分子生物学绪论yuan2学时.ppt

《分子生物学绪论yuan2学时.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《分子生物学绪论yuan2学时.ppt（37页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、1,医学分子生物学,长江大学医学院病原生物学部 分子生物学教研室14教东309,2,第一章 绪论 本章我们讨论4个问题：一、现代科学技术发展的基本特点 二、现代医学面临的挑战和机遇 三、分子生物学和医学的关系 四、分子生物学回顾、发展现状与展望,3,第一节 现代科学技术发展的基本特点 一、科学技术加速发展和急剧变革（一）当代科技发展呈指数增长趋势，全世界每天发表科 技论文60008000篇，平均篇/10.8秒问世。（二）人类科技知识，19世纪是每50年增加1倍，当前是 每35年增加1倍。工程师知识半衰期是5年。（三）1973年，Cohen Group利用重组DNA技术第一次 实现了细菌遗传性状

2、转移，导致了基因工程技术诞生。至今不到30年，人类已拥有克隆羊、克隆猪的技术，可以复制1个生命体。,4,二、科学技术发展的综合化（一）19世纪中叶以前，科学技术是分离的，它们各自独立发挥社会作 用，它们都有自己独特的文化传统，它们的发展往往是脱节的。（二）科学回答的“是什么”、“为什么”，技术回答的是“做什么”、“怎么 做”。当今科技发展已经密不可分，科学里面有技术，技术里有科学。（三）当代科学技发展有2种形式：一是突破，二是融合。突破是线性 的，即从研究开发新一代科技成果取代原有一代的科技成果。融 合是非线性的，即混合原有不同领域科技，进而发展新产品，造 成革命性市场，它们是互补和合作的结果

3、。（四）基因工程技术既是突破，也是融合，既是科学，也是技术。它们 是分子生物学，生物化学，遗传学、细胞生物学和组织学等相关 学科科学技术突破和融合的结果。,5,三、科学发展必须和人文社会科学发展相结合（一）当代各种全球性问题的出现，从一定意义上来说，是由于 科学技术广泛应用于社会而引发的。（二）科学技术是第一生产力，是提高劳动生产率的最重要的 手段和社会生产力发展的主要力量，而文化水平是衡 量人类发展的一个特殊尺度，也是标志人类把握科学技 术的一个程度。（三）科学技术是一把双刃剑。原子核技术可以给人类带来福 音，也可以给人类带来灾难。原子能发电站给人类带来 了光明，原子弹可以把长崎，广岛夷为平

4、地。克隆技术可以挽救濒临灭绝动物，也可动摇人类自然以 有性生殖为基础的生育方式等。,6,第二节 现代医学的主要挑战和机遇 一、现代医学面临的主要挑战（一）重大疾病的防治1、疾病谱变化，而对变化疾病病因，发病机理不甚了解。疾病防 治的世界主题是：上个世纪60年代以前，是如何控制和消灭传染病，如霍乱、鼠 疫、结核病、小儿麻痹症和病毒。上个世纪60年代以后，免疫性疾病，恶性肿瘤、心脑血管病、呼吸系统病、遗传病、感染性疾病和外伤已突现于主要位置。2、对于细菌性疾病，最大难题是对付细菌的抗药性。3、遗传病持续增长，已严重影响人口质量和社会进步。4、艾滋病作为“超级癌症”已有遍染全球之势。5、过敏性疾病和

5、感染性疾病随着城市化和工业化程度增高而增加。6、高原病、海洋病、太空病也逐步提到议事日程上来。,7,（二）医学模式的转变 上个世纪60年代以前生物医学模式必须向“生物一心理一社会”的模式实行战略性转变，这是几代人才能完成的任务。（三）老年医学提到重要议事日程 全球老龄人口（60岁以上）已达10%左右，已成为社 会 一大难题。（四）由医疗向预防保健的转变 需要3张“处方”第一张处方是“健康医学”；第二张处 方是“保健体系”；第三张处方是“预防体系”。（五）医学上重要生命现象的理论阐述 人类疾病大部分涉及较复杂发病机理，但其中最基本最重要问 题有3个，即生长、分化和调控，这些理论任何有意义的阐明，

6、都将直接服务于医疗保健。,8,二、现代医学的机遇（一）基础医学 基础医学是整个医学的基石，其发展趋势将是分子生物学作为基础医学纽带继续向各分支学科渗透，形成医学分子生物学，免疫学，神经科学，人体遗传学，内分泌学和药理学等前沿科学竞相争艳的局面。医学分子生物学将在基因和分子水平上探讨某些疑难疾病的发生、发展和转归规律，试图从根本上诊治和预防重大疾病。基因、蛋白质和生物膜的结构和功能是其主攻方向。,9,免疫学将在分子水平，细胞水平和临床水平研究重要的细胞因子，抗原的性质，免疫细胞的分化与调节及免疫与病理、药理、移植、生殖和衰老的关系。神经科学将包括：脑研究、神经递质、神经肽及受体研究，神经调节、神

7、经细胞的发育与分化，痛与镇痛研究，学习、记忆、情绪和行为的神经基础研究等。人体遗传学将研究染色体的结构和功能，遗传病及易感性的分子基础，群体遗传学，基因诊断和基因治疗。药理学将研究药物对基因、受体、功能蛋白质和生物膜的影响，药物代谢和调节，内源性和外源性活性物质等。,10,内分泌学将研究激素的结构与功能及相互作用，活性肽和受体结构与功能，内分泌疾病发病机理等。另外，人类基因组计划已在2005年完成草图，人类可以对绝大部分疾病的遗传基础，分子机理和功能改变会有更清晰了解，对付疾病的能力将大大提高。随着众多研究和认识的深入，基因图谱和基因调控机制将给很多疑难病症（包括产前、胎内）诊断和治疗方面显示

8、巨大的威力，基因诊断技术将广泛开展，对人体疾病和健康预报可能逐步做到象天气预报一样及时和准确。矫正基因本身结构缺陷的第一代基因治疗现在刚刚开始临床试验，正逐步完善，它将成为最具希望的崭新疗法，随后针对基因表达调控的第二代基因治疗亦将产生。,11,（二）重大疾病的防治 疾病谱的改变使癌症、心血管脑病、呼吸系统疾病、艾滋病和遗传病等明显成为当今重大疾病。攻克这些疾病的科学途径仍然是搞清发病机理，掌握有效的防治手段及预防机理的探索、实施。80年代至今对癌基因和抑癌基因认识不断深入，有可能在遗传基础这一根本环节上了解细胞癌变原理和反分化、反调控等生物医学现象，为探明与癌变有关的因素提供线索，而这又是癌

9、症一级预防和二级预防所必需的理论依据。心脑血管病与胆固醇和脂蛋白代谢和调节异常有关。探明这些代谢与调节诸因子的基因结构与功能及其相互关系和变化规律，是解决血管病防治的关键。,12,现在已知的遗传病达6000多种，大部分发病机理不详，表型不明，致病机理未知。目前正悄然兴起的“定位克隆”、“候选定位克隆”、“表型克隆”、“基因组扫描”和“突变检测体系”等新技术，能够跨越表型这道屏障，直捣基因组，找出致病基因，进而搞清基因结构，表达产物（表型）的生物学功能，从而为杜绝患儿出生和进行基因治疗开辟广阔前景。呼吸系统疾病，感染性传染病，还有职业因素引起的疾病，与内外环境关系甚密。环境医学，职业病医学，营养

10、学，微生物学等学科研究和实践，任重而道远。,13,药物仍将是疾病治疗中的主角之一。磺胺药时代，抗生素时代，甾体激素和安定药时代，免疫调节剂与酶抑制剂时代已依次过去，以基因工程药物（蛋白质和活性物质）、内源性多肽和根据各种生物学原理（如受体，分子结构及构型等）设计的新型药物分子为主导的药物新时代正在到来。药物定向治疗与免疫疗法，基因治疗等疗法，将相得益彰，大有用武之地。,14,（三）医学高技术 基因工程已在生产医疗保健所需的特殊物质，基因工程疫苗将在传染病和一系列严重，恶性疾病的防治中发挥作用。第二代基因工程蛋白质工程的雏形已经显露，医学家将掌握自然界不存在，却恰为人体需要的特殊蛋白质，这无疑是

11、克制病魔的一把利剑。由基因工程与细胞工程，酶工程及发酵工程组成的生物技术，基因产品（蛋白质、酶、单克隆抗体和药物）将使医疗保健的水平提高一个或几个等级，使诊断、治疗和保健面貌发生巨变。未来医学还有第二把利剑，即生物医学工程。它从工程角度研究人体结构与功能的关系，并为防病治疗及开发人体功能提供辅助装置及系统服务。,15,现代大生产方式和都市化趋势使外伤病患机遇趋增，创伤医学作为“医学大户”的地位将进一步突出。创伤医学与康复医学中的器官和组织移植面临的排斥和供体器官保存这两个难题将继续困扰医学。除了继续深入研究组织相容性抗原（HLA）的匹配问题外，寻找别的匹配系统和抗排斥药物也存在广泛的可能性。器

12、官移植日臻成熟，将使目前的致死因素从概念上发生改变。,16,（四）老年医学 对衰老的解释，越来越多地被认知为遗传因素与环境作用的结果。如果确实这样，则理论上应当存在“老年基因”或“衰老基因”，有的学者预言：再过20年一定能够找到所有机体的老年基因。因此围绕衰老特别是脑衰老机理以及对防老保健对策将有裨益。可喜的是，90年代以来，分离衰老基因的序幕已经拉开，其成功前景已初见端倪。,17,（五）中医学 中医学是人类文明的一大结晶，是伟大的医学瑰宝。中医学实际上早已在使用现代科学哲理中的两把“宝剑”，即宏观平衡和模糊逻辑。它还应利用“第三把剑”，即亚宏观调节，三剑齐挥，对付疾病的功夫会更大。但传统中医

13、理论的封闭性和较少证伪性，致使与现代科学（包括西医学）缺少若同语言，这是中医学受到的最大挑战。因此未来的中医学可能逐渐借鉴现代科学（不是依靠也不是被验证）一切有用的知识来充实自己，更好地使用“三把剑”，更显著提高防治疾病，促进健康的水平。此外，中医学的特殊领域，如气功、针灸、经络和传统药物作用等，其内容丰富多彩不少现象用现代科学知识不能解释。在这些领域中，未来医学有很多探讨和研究机会，并可能成为人类潜在能力的开发的先河。,18,第三节 分子生物学带动生命科学的前沿学科 一分子生物学的定义 分子生物学的诞生可以与细胞的发现，进化论的奠定媲美，它是20世纪自然科学伟大成就之一。经典观念认为，狭义的

14、分子生物学是指分子遗传学，广义的包括分子遗传、细胞膜结构、代谢的调节机制，蛋白质与核酸结构分析与功能测定，生物大分子人工合成，遗传物质的重组等。,19,二分子生物学和医学的关系 基础医学是整个医学的基石，而分子生物学在整个医学中起到纽带作用，将基础医学各分枝学科及基础医学与临床医学联系起来，成为浑然一体。由此可见分子生物学在现代医学研究中的重要性，它代表了人们对生命现象认识层次的深入，理所当然成为现代医学和生命科学的前沿学科和领域，在一定程度上起到牵动全局的作用。不论分子生物学，临床医学家或生物学家，在谈论现代医学和生命科学时，无不对分子生物学所取得的成就及发展动态予以特别的关注和重视。,20

15、,未来的医学将把研究层次深入到量子水平，分子生物学则可能把自己的“血液”熔化到医学的躯体之中，“化己为他”，“化整为零”，渗透到各个相关学科中，成为科学上的“蜡烛”，燃烧自己，照亮别人。分子生物学在医学上的价值和“灵魂”将永存。分子生物学将成为现代生命科学的“共同语言”。,21,生命过程是一个多层次、连续的整合过程。基因和分子研究是认识生命过程的深入层次，这个层次的研究结果对于基因后生命现象如生理表现，病理表现，病生理表现，具有重要意义。生命科学中一些最重要的课题需要分子生物学渗入，如细胞生长、分化、衰老，凋亡，个体发育和神经活动等研究。分子生物学与这些研究活动结合在一起，形成新的生长点和新的

16、边缘学科，较为突出的有：,22,（一）分子细胞生物学 细胞是一切生命活动结构和功能的基本单位。因此细胞生物学的研究应是全方位的，但概括起来有2个基本点：一是基因与基因产物如何控制细胞的重要生命活动，如生长、分化、衰老等，在此涉及与信号传递的关系；二是基因产物与其他生物分子如何构建与装配成细胞高度组织化的结构如染色体，细胞核、细胞器、生物膜、细胞骨架，并行使其在序的细胞生命活动。通过上述两方面的结合，可把分子生物学和细胞生物学连接起来。,23,（二）发育分子生物学 受精卵如何发育成结构和功能复杂的个体是未解决的发育生物学的重大难题。分子生物学为解决这一难题提供了条件，并产生了发育分子生物学。发育

17、分子生物学要解决的基本问题是基因如何按一定的时空关系选择性地表达而控制细胞的分化和个体发育。发育程序是通过相关基因系统间一系列相互作用而逐次展开的，这是多基因在多层次上的联系和配合所形成的调控结果。基因选择性表达的时间取决于定时的信号和生物学时间的刺激，而其空间控制取决于细胞所处的位置（环境）和细胞间的相互作用，形态发生可能由细胞连接、识别、运动、生长的彼此配合来控制。,24,（三）分子神经科学 神经科学研究神经系统（主要是脑）的结构和功能，其研究层次包括分子水平、神经网络水平、整体水平和行为水平。分子神经科学为在分子水平研究神经系统的结构和功能，它的研究方向有：1、神经细胞的分化和神经系统发

18、育的分子机理；2、神经活动的基本过程（如神经冲动、信息处理、神 经递质和神经回路等）中离子通道，突触通讯，受 体及信号传导的变化和相关基因表达的变化。,25,3参入学习、记忆、行为过程的基因及其产物。4一系列神经精神性疾病的分子基础，分离和鉴定其相关基因，为其治疗和预防服务。科学家们一直遗憾，人脑可以指导自己去制造电脑和作任何精细的工作，却不能用以窥视自身的奥秘。由于神经科学极端重要性和特殊地位，近年来受到了极大重视。科学家们预言，进入下个世纪后神经科学将走在分子生物学前面，并将给医学带来新的光辉。,26,三、分子生物学的历史回顾 遗传和变异是生物的一对重要概念。遗传赋于生物种的稳定，保证生物

19、种的延绵不断；变异则赋于生物种的进化，保证生物种对环境的适应。遗传和变异这一对矛盾在一个生物体内统一起来。遗传学要解决的问题是生命科学和医学中极为关键的问题。分子水平技术手段一旦与遗传学研究相结合，就可在分子水平上解释遗传学的问题，促使分子遗传学的形成和发展。分子生物学的形成和崛起，归功于数十年无数科学家智慧的结晶，成果的融汇，从40年代起，在理论和技术方面奠定了雄厚的基础。,27,（一）理论上的三大发现 1.40年代，Avery发现了生物遗传物质的化学本质是DNA 2.50年代，Walson-crick提出了DNA结构的双螺旋模型，搞清楚了生物遗传的分子机制 3.60年代，确定了遗传信息的传

20、递方式：DNARNAprotein,28,（二）技术上的3大发明 1.“基因剪刀”限制性核酸内切酶发明 从4060年代，科学家们就为基因工程设计好了美丽的蓝图，但是面对庞大ds DNA，束手无策，无从下手把它切成单个的基因片段，当时酶学知识已有相当的发展，但没有1个已发现的酶能够完成这样的使命。1970年，Smith Wilcox在流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)中分离纯化了Hind II，取得了突破，打破了基因工程的禁固，迎来了改造生物，为基因工程技术，为分子生物学技术奠定了最为主要的技术基础。,29,2.载体（“车子”）基因工程（技术）诞生的第2个技术准备 有了

21、切割与缝合（连接酶）基因DNA，还没一个“车子”，将重组DNA送到主细胞中去。从1946年起，Lederberg就研究细菌性因子，即F因子，5060年代相继发现了R因子（抗药性因子）、COE（大肠杆菌因子）等质粒。直到1973年，Cohen才将质粒作为基因工程载体使用，这是基因工程的第2个技术准备。,30,3.1970年，Baltimore和 Temin等同时各自发现了逆转录酶，打破了遗传学的中心法则，使真核基因的制备成为可能。有了这些理论和技术武装，分子生物学迎来了飞速发展的春天，分子生物学最重要的技术基因工程，也于1973年，由 Berg和 Chen两位科学的“助产士”接到了人间。,31,

22、四、分子生物学研究现状和发展趋势（一）分子生物学的研究和发展轨迹基本上遵循两个大方向：1.不断把本学科理论和技术引向深入。目前及今后相当长时 期内，将在基因研究、基因表达调控研究、结构分子生物 学研究、信号传导等四大前沿领域开展深入持久的工作，并由此开拓新的前沿领域和新的生长点。2.不断与其他学科进入深入的横向联系和交叉融合，以期分 子，细胞，整体水平研究得到和谐的统一，使表型和基 因型的关系得到客观准确的解释。在这一方面，细胞分子 生物学、发育分子生物学和神经分子生物学作为生物医 学中最具有重要生命力的“三驾马车”，将率先组合，启动 和快速向前奔跑，并将取得突破性成果。,32,（二）结构分子

23、生物学 生物功能由结构所决定。生物大分子在表现其生理功能过程中，必须具备特定的空间立体结构（即三维结构）。现已知道，在DNA或RNA水平，存在各种体现功能的结构和形态以及它们所处的空间大分子的空间结构形态都直接影响DNA、基因或RNA的功能发挥。在蛋白质水平，由于它们是直接体现生理功能的物质，其空间结构对其功能影响更直接。因此，蛋白质空间结构与功能的关系的研究是结构分子生物学研究的主体。,33,研究生物大分子结构的新技术、新方法和新仪器不断改进和涌现，如DNA重组技术、基因自动合成和测序技术、计算机技术、酶逐步降解技术以及不同技术组合，使获得较高清晰度的结构图，了解生物学过程中蛋白质构象的动态

24、变化以及对大分子结构进行贮存，比较和结构一功能预测成为可能。,34,生物大分子的空间结构的阐明对于某些相关疾病发生机理的研究及设计诊断、治疗和预防方案具有重要意义，特别对于新药的分子设计与模拟，具有实际应用的指导意义，它可把基础研究与应用、开发结合起来。,35,（三）人类基因组研究 人类的全部遗传信息包含在23对染色体上，每个DNA分子由3.3109核苷酸组成,编码510万个基因。人类基因组研究的对象是人类基因组，因此也称为“基因组学”。“人类基因组计划”（Human Genomic Project.HGP）是人类科学史上与阿波罗登月计划及曼哈顿原子弹计划相媲美的伟大科学工程，于1990年正式出台和实施，该计划的主要科学目标是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。,36,（四）后基因组学大致包含下述内容 1.人类基因的识别和鉴定 2.基因功能信息的提取和鉴定 1)人类基因突变体的系统鉴定 2)基因表达图谱的绘制 3)“基因改变一功能改变”的鉴定 4)蛋白质水平，修饰状态和相互作用的探测 3.基因表达的调控 4.信号传导,37,下一次课内容：第一章：基因,温馨提示,