《环境毒理学》课件.ppt
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1、2012、9,环境毒理学,主要参考杂志和参考书,参考杂志:1、卫生毒理学杂志2、卫生研究3、中国公共卫生4、中国地方病学杂志5、中国地方病防治杂志6、环境科学7、环境科学学报8、中华预防医学杂志,参考书,1、环境毒理学 惠秀娟 化学工业出版社2、生态.环境知识读本 王豪 生态的恶化与环境治理 第二版 化学工业出版社3、生活环境中有害因素防护丛书 常元勋 环境中有害因素与人体健康 化学工业出版社 第二版 4、以人为本与生命多样化 蔡永海 漫谈环境与自然生态哲学 黑龙江出版社,5、环境污染与生物变异 孙胜龙 化学工业出版社6、污染生态学 王焕校 高等教育出版社7、人类环境系统及可持续性 陈静生等
2、商务印书馆,第一章绪论,1.1概论一、学科性质:环境毒理学是人类研究探索环境压力因素对生命系统影响的一门分支学科。它利用毒理学方法研究环境污染物,特别是空气、水和土壤中已存在的或即将进入的有毒物质及其在环境中的转化产物对生物有机体,尤其是人体的损害作用及其机理的科学。环境工程学 环境化学 生命科学 生物个体(人体)环境科学 环境生物学 环境毒理学 生物群体 损伤作用及防治对策 环境经济学 毒理学 生态系统 环境毒理学 整个生物社会(特定环境下)全世界每天:100-300个物种灭绝 约50000Km2森林被破坏 发展 已扩展到环境污染物对各种生物有机体及其种群的损害作用及 防治措施的范围。,环境
3、污染物种类多 物理:微小气候(生活环境中的温度、湿度、风速和热辐射等因素)噪声、振动、辐射等 化学物:现估计化学物有1000多万种,进入社会:6-7万种,每年新投入 使用500-1000种。如工业、农用、日用化学品及染料。内源化学物 化学物 外源化学物(外来化学物)环境化学污染物:简称环境化学物 生物学:细菌、病毒、真菌等微生物和寄生虫 见图环境污染物的直接毒害和间接毒害问题二、关于其起源:1.一种观点认为环境毒理学是自20世纪60年代初期始。2.认为早在19世纪初就已开始。,二、学科定义及其应用,研究毒物对非人类环境的影响的学科;两种观点(植物和动物)研究毒物人类的影响的学科;,三、学习本课
4、程的意义,化学物管理不当的污染事故和惨案1、日本的水俣病2、伦敦的“雾都”事件3、1984年印度博帕尔农药厂的异氰酸甲酯泄漏事故:数万人中毒,2000多人丧生 化学工业史上最大的悲剧发展中国家:50万人遭受化学物的危害,其中有5000人死亡,细菌 种群变异 饮用水 病毒 微生物 人体:霍乱、痢疾和甲型病毒性肝炎等 真菌 水质污染 食物 空气 人体:呼吸道传染病、肺结核、非典型肺炎等,环境毒理学几个基本概念:1、最高可接受毒性浓度(maximum acceptable toxic concerntration,MATC)特指实验期间观察到的不致于对水生生物造成有害影响的最高浓度;2、预测环境浓度
5、(predicted environmental concertration,PEC):根据环境转运资料,预测计算的受试物释放到环境后可能发生或存在的浓度。,四、环境毒理学的研究对象:是对各种生物性质和对人体产生危害的环境污染物,包括人类的生产和生活活动所产生的物理性、化学性及生物性污染物。环境化学物五、环境毒理学的主要任务:1.主要任务:研究环境污染物对人体的损害作用及其机理,探索环境污染物对人类健康损害的早期检测指标和生物标记,从而为制定环境卫生标准和防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据和措施。2.最终任务:保护地球生物圈内包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。,六、环境毒理学
6、研究的主要内容:,1.环境毒理学的基本概念、理论和方法。2.环境污染物及其在环境中的降解和转化产物与机体相互作用的一般规律。3.毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。4.环境污染物及其转化产物对人体的致突变、致癌变、致畸变等的特殊毒性作用与机理。5.环境污染物的毒性评定方法。6.各种污染物对人体损害作用的早发现、早防治的理论和措施。,七、环境毒理学的研究方法:研究方法随着研究对象和目的的不同而异。器官 1.体外试验 细胞 分子(环境应答基因或环境易感基因)2.体内试验:急性、亚急性(亚慢性)和慢性试验3.流行病学调查人群调查 4、现代化学分析方法:PCR技术、DNA序列分析、免疫组化
7、方法 分子杂交技术等 八、环境毒理学的应用:1.鉴定新旧化学物的毒性以及对环境和生态的影响。2.污染物处理。3.工业和民用设施的施工和排放许可。4.自然资源和管理,九、环境毒理学主要进展急性致死:环境污染物剂量(水生生物)慢性毒性实验:繁殖力、摄食能力、行为等(大小鼠)生态受体的DNA和分子结构(现代分子生物学),第二章 环境化学物的生物转运与生物转化,2.1 生物转运细胞的结构和功能细胞是人体和其它生物体的基本构造单位。见图1一、生物膜结构与功能生物膜结构见图21、生物膜 物质转运 能量转换 物质代谢 起重要作用 细胞识别 信息传递 氰化钾+线粒体内膜细胞色素C氧化酶2、化学物质的毒性作用与
8、生物膜有关 有机磷+半嵌入在质膜的Ach酯酶 某些环境化学物+受体,二、环境化学物通过生物膜的方式,(一)被动转运:顺着浓度差,不需能量 浓度简单扩散 脂/水分配系数 解离度:“成反比”弱酸类:易于透过生物膜 pH值 弱碱类:与上相反滤过:比较膜孔与化学物的直径,(二)特殊转运,1、主动转运:载体 逆浓度差,需要能量 载体对化学物有一定的选择性 载体有一定的容量 相似化学物间有竞争性抑制2、易化扩散:不易溶于脂质的化学物 顺浓度差 需载体 如葡萄糖的转运3、入胞作用:分子较大 均是简单扩散方式三、吸收 饮水 胃:弱有机酸较易吸收 生物膜 消化道 食物 小肠:弱有机碱较易吸收环境化学物 血液 自
9、然 影响因素 酶和菌类、胃肠道本身的因素 环境化学物的溶解度和分散度 呼吸道:不经肝脏的生物转化直接进入人体循环分布全身,肺 分压差和气/血分配系数 溶解度和相对分子量 通气量/血流量比值 颗粒物大小3、皮肤:通透性较弱,但一些化学污染物还是能透过 角质层:分子量 300 表皮 连接角质层:脂溶性物质能通过 基膜:透过速度、相对分子量 脂水分配系数、角质层厚度:不同种属动物不同 方式:简单扩散 影响因素 温度 角质层损伤因子:农药中加DMSO 乳突毛细管 血液 毛囊 汗腺 皮脂腺 真皮:电解质和一些金属:汞,四、分布与贮存,(一)分布1、概念 p.12 分布不均匀;2、特点 在各组织器官中(无
10、毒性作用)贮存 游离(毒性作用)动态平衡 大部分+血浆蛋白质;起始浓度与血液 供应有关;器官 最终与化学物与 组织 的 亲和力有关;,3、分布不均匀的原因 毛细血管内皮细胞间连接紧密;(1)血脑屏障 组成:CNS内毛细血管被星状胶质细胞包围;间液中protein很低;(2)胎盘屏障(3)皮肤(二)化学物的贮存 靶组织或靶器官 形式:非共价结合 血红蛋白 结合力不同,竞争 化学物贮存库 肝:配体蛋白 肾 金属巯蛋白+锌、镉 脂肪组织;+脂溶性环境有机化合物 骨骼组织;氟 OH-,氟骨症 铅(90%)、锶 钙,骨肉瘤等,毒物体内贮存的毒理学意义 对急性中毒有保护作用 具有慢性致毒的潜在危害五、排泄
11、 肾:尿液 肝:胆汁 肠道:粪:DDT,铅等 其他途径各种液体(一)经肾随尿排泄(图3、图4)肾脏的排泄功能有:(1)排除机体的大部分代谢尾产物以及进入体内的异物;(2)排出过剩的电解质。,排泄机理,相互联系的三环节(图5):肾小球 肾小管被动滤过重吸收主动转运(排泌、分泌)1、肾小球被动滤过 肾小球上有分子大小的选择性滤过膜(7-10nm)分子大小:以相对分子量 180(如葡萄糖)自由通过 重吸收为60000为界限 60000 不能通过 排出2、肾小管重吸收 对化学物的排泄起重要作用。肾小管上皮细胞:葡萄糖、Aa、有机酸类等(主动转运);部位 亲水性孔道:水分、氯化物等;(易损害)近曲小管:
12、未解离的脂溶性外源化合物 尿液酸性有利于碱性毒物的解离和排出;化合物解离度与尿液pH值有关 尿液碱性有利于酸性毒物的解离和排出;应用价值,3、肾小管排泄,方式:主动转运部位:近曲小管 有机阴离子转运系统:对氨基马尿酸机理:有机阳离子转运系统(初生婴儿对环境化学物敏感,为什么?)(二)经肝脏随胆汁泄 生物转化 粪便环境化学物 门静脉 肝脏 小肠 重吸收再利用+胆汁 肠肝循环 毒性增强 应用实例:治疗水误病(甲基汞),常服阻止重吸收的药物,(三)其他排泄途径 肺:乙醚,CO等;乳汁:有机氯杀虫剂等;指甲和毛发:重金属等;粪便1.2 毒物动力学 线性:V浓度 非线性 动力学生理性毒理基本概念:(1)
13、室:假设机体由一个或多个室组成。在室内,外来化学物 的浓度随时间而变化。(2)一线速率过程。dc/dt=-kec dc/dt:化学物浓度随时间的变化率;ke:速度常数;c:体内化合物浓度。,(三)主要参数,1、生物半衰期:指化学物在体内减少一半所需要的时间,单位为min 或h。t1/2=0.693/ke2、血浓度-时间曲线下面积(AUC):指对血液中化学物浓度与时间作图,其曲线下的面积,单位为-1,反映对毒物的吸收量。AUC可用梯形法、重量法或积分法等求出。一室模型的积分法公式:AUC=c0/ke,c0代表时血液中化学物浓度。3、表观分布容积(Vd):指外来化学物在体内达到动态平衡时体内毒物的
14、总量与血中毒物浓度的比值,表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积,用于推测毒物在体内分布范围的大小,单位:L,mL/kg或L/kg 公式:Vd=D/c0或Vd=D0/c0 D0代表静脉注射毒物量。,4、消除速率常数(ke):表示单位时间内毒物从体内消除的量与体内的量之比。ke=(dD/dt)/D ke 的单位为时间(h-1)的倒数,ke 越大,毒物消除越快。5、清除率(CL):指单位时间内从体内清除的表观分布容积,即单位时间血液中毒物的清除量。CL=D/AUC或 CL=Vd.ke 单位:L/h或L/(h.kg-1)二、一室模型(单室模型)1、概念:将机体视作一个系统,按动力学特点分成若干部分
15、,每个部分称为室。2、ka ke 3 c=c0-ke t Inc=Inc0-ke t,室,(三)二室模型,1、概念2、ka k12 k10 k21k12代表化学物从I室向II室的分布常数;k21代表化学物从 II室向I室的反分布常数;k10代表化学物自I室清除的速率常数。(一)静注二室模型(二)非静脉注射二室模型,I中心室,II周边室,.生物转化,1、概念 毒性下降 两重性 毒性上升2、特点 复杂性 多种转化途径 多样性 多种代谢产物 连续性3、场所:主要是肝脏一、反应类型 氧化 还原 极性基团,易溶于水(第一相反应)水解 结合(第二相反应)场所 特点 MFOS催化的氧化反应 肝细胞内质网 需
16、要一个O2参与;(一)氧化 多酶系统参与;非MFOS催化的氧化反应 产物增加一个O;与“二致”有关;,1、MFOS催化的氧化反应,2、非MFOS催化的氧化反应,场所:肝细胞线粒体和胞液;主要是具醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应;参与的酶有:醇脱氢酶 醛脱氢酶 胺氧化酶3、共氧化反应机体内:花生四烯酸 氧化 PGG2氧化物酶PGH2 共氧化反应 外源化学物 细胞突变或癌变 DNA+亲电子化合物(二)还原反应:发生的条件 场所 类型,(三)水解反应,实质:化学物+H2O特点:广泛性、多数有解毒降毒作用,少量有致癌活化作用。主要的酶:酯酶、酰胺酶分类:4类 其中水解脱卤反应:DDT DDT-
17、脱氯化氢酶 DDE DDD 环氧化物的水化反应:致癌活化作用,(四)结合反应,概念;第一相反应 羟外源化学物 羧 基(极性基团)+(极性基团)内源化学物 直接 氨 水溶性、极性 易排 环氧 结合反应 脂溶性 难排体外(如酸类或醇类)需转移酶、辅酶;特点:需能量;内、外源化学物均需活化;对毒性影响的双重性;主要在肝脏、肾脏等。,二、影响生物转化的因素多种因素对催化生物转化过程的各种酶类的功能和活力产生影响 物种和个体差异 物种差异 代谢酶的种类不同;N-羟化酶 N-2-乙酰氨基芴(AFF)可结合硫酸的 硫酸酯(致癌)大、小鼠和狗+豚鼠-代谢酶的活力不同。个体差异:代谢酶的活力在各个体中不同 如芳
18、烃羟化酶 经生物转化解毒或降毒的多数外源化合物,转化V 毒性 饮食营养状况 蛋白质缺乏 如六六六,DDT,黄曲霉素等 本身无毒性,经生物转化才有毒性的,酶活力 毒性 多不饱各脂肪酸不足或过多,影响肝细胞色素P-450单加氧化酶,从而影响 维生素与酶活力关系复杂 外源化合物氧化速度 无机盐,年龄、性别等生理因素 初 生 年龄 肝微粒体酶 经代谢转化毒性 的外源化学物 未成年 毒性 老 年 经代谢转化毒性 的外源化学物,未成年 毒性 老 年 性别 经代谢转化毒性 的外源化学物,其毒性:雌性雄性 经代谢转化毒性 的外源化学物,其毒性:雌性雄性 激素 昼夜节律 代谢饱和状态 特异抑制 代谢酶的抑制 竞
19、争抑制 诱导 概念 细胞色素P-450氧化酶的主要 巴比妥类化合物 诱导物 多环芳烃类化合物 多氯联苯类化合物,代谢饱和状态:是指机体吸收毒物后,随毒物在体内的浓度增高,单位时间内代谢酶对毒物催化代谢形成的产物量也随之增高:但当毒物量达到一定浓度时,其代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参与代谢酶的催化能力不能满足其需要,单位时间内的代谢产物量不再隋之增高,这种代谢途径被饱和的现象称谓代谢饱和(mentabolic saturation)。,图1细胞显微结构,图2单位膜(液态镶嵌模型),图3、人体的泌尿排泄系统,图4、肾脏的结构,图5、排泄的机理,第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素,3.1毒性
20、作用一、基本概念1.毒物:是指进入人体后能够使体液和组织发生生物化学变化,干扰破坏机体的正常生理机能,并引起暂时性或永久性的病理损害,甚至危及生命的物质。2.中毒:指生物体受到某种化学物质的作用引起功能或器质性改变后出现的疾病状态。可分三类。3.毒性:指有毒物质接触或进入机体后,能引起生物体损害的性质和能力。毒性与剂量有关。4.危险度(risk)归因危险度:概率 相对危险度:比值 可接受的危险度 危害性(hazard):定性,指化学物对机体产生危害的可能性。,5.剂量:一般指给予机体的或机体接触的外源物质的数量(含义较广)。是决定外源化学物质对机体造成损害作用的最主要因素。常用单位:mg/kg
21、体重、mg/m3(空气)、mg/L(水)。二、毒理学常用的几个剂量参数致死剂量(LD)绝对致死量(LD100)半数致死量(LD50):mg/m3 和mg/L 染毒期:2-4h 致死中量、半数致死浓度(LC50)观察期:14天 半数耐受限量(TLm):TL48:48小时。mg/L 最小致死量(MLD或LDmin 或LD01):个别死亡 最大耐受量(mMTD或LD0):不引起死亡。半数效应剂量:机体内某项生理或生化指标为效应。如IC50最小有作用剂量:相对性,最小有作用剂量(MEL)ADI最大无作用剂量(浓度)(MNEL)MAC效应 反应:死亡 发病 率来表示 反应 肿瘤发生 直线:少见 剂量效应
22、关系 曲线 抛物线 剂量反应关系 S形曲线,3.2毒作用类型,毒作用可根据不同的方式进行分类。按作用特点的时间与空间,可将毒作用分为下列几种类型:局部作用 全身作用:损伤不均匀可逆:肝脏 不可逆作用:神经系统速发(即刻)迟发作用;多见 再接触反应;变态反应(过敏性反应);三大特点 不呈典型的“S”曲线;特异体质反应(特异性反应);也是有害的毒性反应。,3.3 环境化合物的联合毒性作用,(一)联合作用的类型1.相加作用2.协同作用:机制 3.增强作用4.拮(相抗)作用:受体和配置拮抗5.独立作用(二)联合作用类型的评定1.联合作用的系数法2.等效应的线图法,1、联合作用系数法,联合作用系数(K)
23、=混合物的预期LD50/混合物实测LD50 1/混合物的预期LD50=a/A的LD50+b/B的LD50+c/C的LD50 A,B,N分别代表混合物中的各化合物;a,b,n分别为各化合物在混合物中所占的质量比例,a+b+n=1;表3-1 联合作用系数(K)与联合作用类型,不足之处:有人 测定LD50实验时,其剂量-死亡率之间并不一定是直线关系;例如 由小鼠染毒实验测得化学物A 的LD50为0.3mg/L,化学物B的 LD50为0.4mg/L,它们的混合物的实测LD50为0.28mg/L,并知该混合物中,化学物A 的质量比例2/3,化学物B 的质量比例1/3,试评定该混合物的作用类型.解:由1/
24、混合物的预期LD50=a/A的LD50+b/B的LD50+c/C的LD50得 1/混合物的预期LD50=2/31/0.3+1/3 1/0.4 混合物的预期LD50=0.33,0.33/0.28=1.17,是相加作用。,3.4毒作用机制的研究,干扰正常受体-配体的相互作用:有机磷农药、甲基汞等。大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇:四氯化碳;红细胞膜流动性:DDT等;细胞膜损伤 肝细胞线粒体膜脂流动性:乙醇;膜蛋白结构和稳定性改变:Pb等重金属+膜蛋白的一些基团。干扰细胞内钙稳态;干扰细胞能量的产生:细胞色素氧化酶Fe3+氰化物、硫化氢等,受阻 Fe2+最终细胞内窒息自由基学说(free radical a
25、ction theory)与脂质过氧化,与生物大分子的结合:共价与非共价 共价结合学说(coralcnt bindery theory)碱基 烷基硫酸酯类 DNA 核糖+N-亚硝酸化合物 脱氧核糖 环状烷化物 1.与核酸结合 磷酸 卤代亚硝基脲类 RNA2.与蛋白质及酶的结合 3.毒物与脂质的结合 选择性致死 非致死性遗传改变,第二节影响毒性作用的因素,一、环境化学物的结构与性质 同系物的碳原子数:烃基:分子饱和度:不饱和键 毒性 卤素取代:毒性 羟基:毒性 酸基:毒性 脂基:毒性 胺基:毒性 构型,结构与毒性,物理性质与毒性,二、机体(宿主)状况种属和个体差异 性别与激素 年龄 营养和健康状
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