第9章中药制剂质量标准的制定.ppt

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1、第九章 中药制剂质量标准的制定 本章重点：1、掌握中药制剂质量标准的内容和制定方法。2、熟悉中药制剂质量标准起草说明编写方法。3、了解中药制剂稳定性研究的内容和方法。,第一节 概述一、质量标准的目的、意义和原则：1、药品质量标准：药品质量标准是国家为保证药品质量，对药品质量规格及检验方法所制订的（具有法律约束力的）技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。2、中药制剂的质量标准：根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药制剂质量的技术规范。有法律效力。3、目的和意义：保障用药的安全有效。另外也可满足与世界药品市场接轨的需要。,4、

2、制定标准的原则：坚持“质量第一”，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则。以确保用药的安全有效。（1）安全有效：毒副作用小，疗效肯定。（2）先进性：同一药品不同标准，取高标准。（3）经济性：价廉实用且符合生产实际。,二、质量标准的分类：（一）国家药品标准（法定）：1、中华人民共和国药典：经国家食品药品监督管理局批准颁布实施。（药典）2、中华人民共和国卫生部药品标准：由卫生部颁布执行。（部颁标准）药品必须符合国家药品标准,（二）新药质量标准：为开发新药制订的相应质量标准，按新药审批办法的规定，新药质量标准要经过三个不同阶段：A.临床研究用药品质量标准：进入临床试验前，根据前期研究结果制定

3、出的控制临床用药质量的标准。（非法定性）B.暂行或试行的药品质量标准：新药经批准后，试行期内的质量标准。（非法定性）C.正式的药品质量标准：新药试行期满，生产企业提出申请，省药品监督管理部门审核同意后经国家药品监督管理部门批准，可转为正式国家药品标准。（法定性）,临床研究用质量标准,（研究阶段）,暂行药品标准,试行药品标准,（试生产）,（正式生产）,国家药品标准,两年,（三）企业内部标准（内控标准）：由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。为了保障产品质量，企业内部制定的质量标准一般高于法定标准。非法定性的临床和生产标准是形成法定标准的前体，可经省局复核，国家局

4、批准，发布施行成为国家法定标准。,三、质量标准的特性：1、首先质量标准应保证药品具安全性、有效性、稳定性及可控性。2、质量标准本身特性：权威性、科学性、进展性。权威性：“药品管理法”规定药品必须符合国家药品标准。需要仲裁时，国家药品标准具有权威性。科学性：质量标准的制定要有足够量的实验次数并积累大量数据资料，方法的确定和限度的制定都应有充分的科学依据。进展性：药品质量标准要随着生产水平的提高和检测手段的改进而不断修改和完善。,四、制定质量标准的前提：三个前提：1.药物组成固定（药味与药量）2.原料稳定（最好用地道药材）3.制备工艺稳定（适合中试以上规模）,1、药物组成固定：处方药味固定，多来源

5、的药物应表明使用那个品种。药量固定。2、原料稳定：药材：产地、药用部位、采收与加工、饮片炮制、提取物、有效部位、有效成分 辅料：也要建质量标准,药材选择注意事项：真伪鉴别：西洋参（人参），大黄（土大黄）等。地方习用药材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮）等。多来源药材：金银花（忍冬、山银花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭叶淫羊藿、巫山淫羊藿），党参（党参、川党参）等。加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）、白术（炒）、当归（酒）、香附（醋）、地榆（炭）。,3、制备工艺稳定：新药的研制在处方确定、制备工艺稳定后，才可进行质量标准的实验设计。进行工艺研究往往要做中试，中试要求如下：中试工艺：投料量大于处

6、方量的10倍以上。设备与大生产基本相同，但生产能力小。工艺条件控制与大生产相同。（如提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型等）总之，中试仅为大生产规模的缩小。至少中试生产三批样品才能制定质量标准。,五、质量标准研究程序：1、依据法规制定方案：新药审批方法方案的设计中国药典标准的内容2、查阅文献资料：根据处方组成，查阅处方中各药味的相关文献资料，为制定质量标准提供参考依据。3、实验研究：积累原始数据，为质量标准制定提供依据。4、制定质量标准草案：选择检测方法并制定各检测指标的限度。,第二节 中药制剂质量标准的主要内容 质量标准是新药研究的重要组成部分，中药制剂质量标准内容如下：一

7、、名称：包括中文名、汉语拼音。中文名：五仁醇胶囊汉语拼音：Wurenchun Jiaonang二、处方：1、成方制剂应列处方：单味制剂为单一药味可不列处方，但制法中要说明药味及其分量；制剂使用的药引、辅料等不列入处方而在制法中加以说明。,2、处方中的药材名称：凡国家标准已收载的药材一律采用最新版规定的名称。“地标”收载的品种与“国标”名称相同而来源不同的，应另起名称。“国标”未收载的药材，应采用“地标”收载的名称并加以注明。3、处方药味的排列：根据中医理论，按“君”、“臣”、“佐”、“使”顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。,4、处方中的炮制品写法：处方中药材不注明炮制要求的均指净药材（干品

8、）。某些剧毒药材生用时冠以“生”字以引起重视。处方中药材属炮制品的一般用括号注明，炮制方法与药典方法不同的应另外注明。5、处方量：处方中药材量一律用法定计量单位，如重量以“g”为单位，容量以“ml”为单位，全处方量应制成1000个制剂单位的成品量为准。处方：蚕蛾（制）96g、淫羊藿（羊油炙）96g.,三、制法：制法项主要叙述处方中药物共多少味（包括药引、辅料）和各药味处理的简单工艺。对质量有影响的关键工艺应列出控制的技术条件（如时间、温度等）。保密品种制法可略（但申报材料中应写出）。属于常规或“药典”已规定的炮制加工品，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工在附注中叙述。制法中药材粉末的粉碎度用“粗

9、粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同而规定一个幅度。单味制剂如属取原料直接打粉或投料，不需经过各种处理的可不列制法。,五仁醇浸膏 120g 碳酸钙 190g 淀粉 19g 95%乙醇(ml)适量 制成 1000粒生产工艺:原料五味子仁粉碎成粗粉称量加4倍量75乙醇回流3小时滤过残渣加3倍量75乙醇回流2小时 滤过残渣再加3倍量75乙醇回流1小时滤过并合并滤液静置48小时,吸取上清液,减压回收乙醇用95乙醇调至90浓度,回流2小时 滤过,收集滤液,回收乙醇至膏比重1.

10、18至1.23,即得五仁醇浸膏称取一定重量浸膏,按膏:碳酸钙:淀粉=120:190:19的比例加入碳酸钙及淀粉,拌匀,成棕色细粉状,过60目筛,60至70干燥5小时，细粉装入2号胶囊中即得.,四、性状：制剂性状指成品的颜色、形态、形状、气味等，能初步反映其质量状况。1、除去包装后的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述。片剂、丸剂如有包衣还要描述除去包衣后片心、丸心的颜色和气味；软、硬胶囊剂写明除去胶囊后内容物的色泽。2、制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主。3、外用药和毒剧药不描述味。4、在久存后性状有变化但内在质量不变者可描述变化前后的性状。五仁醇胶囊性状：胶囊剂，内容物为棕黄色粉末

11、。具油脂性,有香气,味辛,微苦。,五、鉴别：编写顺序为显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。1、显微鉴别：方便、直观、设备简单，原粉入药一般要有显微鉴别。应突出描述易察见的特征。如大黄（大簇晶）、人参（树脂道）、半夏（草酸钙针晶束）等。2、一般理化鉴别（应用越来越少）：一般鉴别反应，如中国药典附录中已有规定照其方法进行鉴别。荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。,3、色谱鉴别：在复方制剂中最常用的是薄层色谱鉴别。中药制剂中有与中国药典收载品种的同一药味，一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一

12、。薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液，可不再写出供试品溶液的制备方法。而用上项鉴别的滤液或药渣再进行处理后制成供试品溶液的应首先描述其处理方法。,五仁醇胶囊鉴别：取五仁醇胶囊内容物0.25g（一粒装量）加氯仿15ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液.另取五味子甲素和五味子乙素对照品，加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录 B)试验，吸取上述两种溶液各4l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(8：2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

13、,六、检查：1、先描述通则规定以外的检查项目，再描述制剂通则的检查项目（一般写“其他应符合该剂型下有关规定”）。2、通则规定的检查项目要列出具体数据的，或通则以外的检查项目，其描述次序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体量、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属等。3、如对通则中某项检查有特殊规定的需列出。,五仁醇胶囊的检查：照中国药典2005年版一部附录IL胶囊项下项目检查.水分:不得超过9%.装量差异:取供试品10粒,分别精密称定重量,倾出内容物(不得损失囊壳),硬胶壳用小刷或其它适宜的用具拭净,分别精密称定囊壳重量,求出每粒内容物的装量.每粒装量与标示量相比较,装量差异限度应在标示装量的1

14、0%以内,超出装量差异限度的不得超过2粒,并不得有1粒超过装量差异限度1倍.崩解限度:取6粒放入升降式崩解仪中,应在30分钟内全部溶解.如有1粒不溶,另取6粒复试应符合规定.微生物限度:每克细菌数100个,霉菌及酵母菌总数10个.并不得检出大肠杆菌及活螨。,七、浸出物测定：常用浸出溶剂为乙醇、正丁醇、乙醚和氯仿。根据剂型和品种的需要，依照“药典”现行版浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定。并规定限度指标。八、含量测定：包括测定总成分和单一成分。先写含量测定方法，再另起一行写含量测定限度规定。,五仁醇胶囊含量测定：应用紫外-可见分光光度法（测总木脂素）和高效液相色谱法（测单体木脂素

15、）。1、紫外-可见分光光度法：(1)对照品溶液的制备:(2)标准曲线的制备:(3)供试品溶液的制备及测定法:本品含五仁醇(总木脂素)按五味子乙素计算，每粒不得低于10mg。2、高效液相色谱法：(1)对照品溶液的制备:(2)供试品溶液的制备：(3)色谱条件与系统适应性实验:（4）方法学考察：(5)样品测定：本品每粒(0.25g)五味子醇甲、甲素、乙素总含量不得少于10mg,即三者总含量占取样量的比重不少于4%.其中五味子醇甲不少于7 mg,五味子甲素不少于1 mg,五味子乙素不少于2 mg.,九、功能与主治：1、功能要以中医术语来描述，力求简明扼要。2、根据临床结果，如有明确的西医病名，一般可写

16、在中医病症之后。五仁醇胶囊功能主治：滋补肝肾，用于急慢性、迁延性肝炎（GPT偏高）而具肝肾阴虚之症者。,十、用法与用量：1、先写用法，后写一次量及一日使用次数。2、用法：如用温开水送服的内服药则写“口服”；如用其他方法送服的需写明。3、用量：为常人有效剂量。儿童使用的中药制剂应标明儿童剂量或不同年龄儿童剂量，毒剧药写明极量。五仁醇胶囊用法用量：口服，一次34粒，一日3次。,十一、注意：包括各种禁忌。五仁醇胶囊禁忌：孕妇忌服。十二、规格：1、可以重量计、以装量计、以标示量计。2、规格单位在0.1g以下用“mg”,以上用“g”；液体制剂用“ml”。3、单味制剂有含量限度的须列规格；按处方规定制成许

17、多片（丸）及散装或大包装的以重量（或体积）计算用量的中药制剂不规定规格。五仁醇胶囊规格：每粒装0.25g,十三、贮藏：系指对中药制剂贮存和保管的基本要求。根据制剂的特性，注明保存的条件和要求。可注明“密封”、“置阴凉干燥处”和“避光”等。五仁醇胶囊贮藏：密封。,第三节 中药制剂质量标准起草说明 起草说明是对制定制剂质量标准的详细注释，充分反映质量标准的制定过程，有助于判断所定质量标准的合理性及各种检测方法的可靠性。包括：1.原料及制剂各项内容研究过程说明。2.各项指标的技术条件，依据，注意事项。3.附相关的图谱、数据。4.未采用的实验方法和结果，也应详细记录于起草说明中。,一、名称：1、命名原

18、则：（1）简短、明确、不易混淆误解，不夸大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方异名，同名异方。（3）中药不设商品名。中药已有万种之多，再设商品名必乱。,2、命名方法：（1）单味制剂：原料名+剂型 如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片等。（2）复方制剂：A、主药味+剂型：如参芪胶囊、参芍片等（2味以上）。B、主药+功效+剂型：如木香顺气丸、黄连上清丸等。C、药味数+主药（功效）+剂型：六味地黄丸、十全大补丸等。D、功效+剂型:利胆排石片、急支糖浆、健步丸等。E、复方+主药+剂型：复方甘草合剂、复方丹参滴丸等。F、药物剂量比例（服用剂量）+剂型：六一散、七厘散等。G、形象比喻+剂型：玉屏风散、泰山磐

19、石散。H、主药+药引+剂型：川芎茶调散。,（3）不宜采用的命名法：A、复方制剂不以主药+剂型命名：天麻丸（实际有十味药）。B、不以人名、地名、代号命名：黄氏响声丸、6542注射液。C、不宜用夸大词语：如宝、灵，天宝宁（银杏叶片）、青春宝片。D、不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗粒、奥斯尔胶囊。,二、处方：1、名称：应与国家药品标准收载名称一致，不应用习用名。如西洋参-花旗参、北沙参-沙参、金银花-双花、人参-白参、制川乌-川乌（制）等。2、处方药味排列顺序：君、臣、佐、使、辅料 主药、次主药、辅料 3、炮制品应注明:如白术（炒）、白扁豆（炒），某些剧毒药材生用时，冠以“生”字。“药典”未收载炮制

20、品应详细说明炮制方法和炮制品质量要求。4、处方中所有原料、辅料（基质）均应有标准用量。5、起草说明中应列出该药处方来源与方解。,三、制法：在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据，确定最终制备工艺及技术条件的理由。,四、性状：1、叙述在性状描述中需要说明的问题。2、制定性状质量标准应以中试或大量生产的产品为依据，至少观察35批样品并可根据实际情况规定幅度。,五、鉴别：要说明中药制剂定性鉴别项目选定的依据和方法。1、鉴别项目选择：单味制剂：没有选择余地。复方制剂：按照君、臣、佐、使依次选择首选君药

21、、贵重药、毒剧药。尽量对每一味均进行研究，选择可供上标准的尽量多的药味，最少鉴别的药味也要过总药味的1/3。2、鉴别方法的依据：理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照实验结果，以证明其专属性，并提供三批以上样品的试验结果以证明其重现性，药典未收载的试液，应注明配制方法和依据。,3、要求随资料附有关的图谱。4、色谱鉴别所用对照品和对照药材：现行国家药品标准收载者可直接采用。由植、动物提供的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位。化学合成品注明供应来源。验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，未知物要求提供足以确证其结构的参数。鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法，点样量为鉴别常

22、规点样量的10倍，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。,六、检查：主要检查制剂中可能引入的杂质或与质量标准有关的项目。1、中药制剂检查项目参照“药典”（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查。2、中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再作重金属、总灰分等检查。但新药必须做重金属、砷盐等有害物考察。3、中药制剂凡规定限度指标(重金属、砷盐等)的品种，申报试生产用质量标准时，对于重金属、砷盐必须至少积累10批次20个数据指标，将限度指标列入正文。4、对有毒性的药材应对其有毒成分制定限度指标。5、杂质检查所需对照品含量限度要求基本

23、和含量测定用对照品相同。,七、浸出物测定：1、必要性：浸出物测定能够反应量效关系，可以控制中药制剂质量。2、设立条件：A.在没有可行的含量测定方法时可暂定浸出物测定作为质量控制项目。B.凡收载含量测定项的可不规定此项。C.在含量低于万分之一时，应增加浸出物测定，国家鼓励含量测定与浸出物项并存。3、内容：常用乙醇浸出物、正丁醇浸出物、乙醚浸出物等，以测试10批次样品的20个数据为准。,八、含量测定：1、药味的选择：中药制剂在确定含量测定成分的药味时，要以中医药理论为指导，首选处方中的主药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目，以保证临床用药的安全性和有效性。原料药必须要有含量限度，以保证成品质量。中药

24、制剂处方中有君、臣、佐、使之分。应首选君药建立含量测定项目。,制剂中有贵重药（人参、麝香、熊胆等），应建立含量测定项目，防止出现不投料或少投料的现象。制剂中含有的毒剧药（马钱子、蟾酥、斑蝥等）应设含量测定项目。含量太低的应规定含量限度范围。如上述药味无合适含量测定方法，可依次递选臣药或其它药味进行测定。,2、测定成分的选择：测定有效成分测定毒性成分测定总成分有效成分不明确的中药制剂：A.测定指标性成分；B.测定浸出物；C.以某一物理常数为测定指标.,测定易损失成分。测定专属性成分。测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理作用和主治功能一致。另外：中西药复方制剂应有两个含量测定，除中药外必须建立西

25、药的含量测定项。当复方制剂关键成分含量限度低于万分之一时，应增加浸出物测定项。,3、含量测定方法的选择：含量测定方法：HPLC；GC；TLCS；UV；容量法；重量法等。新药研究中应用最多的是HPLC、TLCS、UV、GC。对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性、适用性等。,4、含量测定方法学考察：提取条件的选择：应以能最大限度地提取被测成分、样品含量高、测定结果稳定为标准。A.提取方法的选择：（1）冷浸法（提取药材，需时较长）（2）加热回流（药材、原粉均可用）（3）索氏提取（药材、原粉均可用）（4）超声波处理（提取原粉）B.提取条件的选定

26、：提取方法、溶剂、时间、温度、pH等，可采用正交设计（或均匀设计）优选，也可查阅文献，重点对比某条件进行单因素选择。,净化分离方法的选定：原则为除去对测定有干扰的杂质，又不损失被测物质。应结合回收率实验确定净化方法。测定条件的选择：根据仪器性能和测试方法进行选择。选择灵敏度高、相对误差小以及稳定性好的条件为测定条件。主要仪器分析方法需要选择的条件如下：A.UV（比色法）：max、显色剂用量、反应时间、温度等。B.TLCS：S、R的选择、薄层板吸附剂、展开系统、显色剂等。C.HPLC：检测器（UV、示差折光、蒸发光散射）、色谱柱（C18、C8等）、流动相配比等。D.GC：载气、检测器温度、柱温、

27、色谱柱等。,专属性考察：用空白试验法（阴性对照法）考察。即在不加试样的情况下，按照试样的分析步骤和条件而进行的试验。空白试验是消除测定过程中系统误差的一个重要手段。阴性对照样品的制备：A.不含被测成分药材的成药（常用）。B.不含被测成分的成药（用色谱法把被测成分从成药中分离出去）。,阴性对照品用主要仪器检测应达到的效果：A.HPLC：在待测成分保留时间处无色谱峰。B.TLCS：在待测成分斑点相应位置无斑点。C.GC：同HPLCD.UV：在样品最大吸收处，阴性对照品无吸收或吸收很小。,线性关系及线性范围考察：首先确定样品浓度和定量信息是否呈线性关系；其次确定线性范围，即适当样品量的确定；另外看直

28、线是否过原点，确定选用一点法或两点法计算。标准曲线相关系数r值应在 0.999以上，TLCS r值应在 0.995以上。,测定方法的稳定性试验：考察的目的是选定最佳的测定时间。主要仪器检测中相应供试品的最佳测试时间：UV（比色法）1-2h 稳定性 HPLC 24h 稳定性 TLCS 1-3h 稳定性 GC 12h 稳定性,精密度试验：分光光度法及气相、高效液相色谱法应对同一供试品进行多次测定；薄层扫描法应对同一薄层板或异板多个同量斑点扫描测定，考察其精密度，用相对标准偏差RSD%来表示。UV（比色法）：测同一供试品（对照品）6次以上HPLC：测同一供试品（对照品）6次以上GC：同HPLCTLC

29、S：同一斑点（6次）以面积计 同板不同斑点（6个）以面积计 异板6个斑点（6个）以面积计 用相对标准偏差RSD%表示。,检测灵敏度及最小检出量：检测灵敏度是指单位浓度（或量）与响应值的比值。灵敏度越大，可测定的浓度越低。最小检出量用信号强度是噪声强度（没有溶质通过检测器时，检测器输出的信号变化）两倍时的样品量来表示。UV（比色法）：吸光系数越大，灵敏度越高，可测浓度越小。色谱法：工作曲线的斜率越大，灵敏度越高，可测的最低限量越小。,加样回收率试验：目的：估计分析方法的误差和操作过程的损失，以评价方法的可靠性。取样：样品+对照品依法测定，使在线性范围内。计算方法：A.样品中所含被测成分量 B.加

30、入对照品量 C.加入对照品后测得总量数据要求：回收率在95%105%之间，RSD%3%。,耐用性：系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法用于常规检验提供依据。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。,5、含量限（幅）度指标：根据实测数据制定：生产用样品至少取10批20个数据，临床用样品至少取3批6个数据，取最小含量为最低限（幅）度或去掉最小含量，取第二小含量为最低限（幅）度。有毒成分应制定含量限度范围，如华山参片有毒性，含生物碱以莨菪碱计应为标示量的80.0-120.0%。,含量限（幅）度表示法：A.规定一定的含量幅度：B.规定标示量范围（100%5

31、%20%）：C.规定下限：,6、含量测定用对照品：（1）如为现行国家药品标准收载者可直接采用，但所使用的对照品必须是中国药品生物制品检定所统一下发的。（2）如为现行国家标准以外的品种则应按以下要求制备和提供资料一同上报。,A.对照品的来源：B.确证：C.纯度与含量：D.对照品的含量及杂质测定方法：E.对照品的含量：合成对照品99%天然产物中提取的对照品98%F.稳定性考察：,九、功能与主治：写出药理实验及临床研究的结果，说明制定理由。十、用法与用量：说明制定用法用量项的理由。十一、注意事项：说明制定注意事项的理由。十二、规格：考虑与常用剂量衔接，方便临床使用。十三、贮藏：说明选用贮藏方法的理由

32、，需特殊贮藏条件的也应说明理由。,第四节 中药制剂的稳定性研究 一、药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。新药：申请临床试验需报送初步稳定性试验资料及文献资料 申请生产需报送稳定性试验资料及文献资料,二、影响中药制剂质量稳定性的因素：（一）生物因素：由内外两种因素引起。内在因素主要是药材本身存在的活性酶，在适宜条件下可使某些成分酶解或发生某些变化。外在因素主要指细菌等微生物污染而引起的霉变、腐变或其他变质而影响制剂的质量。,（二）物理因素：指在贮存过程中物理性能的改变。（三）化学因素：中药制剂的成分较复杂，在一定的条件下成分本身或成分与成分之间常发生化学变化，而导

33、致药物变质或影响疗效。,三、中药制剂稳定性考察内容：（一）考察项目：性状、鉴别、部分检查项目、含量测定等等，结合“中药新药稳定性试验要求”拟定。（二）考察目的：确定新药有效期（三）考察时间：1、初步稳定性试验：应以在临床试验用包装条件下，对三批中试样品于室温下进行考察。考察时间为0月、1月、2月、3月，共考察4次。,2、稳定性试验：药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，放置三个月再考核一次，然后每半年一次。考察时间0月，1月，2月，3月，6月，12月，18月，24月，。剂型不同，考核时间可进行调整。,（四）考察方法：1、留样观察法：样品在正常室温条件下贮存，生产当月按样品的稳

34、定性试验检测项目检测并记录，作为0月结果。然后按稳定性试验规定的时间间隔重复各项目的考察并记录，直到达到规定时间，对实验结果进行总结并得出结论。优点：与药品贮藏的实际条件一致，结果真实无误，是制剂稳定性实验的常用方法。缺点：耗费时间较长。,2、加速试验方法：为缩短稳定性试验时间而采取的方法。（1）低温法:3740，相对湿度75%的条件下连续考察三个月。（2）恒温法：样品置3种以上不同温度恒温器中，测定含量。根据结果确定反应级数，求出室温下反应速度常数，计算有效期。（3）升温法：按预定升温程序缓慢升温，每隔一段时间抽取样品测定含量，求出反应速度常数，计算有效期。,（五）结论：1、稳定性试验报送的

35、资料，应包括试验方法、条件、内容、结果、文献资料和相应图表。2、实验结果应有文字描述，不宜用简单的“+”、“-”等。3、申请生产时继续进行稳定性考察，标准转正时确定有效期。,（六）注意事项：1、中药质量标准的研究在目前尚处于起步阶段，没有坚实的理论基础和完整成熟的科学实验方法，新药稳定性试验研究存在边摸索边完善的情况。2、中药制剂本身是一个复杂的多成分集合体，在质量控制上难以用一、二个成分的含量来代表制剂的全部质量含义。,3、在测定含量的方法中，有些是采用测定其分解后的产物量来计算，这些方法用在稳定性研究上就无法说明制剂在贮存期间自行分解的程度。如含结合型蒽醌的制剂测定水解后游离蒽醌量来计算总

36、蒽醌量就存在这个问题。4、中药制剂中大量的物理性状的变化是反映稳定性的一项重要指标，但很多性状改变的程度还较难有一个明确而统一的判断标准。,5、由于中药的化学动力学研究基础薄弱，中药制剂成分又极复杂，不似化学品那么简单。因此在稳定性研究中运用现在的一些加速实验方法可能会离实际情况较远。,本课重点第一章：1、中药制剂分析的概念。（1）2、国家药品标准。（5）3、中国药典主要内容，注意“溶液的滴”、“取样量的精密度”等。（6）4、中药制剂分析的基本程序。（714）5、取样必须具有的三性和取样原则。（7）6、固体样品取样方法：抽取样品法圆锥四分法。（8）7、检验报告的内容。（14）,第二章：1、中药

37、制剂鉴别的定义及包含的内容。（15）2、理化鉴别的定义及包含的内容。（19）3、一般化学反应法用于中药制剂鉴别的注意事项。（20）4、升华法鉴别中对升华物可采取的鉴别方法。（20）5、可见紫外分光光度法测定吸收光谱时常见的鉴别方法。（2122）6、薄层色谱法的定义和包含的主要内容。（2328）7、薄层色谱法对照物选择方法。（2627）8、薄层扫描法中S与R的意义。（29）,第三章：1、中药制剂检查的内容。（33）2、中药制剂杂质的定义。（33）3、中药制剂杂质的来源。（33）4、杂质限量的定义与计算方法。（3435）5、重金属的定义。（35）6、重金属检查的基本原理。（36）7、重金属检查四种

38、方法的适用范围、基本操作及注意事项。（3638）8、砷盐检查法的定义。（38）9、两种砷盐检查法的基本原理、适用范围、基本操作及注意事项。（3842）,10、铁盐检查法（硫氰酸盐法）的基本原理、适用范围、基本操作及注意事项。（4243）11、药品干燥失重的定义。（44）12、四种干燥失重测定法的检查方法和适用范围。（4445）13、四种水分测定法的分类、具体操作、适用范围和注意事项。（4547）14、恒重的概念。（45）15、炽灼残渣检查法的定义与注意事项。（4748）16、灰分测定法的分类，各自特点和适用范围。（48）17、炽灼残渣检查法和酸不溶性灰分检查法的内容及比较。（4748）,18、

39、特殊杂质检查中的四个典型例子。（4950）19、农药按化学结构分为多少种，哪些可长期残留？（5152）,第四章：1、中药制剂含量测定的目的及与化学药品含量测定的区别。（63）2、样品处理的作用。（63）3、样品粉碎的目的和注意事项。（63）4、部分测定法与全部测定法。（63）5、沉淀法的注意事项。（66）6、湿消化法的分类和各自特点。（69）7、含量测定方法的验证项目（方法学考察）有哪些，各项目的数据要求是什么？（7072）8、化学分析法中的重量分析法和滴定分析法又各自包含哪些方法？（73）,9、可见紫外分光光度法的特点、适用范围、原理及常用含量测定方法。（7476）10、薄层扫描法的定义、特

40、点、基本原理、方法学考察和常用定量方法。（7779）11、气相色谱法的基本原理、实验条件的选择和常用定量分析方法。（8084）12、高效液相色谱法的基本原理、实验条件的选择和常用定量分析方法。（8590）,第五章：1、离子对萃取比色法包括几种方法。（100101）2、总生物碱含量测定中酸性染料比色法的注意事项。（100）3、高效液相色谱法测定生物碱中防止拖尾的方法。（即克服游离硅醇基影响而采取的措施）（103）4、黄酮主要显色反应及注意事项。（108）5、硅胶薄层色谱鉴别黄酮的规律。（108）6、三萜皂甙薄层色谱鉴别方法。（115）7、总皂苷的含量测定中比色法的常用方法。（116）8、醌类成分

41、包含的类型。（119）9、游离蒽醌与结合蒽醌的比色测定。（121）,10、挥发油薄层色谱法定性鉴别中为什么可以用硝酸银薄层？（126）11、挥发油的气相色谱含量测定方法。（129）,第九章：1、药品质量标准的概念。（243）2、国家药品标准的确定按新药审批办法的规定要经过几个不同阶段？（243）3、质量标准的特性。（244）4、制定质量标准的前提。（244）5、质量标准研究程序。（245）6、中药制剂质量标准的主要内容。（245248）7、关于中药制剂对照品的质量要求。（249）8、中药制剂质量标准起草说明中检查项所包含的内容。（250）,9、含量测定中药味的选择所遵循的原理。（250251）10、含量测定中测定成分的选择所遵循的原理。（251）11、中药制剂专属性考察中阴性对照样品的制备方法。（252）12、含量测定用对照品的来源、纯度要求和含量限度要求。（254）,