《毒理学的基本概念》PPT课件.ppt

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1、2023/5/29,1,第二章毒理学基本概念,上海应用技术学院,2023/5/29,2,第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-反应关系和 剂量-效应关系 第三节 毒性常用指标 第四节 安全限值,2023/5/29,3,第一节 毒物、毒性和毒作用,毒物及其分类毒性及其分级毒作用及其分类损害作用与非损害作用毒效应谱靶器官生物学标志,2023/5/29,4,毒物及其分类,在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。,剂量:机体接触毒物的量。单位：mg/KG mg/m2,2023/5/29,5,毒

2、物的分类：,（1)按其来源：分天然、合成和半合成三类；（2）按其用途及分布范围：分工业、环境、食品有毒成分、农用、医用、军事、放射性、生物性和化妆品中分布的有害化学物；(3)按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒等。,2023/5/29,6,毒物及其分类,按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素

3、、天然放射性元素等。,2023/5/29,7,毒 性,一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。,2023/5/29,8,毒 性,影响毒性的因素：剂量；接触途径；接触期限、接触速率和接触频率；,202

4、3/5/29,9,接触期限急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒,毒 性,2023/5/29,10,接触频率,毒 性,毒作用的浓度范围,1,2,3,A,C,C,B,A,B,单次染毒,重复染毒,图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系,2023/5/29,11,毒作用及其分类,化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位

5、达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。,2023/5/29,12,毒作用及其分类,毒作用的分类：速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏性反应 特异体质反应,2023/5/29,13,毒作用及其分类,速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediate effect)是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。,2023/5/29,14,毒作用及其分类,局部与全身作用：局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化学

6、物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。,2023/5/29,15,毒作用及其分类,可逆与不可逆作用：可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。,2023/5/29,16,毒作用及其分类,过敏性反应：过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源

7、化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：特异体质反应(idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。,2023/5/29,17,毒作用的描述,效应:一定剂量的某一物质与机体接触后引起的可以用计量单位来表示的生物学变化。反应:一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比例。毒作用谱:机体接触某一物质引起的多种生物学变化。,2023/5/29,18,损害作用与非损害作用,损害作用(adverse effect)的特点：机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能

8、力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。,2023/5/29,19,损害作用与非损害作用,非损害作用(non-adverse effect)的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。,2023/5/29,20,损害作用与非损害作用,损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作

9、用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。,2023/5/29,21,毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡,毒效应谱,2023/5/29,22,毒物的毒效应,“三致”作用：指致突

10、变、致畸、致癌作用。,2023/5/29,23,靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。,2023/5/29,24,某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。,2023/5/29

11、,25,生物学标志(biomarker，biological marker)对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。可分为 接触生物学标志 效应生物学标志 易感性生物学标志,生物学标志,2023/5/29,26,接触生物学标志(biomarker of exposure)对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括：体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的

12、铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,2023/5/29,27,效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(disease)三类标志物。,2023/5/29,28,易感性生物学标志(bi

13、omarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,2023/5/29,29,生物学标志,接触标志,效应标志,暴露,吸收剂量,靶器官剂量,生物学效应,健康效应,易感性标志,图2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,2023/5/29,30,生物学标志可能成为评价外源化学

14、物对人体健康状况影响的有力工具；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,生物学标志,2023/5/29,31,第二节 剂量、剂量反应关系和剂量效应关系,剂量 反应与效应 剂量-反应关系和剂量效应关系 剂量-反应曲线,2023/5/29,32,剂量(dose)：决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose)又称外剂量(external dose)是

15、指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量(absorbed dose)又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose)又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,2023/5/29,33,反应与效应,效应(graded response)通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料

16、，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。反应(quantal response)用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。,效应,反应,2023/5/29,34,剂量-反应关系和剂量-效应关系,剂量反应关系（graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量效应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂

17、量与某一群体中反应发生率之间的关系。,2023/5/29,35,剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,2023/5/29,36,剂量-反应曲线,对称S形曲线S形曲线 非对称S形曲线直线抛物线双曲线指数曲线,2023/5/29,37,毒性的描述方法,比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,毒性参数,毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）,毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）,第三节 表示毒性常用指标,毒性的

18、描述方法,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,第三节 表示毒性常用指标,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,第三节 表示毒性常用指标,2023/5/29,38,表示毒性常用指标,致死剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带,2023/5/29,39,致死剂量,致死剂量或浓度 在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度(LD100或LC100)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0),2023/5/29,40,

19、致死剂量,绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。,2023/5/29,41,阈剂量和最大无作用剂量,阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（

20、minimal effect level,MEL）。急性阈剂量（acute threshold dose,Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limch）则为长期反复多次接触所得。,2023/5/29,42,观察到损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。,2023/5/29,43,最大无

21、作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,2023/5/29,44,未观察到损害作用的剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。,2023/5/29,45,毒性参数和安全限量的剂量轴,2023/5/29,46,毒性上限参数,致死剂量：绝对致死量（LD100）半数致死剂量或浓度（LD50或

22、LC50）最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）,2023/5/29,47,毒性下限参数,（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）非有害作用（1）最小有作用剂量（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量,2023/5/29,48,100%*50*15 30 60 NOAEL LOAEL mg/kg 阈,剂量反应关系,2023/5/29,49,试验结果综合评价,剂量 AST 肝病理 尿RBC 肾病理200mg/kg+60mg/kg+20mg/kg 靶器官 肝 肾LOAEL 60mg/kg 2

23、00mg/kg NOAEL 20mg/kg 60mg/kg 总结：NOAEL 20mg/kg；LOAEL 60mg/kg,2023/5/29,50,毒作用带,毒作用带（toxic effect zone）表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一。1，急性毒作用带2，慢性毒作用带,2023/5/29,51,毒作用带,急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,2023/5/29,5

24、2,毒作用带,慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/Limch Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,2023/5/29,53,第四节 安全限值,安全限值即卫生标准 为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值。在低于此种浓度和接触时间内，

25、根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。,2023/5/29,54,计算公式,MOS=NOAEL/人群暴露量,2023/5/29,55,危险度（risk）：指一种化学物在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。即指接触污染物时产生不良效应的预期频率。危险度可分为归因危险度和相对危险度。安全性（Safety）：低于社会可接受的危险度就是安全，否则为不安全。在毒理学中，安全性评价（Safety evaluation）是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物的安全性。,2023/5/29,56,安全限值：

26、动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)，利用数学模型。,2023/5/29,57,安全限值,有阈毒性作用：安全限值=NOAEL/SF每日容许摄入量（ADI）最高容许浓度（MAC）US EPA的参考剂量（RfD，RfC）无阈毒性作用：实际安全剂量（VSD）,2023/5/29,58,每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最高容许浓度(ma

27、ximal allowable concentration，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。阈限量(threshold limit value,TLV)为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。参考剂量(reference dose，RfD)是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。,2023/5/29,59,第四节 安全限值,不确定系数和安全系数(UF,safe

28、ty factor,SF),不确定系数100倍,物种间差异10倍,个体间差异10倍,毒效学100.4（2.5）,毒动学100.6（4.0）,毒效学100.5（3.2）,毒动学100.5（3.2）,图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）,2023/5/29,60,安全系数不确定系数,不确定系数100倍 物种间差异10倍 个体间差异10倍 毒效学 毒动学 毒效学 毒动学 100.4 100.6 100.5 100.5(2.5)(4.0)(3.2)(3.2),2023/5/29,61,实验动物外推到人,化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：人是最敏

29、感的动物物种；人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重（或体表面积）相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。,2023/5/29,62,实验动物外推到人,以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似的。,2023/5/29,63,实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害

30、的必需的和可靠的方法。毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了表征化学品可能产生的毒作用。,高剂量暴露,2023/5/29,64,检测和评价,人拟用剂量 100倍 化学物A 30倍 毒性作用 化学物B 毒性 无毒性 毒性作用 B A 作用,2023/5/29,65,成年健康动物和人暴露途径,成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的

31、多样性，减少实验误差。毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。,2023/5/29,66,剂量-反应比较1治疗指数（TI）,对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI=LD50/ED50。TI越大安全性越高。有认为新药的治疗指数大于5 时，可考虑进行下一步临床前实验研究。TI的缺点是没有反映疗效和毒效应剂量-反应关系的斜率。,2023/5/29,67,2强度（potency）和效能（Efficacy）,对于剂量-效应关系研究，为了比较两种或多种化学物毒作用，可比较强度和效能。强度是指相等效应时剂量的差别。效能是指效应的差别，以引起的最大效应Emax代表效能的高低。化学物

32、的效能取决于化学物本身的内在活性和药理/毒理作用的特点。而在剂量-效应曲线中产生相等效应1/2Emax所需剂量或剂度的大小是与化学物或药物的强度成反比。,2023/5/29,68,4种化学物剂量-效应关系比较,可以认为毒作用的强度A B，C D；效能A=B，C D。,2023/5/29,69,毒性评价试验的基本目的,受试物毒作用的表现和性质 剂量-反应(效应)研究 确定毒作用的靶器官 确定损害的可逆性,2023/5/29,70,毒作用的表现和性质,在急性和慢性毒性试验中，观察受试物对机体的有害作用，对有害作用的观察应该是对每个实验动物进行全面的逐项的观察和记录。发现有害作用是进行剂量-反应(效

33、应)研究的前提。,2023/5/29,71,剂量-反应(效应)研究,剂量-反应(效应)研究是毒性评价的基础。通过对不同有害作用的剂量-反应(效应)研究，可以得到该受试物的多种毒性参数。LD50，LD01，MTD LOAEL，NOAEL，斜率,2023/5/29,72,确定靶器官,确定受试物有害作用的靶器官，是毒理学研究的重要目的，以阐明受试物毒作用的特点，并为进一步的机制研究和毒性防治提供线索。,2023/5/29,73,确定损害的可逆性,一旦确认有害作用存在，就应研究停止接触后该损害是否可逆和消失。如果受损的器官组织能够修复并恢复正常功能，则可能接受较高危险性的接触水平。,2023/5/29

34、,74,毒理学研究的其它目的,如毒作用的敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制研究、受试物的毒物动力学和代谢研究、中毒的解救措施等。对这些要求，应扩展常规试验的设计以包括有关的项目，或者另外设计和进行靶器官毒理学研究及机制毒理学研究。,2023/5/29,75,毒理学试验,急性毒性试验 经口 局部毒性试验 经皮 蓄积毒性试验 吸入 致突变试验 亚慢性毒性试验 致畸试验 慢性试验 体内 致癌试验 体外,2023/5/29,76,实验动物物种选择,对受试物在代谢、生化和毒理学特征与人最接近的物种；选择自然寿命不太长的物种；易于饲养和实验操作的物种；经济并易于获得的物种。,2023/5/29,77,物种选择,常规选择物种的方式是利用两个物种，一种是啮齿类，另一种是非啮齿类。系统毒性研究最常用的啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是狗。,