《药物化学》课件.ppt

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1、第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 传入神经 传出神经,外周神经系统,本章内容,拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统)组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药,中枢神经系统,交感神经,副交感神经,运动神经,外周神经系统,乙酰胆碱的生物合成 P58与受体结合降解,乙酰胆碱的作用：躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。,问题：乙酰胆碱的特点有哪些？,作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。极易被胆碱酯酶水解。,乙酰胆碱不适合药用,结构改造,Ach结构分析:1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水

2、合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰胆碱酯酶，AchE）的催化而水解。,提高稳定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空间位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。Ex:氯贝胆碱。P59,一、拟胆碱药(一)胆碱受体激动剂(二)胆碱酯酶抑制剂1、可逆性胆碱酯酶抑制剂2、不可逆性胆碱酯酶抑制剂 附胆碱酯酶重活化剂,二、抗胆碱药,(一)M-受体拮抗剂(二)N2-受体拮抗剂,第一节 拟 胆 碱 药 Cholinergic Drugs,拟胆碱药:一类具有与 Ach相似作 用的药物。胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,氯化乙酰甲胆碱,空间位阻效应,一、胆碱受体激动剂,氯化氨甲酰胆

3、碱,P-共轭效应,硝酸毛果芸香碱,五元内酯环,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,结构和命名()-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺,Cl,-,结构特点,稳定性:1、P-共轭效应。2、-CH3空间位阻效应。性 状:极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。,氯贝胆碱的合成,Cl,-,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE Ach集聚 Ach增强、时间延长（拟胆碱作用）可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂,可逆性胆碱酯酶抑制剂,毒扁豆碱(Physostigmine)西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱。第一个用于临床的抗 AChE药物(依色林)，用于眼科治疗青光眼，因毒性

4、大，已少用。,作用特点,极易透过B-B-B。作用广泛，强烈且持久。性质不稳定，毒性太大。只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。,结构分析,1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，极易透过B-B-B。2、酯键由氨基甲酸与酚形成，易水解。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。,毒扁豆碱的结构改造,芳胺代替三环结构引入季铵离子N,N-二甲基氨基甲酸酯,溴新斯的明,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,化学名:溴化-N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,可逆性胆碱酯酶抑制剂作用特点：,水溶性好，性质稳定。不易透过B-B-B

5、。用于重症肌无力的治疗。,溴新斯的明的合成,溴新斯的明的合成路线,酶中毒,不可逆性胆碱酯酶抑制剂,不可逆性胆碱酯酶抑制剂,DDVPDipterex,敌敌畏,敌百虫,SarinTabunSoma,不可逆性胆碱酯酶抑制剂,沙林,塔崩,梭曼,附 胆碱酯酶重活化剂,这是一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。,解磷定,第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drug,乙酰胆碱的作用 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。胆碱受体拮抗剂 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。,药物作用,能与胆碱受体结合而不产生拟

6、胆碱作用，却妨碍ch或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗Ach或拟胆碱药作用的药物。,一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂,来自茄科植物颠茄、茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。,硫酸阿托品,-（羟甲基）苯乙酸-8-氮杂双环-3-辛酯硫酸盐一水合物,1,2,3,4,5,6,7,8,阿托品(atropine),天然存在于植物中为左旋茛菪碱，作用强，毒性大，在提取过程中受热，即转为消旋体阿托品。,理化性质,1、酯键，碱性条件下易水解。2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。3、Vitali显色反应(莨菪酸特有反应)P66。4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁异臭)。5、可与多数生物碱

7、显色 剂及沉淀剂反应。,作用 散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。Atropine的结构改造 结构与中枢作用（成季铵盐）,二、合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 是从Atropine结构改造发展的抗胆碱药之一。,作用 较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。对胃肠道平滑肌有选择性。,M受体拮抗剂构效关系,1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。2、R3多为H、OH、CH2OH等，与受体形成氢键。3、多数X为酯键，但不是必须。4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。5、n在24之间，n=2最佳。,三、N胆碱受体拮抗剂,神经节

8、N1受体阻断剂（心血管药物）。神经肌肉接头处N2受体阻断剂（肌松药）。,右旋氯筒箭毒碱,生物碱类肌松药 最早应用于临床的肌松药是从南美洲产防己科植物中提出的有效成分右旋氯化筒箭毒碱，为箭毒(Curare)的主要成份。1935年分离得到。,右旋氯筒箭毒碱(d-Trbocurarine chloride),H,5H2O,结构特点：双季铵结构,作用特点：非去极化型肌松药，作用较强，注射液用于腹部外科手术，须做好急救准备。结构改造 苯磺阿曲库铵Soft Drug 软药的优点:解决了神经肌肉阻断剂应用中的蓄积中毒。,结构改造方向:1、分子中具有双季铵结构。2、双季铵结构中，两个 季铵N相隔10-12原子

9、。3、季铵N的位引入吸e基团后，药物代谢产物无活性，避免了蓄积中毒。,碘化十甲季铵(Decamethonium Iodide),氯化琥珀酰胆碱(司可林)(Scoline),溴化六甲季铵(Hexamethonium Bromide),N1-受体阻断剂，治疗高血压。,溴己氨胆碱(Hexacarbacholine bromide),当n12时，箭毒样作用减弱。,泮库溴胺(双季松龙)(Pancuronium bromide),双季铵结构雄甾烷母核,肌松作用强 与常用麻醉药同用不会发生沉淀,课堂小结,1、掌握拟胆碱药(胆碱受体激动剂氯贝胆碱；AChE抑制剂溴新斯的明)的结构特点及性质，了解其合成。2、熟悉抗胆碱药(阿托品、右旋氯筒箭毒碱、泮库溴铵)结构特点及性质。3、了解本类药物构效关系及发展近况。,