《药厂GMP管理及制药厂工艺设计概论》.ppt
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1、药厂GMP管理及制药厂工艺设计概论,主讲人:章茹,目 录,第一章 GMP概念与发展历程第二章 药品GMP观念与质量意识第三章 GMP条款简介第四章 GMP十项基本原则第五章 药品GMP认证第六章 如何实施GMP第七章 制药厂工艺设计,第一章 GMP概念与发展历程,GMP的概念GMP的发展过程,第一节 GMP的概念,什么是GMP?GMP是英文GoodManufacturingPractice的缩写,中文意思是“药品生产质量管理规范”。GMP是国家药品监督管理局为生产优良药品而制定的关于原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面的标准规则,以帮助企业改善卫生环境,及时发现生产过程中存
2、在的问题并加以改善。,第一节 GMP的概念,GMP是许多国家的政府、制药企业和专家一致公认的制药企业进行药品生产管理行之有效的制度。药品是特殊商品,它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。质量好的药品,可以治病救人;劣质的药品,轻则延误病情,重则致人于死地,所以对药品的质量要求,非同小可。它的质量必须达到:1.纯度的要求;2.均一性;3.稳定性;4.有效性;5.安全性;,第一节 GMP的概念,由于药品生产是一个十分复杂的过程,从原料进厂,到成品制造出来并出厂,要涉及到许多生产环节和管理,如果任何一个环节疏忽,都有可能导致药品质量不符合国家规定的要求,也就是说,有可能生产出劣质的药品。怎样才能
3、在复杂的药品生产过程中,使药品质量达到上述要求?三十多年的实践证明,GMP确实是一套行之有效的先进的科学的管理制度,特别对消灭药品生产过程中的污染、混淆和差错的隐患,保证药品质量起到重要的作用。,第二节 GMP的发展过程,GMP在什么样的历史背景下产生?GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难,特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后,公众要求对药品制剂严格监督。,第二节 GMP的发展过程,上世纪12 次药物灾难:使用了1000 年的毒药 医学界发现多宗儿童肢端疼痛怪病,症状为盗汗、手足发红并剧痛、口腔炎、脱发及烦躁不安,少数儿童不明不白地死亡
4、。直至1947 年,名医华卡尼从病人尿中发现大量水银,才揭开真相。水银用作药物已有1000年历史,用于治疗慢性皮肤病、梅毒等。等到发现水银毒性,人类已付出惨痛的代价。奇异的蓝色人 1900年至1940年,欧美各国发现有些病人变成了蓝色人,阳光照射到的皮肤呈蓝色,未照到的部分则呈灰色,经研究后证实是银在皮肤上导致的银质沉着症。数十年来药厂出品的含银药物,被认为在皮肤及粘膜上有抗菌作用,因此将硝酸银、弱蛋白银等药物用作局部消毒,直至目前中国大陆仍然在使用。,第二节 GMP的发展过程,头癣药中毒 上世纪20年代,儿童头癣很多,那时尚无抗霉菌药物,皮肤学家用醋酸铊治疗。铊是最毒的金属之一,服后可引起脱
5、发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷,甚至死亡。真相揭开后,受害者纷纷向法庭提出控告。氨基比林安害 1922年,欧美发现很多“粒细胞缺乏症”,对各种感染失去防御能力,容易发热、发炎,11 年后,才从尸体解剖中发现骨髓中毒,是服了氨基比林所致。此药已使用了40年之久。金盐中毒 上世纪20年代肺结核被视为绝症,那时候出现了金盐特效药,费用昂贵,其实毫无效果,且有毒性,令病人有皮疹、肝肾损害、粒细胞缺乏等症状。,第二节 GMP的发展过程,减肥药灾害 1935年欧美国家突然出现大批白内障患者,尤以肥胖妇女为多,失明者占l。原来是服一种减肥剂二硝基酚,此药本来是一种炸药,后被发现能加速新代谢、减轻体重,且经试验认
6、为“无毒安全”,以致爱靓妇女纷纷服食,数逾100万人,结果付出惨痛的代价!女阴长出阳具 1950年美国许多女孩的阴部象男性,阴蒂粗大似阳具,尚以为是阴阳人,后经发现是孕妇服了孕激素所致,其实此药对习惯性流产并无疗效。无毒变为剧毒 1954年法国有一些疖疮病人头痛、呕汪、虚脱、失明,类似中毒性脑炎,中毒者270人,其中110人死亡。原来是服了二碘二乙基锡,金属锡本身并无毒性,但与有机磺结合就产生强烈毒性,且证明对疖疮全无疗效。,第二节 GMP的发展过程,药厂隐瞒毒性 上世纪50年代美国默利尔药厂推出降低血胆固醇的新药三苯乙醇。结果数十万人服后不适,1000人患白内障,经过研究,此药对动脉硬化并无
7、效果,药厂在动物试验时已发现有副作用。华盛顿法庭判隐瞒、伪造试验资料罪成立,罚款8万美元。本世纪最大药物灾难“反应停”事件 20世纪50年代,科学家推出一种新药,据说它能在妊娠期控制精神紧张,防止孕妇恶心,并且有安眠作用。这药名叫“反应停”。它由美国开发,1957年首次被用处方,后来在欧洲也可以买到。1961年,前西德三位医生报告,许多孕妇诞下没有手、腿的恐怖怪婴,究其原因是孕妇服用了“反应停”。前西德卫生部立即发出命令,禁止出售此药,但在应用6年期间,前西德已有8000个怪胎,其他17个国家受害,日本迟至1963年才禁用,引起1000例畸胎。,第二节 GMP的发展过程,减肥药又出事 1967
8、年欧洲中部出现罕见的“肺高血压症”,病人气促、胸痛、突然晕厥,经过检查,病人服了降低食欲的减肥药氨苯唑琳。少女阴道癌之谜 1966年至1969年,美国波士顿妇科医院发现有8名十几岁的少女患阴道癌,认为非常少见,经过追查,少女的母亲曾因先兆流产而服过已烯雌粉,以后又发现有91名少女阴道生癌。尽管母亲服药已隔了10年20年,通过科学方法仍然找到了原因。,第二节 GMP的发展过程,最初药品的质量只要是通过放行前检测来保证的,频繁发生的重大药物灾难使人们逐渐认识到仅仅检测是不能完全确保产品的质量,还必须对生产的整个过程进行有效控制。,第二节 GMP的发展过程,国外GMP发展1962年,美国修改了联邦食
9、品药品化妆品法(Federal Food Drug Cosmetic Act),此为美国GMP的初形。1963年,由美国坦普尔大学6名教授编写制订,美国国会第一次颁布了第一部GMP。1967年,WHO(世界卫生组织)在国际药典的附录中收载了GMP。1969年,第22届世界卫生大会上,WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度,以确保药品质量。1971年,英国制订了GMP(第一版),1977年又修订了第二版;1983年公布了第三版,现已由欧共体GMP替代。,第二节 GMP的发展过程,1972年,欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产,1983年进行了较大的修订,1989年又公布了新的GMP
10、,并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1974年,日本以WHO的GMP为蓝本,颁布了自己的GMP,现已作为一个法规条例来执行。此后于1994、1997、1999进行修改。1975年11月,WHO正式公布GMP,1992年修订后内容更为充实。1977年,第28届世界卫生大会时WHO开始向成员国推荐GMP,并确定为WHO的法规之一。1978年,美国再次颁行经修改的GMP(cGMP)。1988年,东南亚国家联盟也制订了自己的GMP,作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。,第二节 GMP的发展过程,Q7A指南发展情况:2000年11月在欧洲医药产品评审局的网站上公布
11、 2001年7月作为欧共体优良制造规程附录18发表 2001年9月25日联邦注册(第66卷,第186号)公布有效性声明(NOA)2001年11月2日被日本卫生与劳动保障部(MHLW)采用2001年4月被澳大利亚治疗药物管理局(TGA)采用 2001年5月被药物检查协定和药物检查合作计划(PIC/S)采用世界卫生组织(WHO)现在正在审核该文件,将决定Q7A指南是否被采用成为一个国际性的标准,来满足全球一体化的要求,第二节 GMP的发展过程,ICH Q7A释义 ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requireme
12、nts for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)人用药物注册技术要求国际协调会议 Q7A是ICH 指导文件的一个代码,Q代表质量,是ICH框架内磋商的四个部分之一,7代表质量部分的第七个议题,即GMP议题,A是在GMP议题下的第一个指导文件。,第二节 GMP的发展过程,Q7A指南的目的和意义Q7A是在ICH框架下的第一个国际协调性三方GMP指南文件,是三方工业界和药政管理当局的共同努力开发的指南。Q7A是一个原料药全球GMP标准。制订Q7A指南的目的是提供原料药生产GMP规范的多边认可标准。Q7A指南用于指导API认证检查Q7A影响在
13、ICH地区拓展市场的任何一家API厂商Q7A的重要性还在于专论API工艺的独特性,第二节 GMP的发展过程,我国GMP发展:我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初,比最早提出GMP的美国,迟了二十年。1982年,中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范(试行稿),并开始在一些制药企业试行。1984,中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范(试行稿)进行修改,变成药品生产管理规范(修订稿),经原国家医药管理局审查后,正式颁布在全国推行。1988年,根据药品管理法,国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范,作为正式法规执行。,第二节 GMP的发展过程,19
14、91年,根据药品管理法实施办法的规定,原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会,协助国家医药管理局,负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。1992年,国家卫生部又对药品生产质量管理规范(1988年版)进行修订,变成药品生产质量管理规范(1992年修订)。1992年,中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP,出版了GMP实施指南,对GMP中一些中文,作了比较具体的技术指导,起到比较好的效果。1993年,原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划(1983年至2000年)。提出“总体规划,分步实施”的原则,按剂型的先后,在规划的年限内,达到GMP的要求。,第二节 GMP的发展
15、过程,1995年,经国家技术监督局批准,成立了中国药品认证委员会,并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。1995年至1997年,原国家医药管理局分别制订了粉针剂实施药品生产质量管理规范指南、大容量注射液实施药品生产质量管理规范指南、原料药实施药品生产质量管理规范指南和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南和检查细则等指导文件,并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。1998年,国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况,对1992年修订的GMP进行修订,于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范(1998年修订),1999年8月1日起施行,使我国的G
16、MP更加完善,更加切合国情、更加严谨,便于药品生产企业执行。,第二章 药品GMP观念与质量意识,为什么实施GMP影响产品质量的五大因素药品GMP的三大目标要素GMP 与QA、QC的关系药品GMP的法制和科学观念药品GMP的基本控制要求,第一节 为什么实施GMP,法律强制性要求 药品管理法律、法规要求药品生产企业实施GMP 企业的法定责任 实施GMP是药品生产企业不可推卸的法定责任。GMP赋予了药品质量新概念,即药品不仅要符合质量标准,其生产过程也必须符合GMP,只有同时符合这两个条件的药品,方可作为合格药品出厂。,第一节 为什么实施GMP,制定和实施GMP的主要目的:1.保护消费者的利益,保证
17、人民用药安全有效。2.保护药品企业,使企业有法可依、有章可循。3.政府和法律赋予制药行业的责任,并且也是中国加入WTO之后,实行药品质量保证制度的需要防止被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。(监督检查主要通过药品注册、样品分析、生产现场检查实现),第一节 为什么实施GMP,实施GMP重要意义 1.有利于企业新药和仿制药品的开发;2.有利于换发药品生产许可证;3.有利于提高企业和产品的声誉,提高竞争力;4.有利于药品的出口;5.有利于提高科学的管理水平,促进企业人员素质提高和增强质量意识,保证药品质量;6.有利于企业提高经济效益;7.有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准
18、组合,促进企业强化质量管理,有助于企业管理现代化,采用新技术、新设备,提高产品质量和经济效益。,第二节 影响产品质量的五大因素,人(Human)机器设备(Machine)物料(Material)方法(Method)环境(Environment),第二节 影响产品质量的五大因素,A 操作人的因素 最关键因素防误和控制措施建立质量责任制,强化质量意识,提高责任心加强岗位技能培训,严格遵守操作规程加强质量监督控制开展QC活动,第二节 影响产品质量的五大因素,B 机器设备的因素 起决定作用加强设备的维护和保养时时监控提高自动化程度C 物料的因素 起主导作用选择符合规定的供应商选择符合规定的物料加强进厂
19、检验和工序中间产品检验,第二节 影响产品质量的五大因素,D 方法的因素SOP(规程)BR(批生产、检验、包装记录)MF(工艺规程)原始记录E 环境的因素厂房设施硬件周围环境操作环境,第三节 GMP三大目标因素(GMP精髓),要把影响药品质量的人为差错,减少到最低程度;要防止一切对药品的污染和交叉污染,防止产品质量下降的情况发生;要建立健全企业的质量管理体系,确保药品GMP的有效实施,以生产出高质量的药品。,第四节 GMP与QA、QC的关系,GMP:是质量保证的一部分,用以确保产品的生产保持一致性,符合质量标准,适用于其使用的目的并达到销售许可证的要求。GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生
20、产的隐患(污染、差错、混淆)质量控制QC:是GMP的一部分。它涉及取样、规格标准、试验以及组织机构、文件管理和产品发放程序。,第四节 GMP与QA、QC的关系,管理方面质量体系质量方针.,质量管理,QA,质量目标质量手册,人员培训验证自检,GMP,取样标准检测,QC,第四节 GMP与QA、QC的关系,对于质量管理的不同层次之间的关系,有必要再次强调,它们呈串联状:质量管理,定义了一个组织致力于保证质量所制定的总方针,是最高级别的。质量保证QA,其概念是确保方针得以贯彻。GMP是质量保证的一部分。它的管理对象是那些不能被检测到的风险。它将质量建立于产品中。质量控制QC又是GMP的一部分。它主要根
21、据标准对环境、设施、原材料、产品进行检验。,第四节 GMP与QA、QC的关系,质量管理质量关系,质量管理,质量保证,GMP,质量控制,质量保证(QA)、质量控制(QC)和GMP是药品生产质量管理的三个相互关系的方面GMP是质量保证的一部分质量控制(QC)是GMP的一部分,第五节 GMP管理的法制和科学观,法制观念1.若中华人民共和国药品管理法为母法,药品生产和质量管理就是子法;2.药品GMP的立法依据是药品管理法,其具有法律的强制性质;3.无论是WHO的GMP,还是任何国家法定的GMP,或者是行业或企业的GMP,其最终必须遵循这样的原则。只要切实按照所规定的GMP去做,就能生产出符合一定质量的
22、药品,防止任何事故的发生。,第五节 GMP管理的法制和科学观,科学观念1.GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理;2.GMP基本要求:要求对产品质量的产生、形成和实现的全过程进行质量管理;要求全员参与质量管理;要求企业各部门承担质量责任;要求企业管理由企业最高管理者承担责任;要求把教育培训置于重要地位。,第五节 GMP管理的法制和科学观,3.GMP的指导思想:为用户服务的思想;系统管理的思想;预防为主的思想;对质量形成的全过程进行控制的思想;技术与管理并重的思想;用事实和数据说话的思想;强调人员素质的管理思想;根据药品的特殊性,GMP还强调卫生管理、无菌管理、核对检查和验证管理等。,第六节
23、 药品GMP的基本控制要求,对药品生产过程中进行控制,使产品达到“内控标准”的要求;对厂房、设施、设备进行控制达到“合适的”要求;对物料进行控制,达到“合格的”要求;对生产方法进行控制,要“经过验证”;对检验的监测手段进行控制,使手段具有“可靠性”;对售后服务进行控制,使之“完善健全”;对生产人员、管理人员进行控制,使之“训练有素”。使质量体系与GMP一致;GMP文件化是制药企业通过GMP认证的前提;,山东新时代药业有限公司GMP文件体系,第三章 GMP条款,GMP有哪些条款?,GMP主要内容,第一章 总则。指出制订本规范依据及适用范围。第二章 质量管理。对药品生产企业的质量管理部门的任务、领
24、导、人员及职责的规定。第三章 机构与人员。明确药品生产企业应建立的机构及其职责;对企业有关人员的要求。第四章 厂房与设施。提出厂区、厂房、洁净室(区)和设施的要求。第五章 设备。对设备的设计、选型、安装使用和管理作了明确的规定。,GMP主要内容,第六章 物料与产品。对生产药品所用物料的购入及其与产品的储存、发放、使用等提出了要求。第七章 确认与验证。明确药品生产确认或验证的对象及验证的要求。第八章 文件管理。药品生产管理和质量管理的规章制度、文件和记录。第九章 生产管理。对药品生产过程的要求。第十章 质量控制与质量保证。质量控制实验室管理的要求及产品放行、稳定性考察、变更与偏差、投诉等处理的说
25、明。,GMP主要内容,第十一章 委托生产与委托检验。委托方与受委托方的要求及合同的规定。第十二章 产品发运与召回。产品销售记录的要求和药品退货、收回的记录及其处理的规定。第十三章 自检。药品生产企业自检的要求。第十四章 术语。对本规范的用语作了相关说明。以上是2010年的药品生产质量管理规范内容,共有十四章三百一十条。,第四章 GMP十项基本原则,第四章 GMP十项基本原则,原则一:明确各岗位人员的工作职责。GMP要求每一岗位的人员都能胜任自己的工作。思考:我们能否胜任所承担的工作?是否具备了所在岗位应具备的知识和技能?能否保证第一次就能把工作做好、每一次都能做好?应明确自己的工作职责,掌握在
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