径；2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用；3.一种信息可分别作用于几条信息传递途径。,第五节 信息转导与疾病,Section 5 Signal Transduction and Diseases,家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷。非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍。其他:如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关。,