《肝功能不全》课件.ppt

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1、1,第15章 肝功能不全,Hepatic insufficiency,2,Metabolism(synthesis&catabolism)Secretion and Excretion DetoxicationImmune functionCoagulation-anticoagulation,Normal function of liver,3,jaundicebleedinginfectionrenal dysfunction encephalopathy,Severe damage in liver cells,Causes,Dysfunction of：excretion,synthe

2、sis,detoxification,metabolic and immune functions,Hepatic insufficiency,基本概念（Concept）,Manifesting as:,4,Hepatic failure is a terminal stage of hepatic insufficiency.Its primary clinical manifestations are hepatic encephalopathy and hepatorenal syndrome.,基本概念（Concept）,5,1 概 述,肝脏疾病的常见原因和机制肝脏细胞与肝功能不全,6

3、,一、肝脏疾病的常见病因和机制（Causes of Liver Disease）,Biological factors肝炎病毒;寄生虫；,7,一、肝脏疾病的常见病因和机制（Causes of Liver Disease）,Biological factorsPhysical and chemical Some drugs,alcohol,toxins etc.,8,一、肝脏疾病的常见病因和机制（Causes of Liver Disease）,Biological factorsPhysical and chemicalGenetic Factors Wilson disease,9,一、肝脏

4、疾病的常见病因和机制（Causes of Liver Disease）,Biological factorsPhysical and chemicalGenetic FactorsImmunity Factors Abnormal immune response Nutritional causes,10,二、肝脏细胞与肝功能不全,Hepatocytes,Non parenchyma cells,parenchyma cell,Kupffer cells,Hepatic satellite cells,Liver-associated lymphocytes(LAL),Hepatic sinu

5、soid endothelial cells,11,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,肝细胞是完成肝脏功能的主要细胞。合成多种蛋白质、胆汁及胆红素；参与脂类和激素的代谢与生物转化；有毒物质经肝细胞解毒；参与药物代谢。,12,肝功能障碍的主要表现,物质代谢障碍,(1)Carbohydrate Hypoglycemia肝细胞坏死使肝内糖原储备锐减；葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏，肝糖原葡萄糖；胰岛素灭活减低，其降糖作用增强。,13,肝功能障碍的主要表现,物质代谢障碍,(1)Carbohydrate Hypoglycemia(2)ProteinHypoproteinemia 血浆白蛋白减少：纤维蛋白原和凝血

6、酶原等凝血物质减少：球蛋白增多，主要是-球蛋白增多。,14,肝功能障碍的主要表现,物质代谢障碍,(1)Carbohydrate Hypoglycemia(2)ProteinHypoproteinemia(3)Fat(Lipid)Fatty liver脂肪肝（胆固醇的形成、酯化和排泄障碍）(4)Vitamin,15,2.水、电解质及酸碱平衡紊乱,肝性腹水Hepatic ascites,肝功能障碍的主要表现,低钾血症Hypokalemia,醛固酮 低钠血症hyponatremia ADH,（1）门脉高压（2）血浆胶体渗透压下降（3）淋巴循环障碍（4）钠水潴留肾小球滤过率下降醛固酮过多 排钠激素活力

7、减低,16,3.胆汁分泌与排泄障碍,Bile salt inflammation；liver cirrhosis；HR,Bp；Pruritus,Hyperbilirubinemia,-Jaundice,Intrahepatic cholestasis,肝功能障碍的主要表现,17,4.凝血功能障碍,主要原因：（1）凝血因子合成减少；（2）抗凝血因子减少；（3）原发性纤维蛋白溶解；（4）血小板量与功能异常。,肝功能障碍的主要表现,凝血-抗凝血平衡失调,18,5.生物转化功能障碍 poisons,drugs,hormones,肝掌,蜘蛛痣,肝功能障碍的主要表现,19,（二）肝Kupffer细胞与肠源

8、性内毒素血症,Kupffer细胞功能：吞噬、清除、监视、抗原提呈；产生生物活性物质和各种细胞因子。,20,1.Kupffer细胞激活后对肝脏的损害：,产生活性氧；产生多种细胞因子：TNF-等释放组织因子，引起凝血。,Kupffer.C激活后,损害肝细胞,21,2.Kupffer细胞功能障碍导致肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia),.内毒素入血增加：肝硬化内毒素绕过肝脏,肠壁水肿,肠黏膜屏障,严重肝病,.内毒素清除减少：Kupffer.C功能受抑,原因机制：,22,（三）肝星形细胞与肝纤维化,正常时处于静止期：含脂肪滴；胞体可舒缩，调节肝窦血流。,23,肝星形细胞活化

9、,失去脂肪滴，并增殖;向肌成纤维细胞转化;收缩能力;合成大量型胶原，、;MMP表达,TIMP表达。,肝纤维化,24,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,特性：产生抗凝因子，但抗凝活性低。缺乏基底膜，有筛孔，调节物质交换。产生生物活性物质，如黏附分子等。肝病时：筛孔变小、减少，基底膜形成。,肝微循环障碍,25,（五）肝脏相关淋巴细胞（LAL）与肝功能障碍,又称Pit细胞、肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。肝病时，LAL黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，杀伤病毒的同时也损伤肝细胞。,26,2 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE),ConceptClassification

10、sStages(Clinical presentation)PathogenesisPrecipitating factors of HEPrinciples of treatment,27,一、概念Concept,Hepatic encephalopathy(HE)：Neuropsychiatric symptoms occuring in patients with severe liver diseases are usually summarized as hepatic encephalopathy(HE)It is characterized by neuropsychical m

11、anifestations ranging from a slightly altered mental status to coma.,28,分类 Classification,A型 急性肝衰竭相关的肝性脑病B型 门体分流相关的肝性，不伴有固有肝细胞疾病C型 肝硬化伴门脉高压 或门体分流相关的肝性脑病,第11届世界胃肠病会议推荐肝性脑病分类（维也纳，1998）,29,1.前驱期,分期 Stages,轻度性格改变和行为失常。无或轻度扑翼样震颤。脑电图多数正常。,30,2.昏迷前期,睡眠障碍、行为失常,扑翼样震颤,脑电图异常,31,以昏睡和精神错乱为主扑翼样震颤可以引出脑电图异常,3.昏睡期,3

12、2,4.昏迷期,神志完成丧失扑翼样震颤无法引出脑电图明显异常,33,Several hypotheses to uncover the mystery:,Multifarious toxins Dysfunction of CNS(No obvious morphological change),Ammonia Intoxication False NeurotransmittersAmino acid imbalance-aminobutyric acid（GABA）hypothesis,二、肝性脑病的发病机制,34,(一)氨中毒学说 Ammonia intoxication hypothe

13、sis,在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。,Questions:肝脏疾病时，为何血氨水平会增高？高血氨对CNS产生什么样的毒性作用（高血氨如何导致HE）？,35,NH3 production,NH3 clearance（鸟氨酸循环）,1.血氨水平增高的原因Causes for elevated ammonia,Under normal condition,the production and the clearance of NH3 is in balance,36,Causes for elevat

14、ed ammonia,plasma NH3 level,37,38,protein,NH3,NH3,urea,gastrointestinal(GI)tract,Portal vein,NH3,鸟氨酸循环障碍,enzyme inactivation,brain,Peripheral blood,Hepatic failure,(1)NH3 clearance,39,protein,NH3,NH3,gastrointestinal(GI)tract,Portal vein,NH3,鸟氨酸循环障碍,brain,Peripheral blood,门体分流,(1)NH3 clearance,Hepat

15、ic failure,40,肝衰竭,gastrointestinal tract kidney skeletal muscle,(2)NH3 production,正常,75%的氨来源于肠道,NH3 production,41,肠道产氨增多,肝硬化 门脉高压肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌抑制肠道细菌功能，肠蠕动食物蛋白消化吸收排空障碍细菌丛生肝硬化伴有消化道出血肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔,氨产生,42,肾小管上皮细胞,血液,管腔,NH3,肾脏产氨增多,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,43,肌肉收缩加剧,肌肉产氨增多,44,plasma NH3 level,Questions:高血氨对CNS产生什么样的毒性

16、作用（高血氨如何导致HE）？,肠道,肾脏,肌肉,鸟氨酸循环障碍,门-体分流,45,NH3,NH3,-酮戊二酸,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,3）生成谷氨酰胺,ATP消耗过多。,2.氨对脑组织的毒性作用 Ammonia Intoxication on the brain,(1)Energy metabolism impairment in the brain,4)对丙酮酸脱羧酶有抑制作用，影响三羧酸循环,谷氨酸脱氢酶,谷氨酰胺合成酶,46,(2)Alteration of neurotransmitters,兴奋性递质减少,抑制性递质增多。,47,(3)Inhibition of nerve cel

17、ls membrane,cell,Na+,Na+,K+,K+,Na+-K+-ATPase,48,(二)假性神经递质学说 False neurotransmitter,肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。,49,1.脑干网状结构与意识,Secondary Neuron,NT,外周感受器的神经冲动,脑干网状结构上行激动系统,神经递质（NA、多巴胺）,维持大脑皮层兴奋,50,2.What are false neurotransmitters(FNT),Normal neurotransmitte

18、rs:False neurotransmitters:,51,肠,肝脏,脑,正常代谢,苯乙胺酪胺,酪氨酸,酪胺,单胺氧化酶,在肝脏清除,3.The effect of FNT in Hepatic Failure,苯丙氨酸,苯乙胺,52,苯丙氨酸 苯乙胺酪氨酸 酪胺,肝衰竭,苯乙胺酪胺,门-体分流,酪胺,苯乙胺,53,肝衰竭,苯乙醇胺羟苯乙醇胺,-羟化酶,苯丙氨酸 苯乙胺酪氨酸 酪胺,54,Excitation of secondary neuron,True NT,synapse,Excitation of secondary neuron,FNT compete receptor,Norm

19、al,Hepatic failure,55,(三)氨基酸失衡学说 Amino acid imbalance,血浆芳香族氨基酸(Aromatic amino acids,AAA)tyrosine,phenylalanine and tryptophan.支链氨基酸(Branched chain amino acids,BCAA)valine,leucine and isoleucine,1.血浆氨基酸失衡的表现,56,Insulin,2.血浆氨基酸失衡的发生机制Causes for the amino acid imbalance,Dysfunction of liver,Glucagon,up

20、take and utilize of BCAA in skeletal muscle and fat tissue,Catabolism of protein,production of AAA in muscle and liver,BCAA,AAA,57,3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病,58,(四)-氨基丁酸学说 GABA hypothesis,GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。即是突触后抑制递质，又是突触前抑制递质。,谷氨酸,-氨基丁酸（GABA）,谷氨酸脱羧酶,59,GABA作用示意图,60,肝功能不全时，GABA 的机制,1.血和脑中GABA浓度升高：肠道来源 GABA 在肝

21、内清除 BBB 对 GABA的通透性 2.脑突触后膜 GABA 受体,61,(五)综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,62,氮的负荷增加；血脑屏障通透性增强；脑敏感性增高。,四、肝性脑病的影响因素,63,1.氮的负荷增加,外源性负荷过度：上消化道出血；高蛋白饮食；内源性氮负荷过度：肾功能障碍；感染；毒质与内源性代谢异常间的协同作用：缺氧、电解质紊乱或碱中毒。,64,2.血-脑屏障通透性,铵盐、硫醇、游离脂肪酸，高碳酸血症、缺血、缺氧、碱中毒、感染、内毒素、高渗液、饮酒、精神过度

22、紧张等。,65,脑屏障通透性增强诱发脑病的可能机制：,使正常情况下不能通过血脑屏障的神经毒质流入脑内:如：GABA血脑屏障转运系统的活化 如脑内谷氨酰胺合成增多，可刺激血脑屏障的中性氨基酸载体转运系统活化。脑水肿,66,3.脑对神经毒质敏感性,严重肝病时，脑组织对神经毒质的敏感性升高，易于在毒性物质作用下发生肝性脑病。,67,消除和预防诱因；针对肝性脑病的治疗：降低血氨；支链氨基酸；应用左旋多巴；应用苯二氮卓受体拮抗剂；人工肝和肝移植。,Principles of Treatment,68,严格限制蛋白质摄入量,防止食道下端静脉破裂出血,慎用镇静剂和麻醉剂,保持大便通畅,一、去除诱因,防止感染

23、,纠正水、电解质和酸碱紊乱,69,二、针对肝性脑病发生机制的治疗：,1.降低血氨清洁灌肠或口服硫酸镁导泻；口服新霉素，抑制肠道细菌以减少产氨；口服乳果糖：“酸透析”；应用谷氨酸、精氨酸降低血氨；,70,2.氨基酸失衡的治疗,以支链氨基酸为主的氨基酸混合液：FO80主要作用：竞争血-脑脊液屏障的中性氨基酸载体转运系统，抑制AAA进入脑组织；防止肌肉蛋白质的分解，使氨基酸释放减少，促进苯丙氨酸的利用。,71,3.应用左旋多巴,增加中枢神经系统内儿茶酚胺的合成和贮存，促进正常神经递质功能恢复。,4.应用苯二氮卓受体拮抗剂,阻断GABA的毒性作用。,72,三、人工肝和肝移植,透析：应用选择性透析的膜，

24、如聚丙烯晴膜进行血液透析，目的在于清除分子量为0.5-5kD的形成肝昏迷的有害物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。吸附：多采用活性碳吸附。,73,5 肝肾综合征（Hepatorenal syndrome，HRS),ConceptCauses and ClassificationsPathogenesisPrinciples of treatment,74,Hepatorenal syndrome,Hepatorenal syndrome(HRS)is referred to the development of a reversible and functional renal failure

25、in patients with severe liver diseases(acute or chronic)in absence of any other identified cause of renal substantial pathological alterations.,75,一、肝肾综合征的病因和类型,（一）病因：肝硬化、重症肝炎、肝癌、妊娠性急性脂肪肝等。,76,（二）分类：,1.功能性肝肾综合征：患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，肾小管功能正常。多见于肝硬化失代偿期患者，少尿和氮质血症常逐渐发生,77,2.器质性肝肾综合征：指在肝功能衰竭的基础上

26、发生急性肾小管坏死而引起的肾功能衰竭。多见于暴发性肝功能衰竭患者，少尿和氮质血症常迅速发生。主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。,78,二、肝肾综合征的发病机制,肝功能衰竭时，肾脏在多种血管活性因素的作用下，易发生间歇性或持续性血管痉挛，使肾血流量减少和肾小球滤过率降低。,79,80,三、肝性肾功能衰竭的影响,促使和加重肝性脑病的发生和发展。氮质血症，有更多的尿素透入肠腔，氨生成增多；芳香族氨基酸代谢产物，如对羟苯乙醇胺经肾排出减少，而在体内潴留；代谢性酸中毒，血钾升高，血钠降低，都可加重中枢神经系统功能障碍。,81,四、肝肾综合征的防治 Principle of treatment and

27、prevention of HRS,Prevention of HRS is much more important than treatment.When renal failure is established,the treatment becomes very difficult and has little effect unless given liver transplantation.,82,1.预防,改善肝功能，预防和治疗肝功能衰竭。积极防治细菌感染。适当静脉滴注清蛋白、利尿剂和血管扩张剂，注意每天尿量在2000ml以上。避免应用对肾功能有损害的药物。,83,2.治疗,（1）

28、控制感染，降低和消除内毒素血症。（2）适当应用利尿剂和血管扩张剂，纠正低蛋白血症，改善肾血流量。（3）可酌情应用人工肝、血液透析或腹膜透析。（4）同种异体肝移植。,84,课堂练习,选择题：严重肝脏疾病时氨清除不足的主要原因是：A.谷氨酰胺合成障碍B.尿素合成障碍C.不能以酰胺形式储存于肾小管上皮细胞内D.谷氨酸合成障碍E.丙氨酸合成障碍,答案：B,85,肝硬化患者血氨增高的诱因是：A.胃肠运动增强B.胃肠道出血C.脂肪摄入减少D.糖类摄入增多E.肠道内细菌活动减弱,答案：B,86,假性神经递质的毒性作用是：A.对抗乙酰胆碱B.阻碍三羧酸循环C.干扰去甲肾上腺素和多巴胺的功能D.抑制糖酵解E.引

29、起碱中毒,答案：C,87,应用左旋多巴可治疗某些肝性脑病患者，其机制是：A.降低血氨B.促进脑氨的清除C.促进支链氨基酸进入脑组织D.减少芳香族氨基酸进入脑组织E.入脑后可形成正常神经递质,答案：E,88,1.Which of the following is not the mechanism of ammonia intoxication?,A.Interference with cerebral energy metabolismB.Influencing the synthesis of neurotransmittersC.Direct harmful effect on the n

30、euronal membraneD.Decreased level of glutamineE.Decreased level of glutamic acid and acetylcholine(Ach),(D),89,2.The mechanism of false neurotransmitters-induced encephalopathy is,A.Impairment of energy metabolism in brainB.Nerve cell membrane hyperpolarizationC.Impairment of nerve cell membraneD.Re

31、placement of true transmitters but with much weaker activity E.Imbalance of plasma amino acid,(D),90,3.According GABA hypothesis,neuronal membrane permeability to which kind of following ions is increased when GABA interacts with supersensitive postsynaptic GABA receptors?,A.Na+B.K+C.Ca2+D.HCO3-E.Cl

32、-,(E),91,4.According plasma amino acid imbalance hypothesis,the plasma from the patients with hepatic encephalopathy displays,A.Aromatic amino acids,Branched chain amino acidsB.Aromatic amino acids,Branched chain amino acidsC.Aromatic amino acids,Branched chain amino acids D.Aromatic amino acids,Bra

33、nched chain amino acids E.Aromatic amino acids normal,Branched chain amino acids normal,(B),92,5.Insufficiency of the ammonia elimination,which may cause hepatic encephalopathy,is mainly due to,A.Disorder of citric acid cycle B.Disorder of glutamic acid production C.Disorder of glutamine production

34、D.Disorder of ornithine cycle E.Transform from NH4+,(D),93,病例分析,患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。,请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制,The End,