《化学治疗药》课件.ppt

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1、用化学物质来治疗微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染药物,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种,一、发展,在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。,1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左

2、氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。,1.抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等2.作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结 合3.口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便3.对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 G-到G+,二、喹诺酮类药的用途,1.抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期2.胃肠道副作用:恶心,呕吐等

3、,加替沙星副作用小3.中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%）4.皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,1）作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系统,2、按抗菌谱分类,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿

4、脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市,3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市,萘啶酸类(Naphthyridinic acids)噌啉羧酸类(Cinnolinic acids)吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸类(Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸,喹啉羧酸类:诺氟沙星,结构分类,萘啶酸类:依诺沙星,噌啉羧酸类:西诺沙星,四、典型药物：吡哌酸,性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感

5、染结构改造：氯喹（结构P299）7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有 抗菌作用）萘啶酸（结构P299）结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,用2，4-二氟,苯基替代环丙基，活性增强,2位引入取代基活性消失或减弱,被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）,环丙沙星,环丙沙星的合成

6、,环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧（为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（OH-下脱HCl）卤代烃成胺反应,1.结构及名称：,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),1)-NH-NH2还原性 在AgNO3；Br2的条件下成 COOH2)+醛酮腙3)与Mn+络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,四、帕司烟肼(Pasiniazid),对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人

7、,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、S

8、V和X结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到利福平,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物含哌嗪显碱性故本品酸度应在pH46.5范围内对其结构改造合成利福喷丁,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,二、典型药物：磺胺嘧啶,抗真菌药,真菌感染多见皮

9、肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。,抗真菌抗生素唑类抗真菌药,分类,咪唑类 三氮唑类,其它抗真菌药,一、抗真菌抗生素：两性霉素B,为多烯结构的抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大,羧基,结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子,二、氮唑类抗真菌药,益康唑 econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑 miconazole,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,三氮唑类药物,硝酸益康唑,益康唑合成

10、,三环胺类：金刚烷胺 感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,金刚烷胺为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林 Ribavirin,化学名：1-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷病毒唑（Virazole）,1、1972年发现其有抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列-D-呋喃核糖的咪唑和1,

11、2,4-三氮唑核苷的衍生物。2、体外动物实验表明：利巴韦林对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。,齐多夫定Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更

12、昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和万乃洛韦衍生物伐昔洛韦和万乃洛韦为前药,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类阿苯达唑 哌嗪类枸橼酸哌嗪 萜类川

13、柬素 嘧啶类噻嘧啶,阿苯达唑,名称 5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,呋喃丙胺,吡喹酮,吡喹酮,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,它的发现开辟了抗疟药的化学研究.,1、,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb临床用H3PO4对三日疟原虫效果好,2、磷酸氯喹,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,3、青蒿素,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,谢谢！,