厂房设施北京评审中心.ppt

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1、张如坤,厂房与设施、设备,主要的内容,认证检查指南的解读GMP实施中常见问题的讨论检查中常见缺陷举例,第一节 原则,第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。,第三十九条应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。,第四十条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。,第四十一条 应对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的

2、质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。,第四十二条 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。,完善条款增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。相关的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水机HVAC机组等。,1.查看企业是否结合生产工艺和产品要求对照明、温度、湿度和通风进行评估，可参考医药工业洁净厂房设计规范GB504572008检查厂房工程图纸。查看温度、湿度的验证数据和结论；关注洁净厂房换气次

3、数是否符合设计要求和技术标准；2.有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家安全规定，注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染；3.查看企业是否制定洁净室（区）温、湿度控制的管理文件；4.现场检查温、湿度监控装置（如温湿度计或传感器）的测试位置是否恰当，是否设置在影响产品质量的关键点、房间的最具代表性位置，如胶囊充填点（湿度）、回风口（温度）等；5.查看温、湿度记录，检查现场读数与管理规定是否一致；6.从记录中看出现偏差时的处理措施。,检查相关内容,药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？药品生产质量管理规范（2010年修订）未明确规定洁净室的技术标准，

4、例如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围。关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如：医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）、洁净室施工及验收规范（GB 50591-2010）等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等国

5、标。ISO14644对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监管局药品认证管理中心组织编写的药品GMP指南中也列出了一些要求，如换气次数 D级动态标准：6-20次/h；C级动态标准：20-40次/h；B级动态标准：40-60次/h等。,第四十三条厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。,第四十四条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道。,新增条款配合本规范第33条的实施，参考33条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区

6、，特殊情况确需要进入的，应当事先对个人卫生，更衣等事项进行指导。增加了在厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求，适当的措施可以采取门禁系统、人员值班等方式实现。另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。,第四十五条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,新增条款增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。,国家食品药品监督管理局培训中心,www.sfdatc.org,第二节 生产区,生产厂房

7、的设置应能满足产品工艺和生产管理需要生产厂房的设计包括厂房布局、HVAC企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要。,生产区主要关注的风险：物料和产品特性对人体的伤害预防，包括物料和产品的暴露等级和对人体的伤害等级人流、物流、容器流及废物流可能造成的交叉污染产品的种类数量生产设备的工艺水平,第四十六条为降低污染和交叉污染的

8、风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格

9、分开；生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；用于上述第2、3、4项的空气净化系统，其排风应经净化处理；药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,对于生产设施和设备的共用程度，根据药品生产所的物料和产品特性，分为三个层次：专用和独立的厂房、设施和设备专用的设施和设备，与其它药品生产区域严格分开专用的设施和设备；特殊情况下，也可以采用阶段性生产或保护措施增加对厂房、设施、设备数个产品公用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产

10、的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分，将激素类细分为性激素类避孕药品、肿瘤药物细分为细胞毒性类并增加高活性化学药品的定义。,1.1有多产品共线的，查看企业对厂房、设施、设备多产品共用的评估过程。查看评估报告，可检查其是否对公用设施和设备、生产的产品的药理、毒理、适应症、用药途径、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性；1.2 如有非药品生产，应查看企业评估同一厂房生产的非药用产品，对药品质量

11、可能产生不利影响的过程。2 对于生产如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）的企业2.1 企业是否采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；2.2青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，应注意检查现场压差监测情况和监测数据；2.3排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，查看相关验证；2.4观察排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险；,检查指南,3.对于生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品的厂房3.1应检查现场是否使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；3.2如为多楼层的建筑，在同一生产层面与其他

12、一般品种的生产线不得共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产生交叉污染；3.3 空调净化系统送风、回风或排风段的过滤器，拆卸、清洗（如有）和存放均应通过有效措施避免对环境、人员和其他产品使用的空气净化过滤器造成污染；,检查指南,4.生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品4.1应检查是否使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；4.2 特殊情况下，如采取特别防护措施的，上述药品制剂可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应检查其采取的防护措施是否合理，验证过程是否能证明其安全防护有效，对阶段性生产是否有管理文件规定。4.3 应检查上述GMP规定第（二）、（三）、（四）项所述的空气净化系

13、统是否经过净化处理并确认符合要求，必要时查看相关文件和记录；应核对设备日志、批记录等文件，印证其实际执行情况是否与文件规定相一致。,检查指南,未对原料药共线生产品种安全生产进行系统评估。-内酰胺结构类药品的空调排风口与普通药品生产区进风口距离过近。,检查中发现缺陷举例,某些激素类产品经过验证后可以和其他类别产品分阶段生产，指的是哪些产品，有没有明确的分类？普通药品的生产线是否可以分阶段生产激素类产品？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十六条规定：“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证

14、，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备”。该规定的出发点是针对少量或微量即可能对人体健康造成较大伤害的特殊产品，如某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，从规范角度给予了一定的要求和建议，旨在最大限度地降低这些药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，最终确保患者用药安全。某些药品是不是激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，是否可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质（如溶解度等）、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施

15、决定。,问：某公司现有“性激素类避孕药品”专用生产厂房，该产品属口服产品。现准备在该厂房中生产另一种腔道用雌激素类产品，请问是否可以将这两种药品在同一厂房内通过阶段性生产进行生产？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十六条规定，生产性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其他药品生产区严格分开。企业应首先分析此腔道用雌激素类药品的药理毒理作用的机理，进而分析与原有性激素避孕药共线生产的风险。除非与现生产的性激素类避孕药具有同种药理作用的药品，方可在同一厂房内采用阶段式生产方式进行生产，但仍需要进行具体风险评估，并根据评估结果采取相关措施防止产生交叉污染。,问：规范要求“生产-内酰

16、胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开”。这里的“生产”是否包括外包装过程（仅加包装盒和说明书）？如果只是性激素类药品的外包装，是否需要独立的空气净化系统，其外包装生产车间是否必须与其它生产区严格分开？（注：以上外包装仅指二级包装，与药品没有直接接触。）答：上述要求主要是从风险角度考虑。一旦高致敏性的-内酰胺结构类药品、高活性的性激素类避孕药品对其他类药品造成污染，将使患者产生严重后果。尽管通常认为外包装前的产品已为密封状态，但完成内包装的产品往往外表面还残留有药品。因此，对于这类高致敏性、高活性的药品，应按照药品生产质量管理规

17、范的要求，即生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开，除非企业能够证明完成内包装的产品在进入外包过程区域前已经将表面残留的药品彻底清洁。另外，还应关注外包装过程可能会出现的内包装破损的处理，如果没有好的措施，同样会造成污染和交叉污染。,问：规范要求药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。那么，中药固体车间能否生产中药保健食品，即经过食品药品监管机构批准的中药类保健食品是否能委托通过药品GMP认证的中药类固体制剂生产企业生产？答：药品生产质量管理规范规定，药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药

18、用产品。中药固体车间能否生产中药保健食品，企业应进行详细的风险分析（至少应包括产品的安全性、交叉污染等方面），确定生产保健食品是否对药品质量产生影响，是否能够生产保健食品。同时，鉴于保健食品的安全性一般会好于药品，一旦与药品共线生产，令人关注的往往是生产线上残留的药品对所生产保健食品的污染能否被接受。因此，中药固体制剂车间能否受托生产中药类保健食品，还应当符合中药类保健食品的有关要求。,问：制剂曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德属一般激素。目前采用独立称量区域、独立灌装区域，与其他非激素类产品共用配制区域（此三个操作间均为全排、不回风），也有共用品种受激素影响的验证。请问：该品种的生产区域是不

19、是一定要建独立空调系统？假如不建，尚需做哪些工作方可满足规范的要求？答：药品生产质量管理规范规定，企业应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。企业应根据产品的特性对是否需要使用专用设施进行风险分析。对某些安全性较差的激素类产品，其微量残留即可导致患者产生严重不良作用。因此，要非常慎重地考虑共线生产带来的交叉污染；通常情况下应该采用独立的

20、空调净化系统；特殊情况下，或者对于那些对患者产生风险程度不高的激素类产品，企业应对生产过程中的污染与交叉污染进行详细深入的风险分析，采取特别防护措施，并验证该防护措施确能将交叉污染的风险降低至可接受水平，最后再通过阶段性生产方式与非激素类产品共用同一生产设施和设备。,问：规范要求，如果厂房设施设备多品种共用，需进行评估。我公司口服固体制剂有多个品种共用设备，但无特殊品种，也需要评估吗？答：需要评估。药品生产质量管理规范规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。无论何种药品，都会对人体机能产生影响。对于不同药品而言，其药理活

21、性和安全性也均不相同。因此，企业应在厂房设计阶段即对产品和工艺进行风险评估，根据不同的风险采取不同措施（必要时还需要验证所采取措施的有效性），并在投入生产后做好相应的清洁验证，将污染和交叉污染的风险降低至可接受水平，最大限度地保护患者的利益。,无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面？答：新修订药品GMP第四十六条（一）至（六）对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估：1、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。2、四十六条明确规定：（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品

22、），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。3、共线生产的风险评估，

23、应根据实际产品的具体问题，做具体分析；,4、对于（二）、（三）、（四）以外产品，可参照以下几个方面进行评估：1）拟共线生产品种的特性，如：产品类别（如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料）毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄）活性 致敏性 溶解度 是否为活性微生物 性状（如：颜色、气味）其他2）共线生产品种的工艺 最终灭菌或非最终灭菌 采用生物过程进行生产（生物安全性风险）生产过程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）其他,3）共线生产品种的预定用途 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等）临床适应症 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药 用药对象（如老年人、孕妇、儿童）

24、用药剂量 慢性病用药或长期用药（药品在体内是否蓄积并产生毒性）其他5、经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。,第四十七条生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。,同时强调生产区和储存区（强调生产车间）的物料和产品应做到“有序存放”，其控制目的增加了“发生遗漏”表述。生产区与贮存区的空间、放置地点需要

25、根据生产实际需要进行计算和预留，建议考虑以下几点：原材料：应考虑接收和暂存间以及物料运输存放空间生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装品和包装；成品：必需的暂存间和物料运输、存放空间；废弃物料：原料和成品。,第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触

26、药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。,对洁净区域的温湿度环境，取消原规范规定“无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在45%65%“的控制要求，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件；对不同洁净级别之间的压差，防止低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，按照WHO/欧盟GMP相关要求，由原先规范规定的“5Pa”修订为“10Pa”，以保证合理、可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。（改为：不同洁净级别之间压差为10Pa）洁净生产区的环境空气指标一般包括：每立方米的尘埃

27、微粒、微生物风速气流组织压差温度和湿度,1.查看空调净化系统平面布置图、洁净区平面布置图、洁净区换气次数（或风速）、温湿度监控标准，依据无菌药品附录第九条的规定，确认是否与产品生产工序环境要求一致；2.查看企业制定的洁净区压差梯度分布标准是否满足上述要求；3.查看空调净化机组、压差和温湿度监测点、监测规程和数据；4.对于同级别区域，考虑不同操作间压差的要求，为防止交叉污染，其他功能区与称量、粉碎、制粒、压片等产尘量大的房间应保持适当的压差梯度和气流流向；5.对照上述要求，查看口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理

28、的暴露工序区域的洁净级别；查看相应的环境微生物监控标准及依据。,检查指南,口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗？若需要，其标准是否与D级一致？什么样的微生物监控措施才是适当的？答：口服固体制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。微生物监控所采取的措施应与风险相适应。企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标，最终达到保证产品质量的目的。,无菌附录第十一条 应当对微生物进行动

29、态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：,注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。这种做法是否

30、符合药品GMP的要求？答：药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从一、两个方面考虑问题。如果企业的空气净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并进行充分验证。空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时候容易导致产品微生物污染的风险。,口服固体制剂洁净要求是

31、否必须要达到D级区的要求？如果只是参照，那在洁净环境测试应依照何种标准？比如口服中药固体制剂的中药药材粉碎和提取清膏的环境要求应当是怎样的？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录5中药制剂第十三条规定：中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。因此，中药材在净制后的粉碎可在非洁净的控制区域内生产。对于中药材经过粉碎后用于中药提取的，规范没有明确，企业应结合提取工艺进行分析。一般情况下此种中药材粉碎的生产环境并无特殊要求。附录5中药制剂第十一条规定：中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操

32、作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。因此，企业应根据提取设备的选型、生产操作的方式确定提取的环境是非洁净区还是洁净区。如果确定应在洁净区生产的，则该洁净区通常应符合D级区的要求。,问：药品GMP规定：口服液和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清

33、洗站、中间站等非生产功能间属于药品GMP规定的暴露工序吗？答：口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站应属于辅助功能区域，尽管不属于某个工序，但却是整个口服固体制剂生产过程各工序相互衔接的区域。该区域是否参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，主要取决于企业在生产过程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述区域中有将容器打开进行的操作，那么上述区域应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。,口服固体制剂生产的暴露工序应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。请问其工作服的清洗需要在D级洁净区吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）没有强制在D级区进行工作服的清洗。为了减

34、少悬浮粒子和微生物的污染，企业应结合自身产品情况以及人流、更衣设计进行评价，自行决定是否将工作服放在D级洁净区进行清洗。,问：洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，则空气净化系统需要不间断运行。但厂房不可能不间断生产（尤其如冻干粉针剂车间），请问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率，以保持相对正压（但达不到10Pa）？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第三十二条规定：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。第三十八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度

35、级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。规范要求洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，主要是指在生产过程的控制，是为了防止在生产过程中由于空气流动产生的污染和交叉污染。在没有产品生产的过程中，企业可采取如设置值班风机或降低风机频率等保持相对正压的措施，并进行风险评估，要有数据证明这种运行方式不会增加因洁净区压差改变而带来的微粒和微生物污染的风险。但一般而言，核心关键区域与不同级别的压差不应小于10Pa。,问：我厂冻干车间准备改造，目前正在设备调研，设备厂家建议在灌装线上加装动态监测的风速测定仪，是否必须要有风速测定仪才能通过新修订药品GM

36、P认证？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十条和第十一条规定，应对悬浮粒子和微生物进行动态监测。没有明确要求对风速进行动态监测，企业可以根据自身的具体情况，经综合评估后决定是否进行风速的动态监测。,非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的洁净级别如何划分？它们的辅助功能间与其生产操作间的洁净级别一定要相同吗？如操作间是B级背景下的A级，它的辅助间是B级可以吗？答：对于非最终灭菌小容量注射剂各工艺步骤应处于何种洁净级别，药品GMP附录1第十三条给出了示例，非最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在D级，灌封在B级背景下的A级，可除菌过滤的药液或产品的配制在C级，无菌配料应在B级背景下的A级。无

37、菌药品的生产操作环境可参照该示例进行选择。应当注意的是，核心区域的布局应合理，尽量减少辅助功能间的设置，如必须设置辅助间，应尽量减少其对核心区域的影响。辅助间的具体洁净级别应根据在该房间内进行的操作或所存储物料和器具的特性确定。,我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在C级区，提高了浓配的洁净级别，这是否可行？答：是否可行，需要考虑浓配工序对稀配工序造成的影响是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，浓配过程中可能使用大量物料，有粉尘产生，可造成污染或交叉污染（活性炭的称量、配制等）。企业应考虑能否采取相关措施，确保将粉尘污染或交叉污染的风险降低到可以接受的水平

38、。,2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定？除了符合附录1“无菌药品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景下的局部A级”要求这一种做法外，“C级背景下的A级送风”这种做法是否可以接受？如果可以接受，那“C级背景下的A级送风”是否需要做悬浮粒子的连续监测？答：附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的生产操作环境提供参考，实际企业可按附录1“无菌药品”第七条 的规定，“根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险。”因此，企业可以根据第七条的

39、原则对相同的生产操作选择不同洁净度级别的环境。生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企业对灌装区采用C级背景下的A级送风，也可以被接受。对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连续监测。,3.问：附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？答：1、参照PI032-2-2010，“A级送风”有如下确认要求：确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作人员干预的状态；应检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上方；应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/

40、混入需有效保护的空间；应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意，由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染的有所不同，规范并不强求“A级送风”的风速与A级区相同。2、“A级送风”区域的环境监测要求 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求（企业自定，无法定要求）。不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。,问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶。须特别注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪措施的完整

41、程序，以及适当的环境条件。欧盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对此无法规要求。在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成（俗称B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗称C+A及D+A）。对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的A级保护下（例如，层流车）完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风。所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成。当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的

42、。如果轧盖作为“洁净工艺”，即C+A及D+A来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风。欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级。企业应说明选择适当洁净间的理由。我国目前也同意采用这一标准。,问题3：规范要求洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，如果生产核心区域为A级，那么从核心生产区A级到非洁净区是否至少会有40帕斯卡的压差？如何达到？答：是的。可由专业的设计院对空气净化系统进行设计，在此基础上，通过送风量与回风量的合理配置以及不同洁净级别的换气次数的差异来达到这一要求。,相同洁净

43、区不同功能区域之间的压差应当多少合适？无压差可以吗？答：药品GMP第四十八条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差。同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染

44、。,药品在轧盖完成或灌装封口完成后，其传出通道是通过缓冲还是加装层流送风？答：药品GMP对于该问题没有明确的规定，但附录1第五条对物料如何进入洁净区进行了规定：“无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。”药品轧盖或灌装封口后已为密封状态，因此，无论其传出通道采取何种方式，其目的都是为了避免外部对核心区域的环境造成污染。传出通道采取通过缓冲的方式或是加装层流送风的方式均可接受，但设计时必须要注意对核心区域环境的保护，可参照附录1第五条的规定进行。,无菌附录第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续

45、传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。,B级区域中送风口和回风口的位置如何设定？答：B级的气流组织为湍流，在设定送风口和回风口的位置时，应当避免B级区域存在气流无法到达的死角。同时，还应考虑B级区气流组织方式对于A级区的影响。无论如何设置，企业都必须进行厂房设施的确认，并在生产过程中进行必要的管理，确保洁净区符合要求。,2.问：尘埃粒子在线监测可以使用2.83升传感器吗，是不是应该使用28.3升的传感器？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第九条规定：为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。附录1无菌药品第十条规定：A级洁净区监测的频率及取样量，应能

46、及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。从实际操作需要看，此采样量宜采用28.3升的传感器。日常监测时，应能及时发现各种人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。建议在尘埃粒子计数器确认的基础上，综合考虑其采样量的科学性与对气流组织形式的影响。,小容量注射剂生产厂房设计时，同一房间内放置两条洗灌封联动线同时生产同一产品，且两条联动线生产的产品使用同一灭菌柜灭菌，这是否与产品质量需具有可追溯性相违背？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录一无菌药品第六十条规定了无菌药品批次划分的原则：“大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备

47、或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯”，但对分装步骤没有明确的要求。企业应当科学建立划分产品生产批次的操作规程，使生产批次的划分能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。企业应充分考虑如此设计所带来的可能风险，因为一旦出现产品问题，不仅整批产品可能会被调查乃至销毁，而且调查的难度非常大。同时，企业还应考虑到如何在生产过程中防止污染、交叉污染、混淆和差错的问题，如：在生产操作过程中是否产生相互干扰，是否能保证生产环境达到动态洁净度标准等。,6.问：注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题

48、具体分析，可从以下几方面加以考虑：产品的均一性（如何划分批次或亚批）产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体的每一台生产设备）异常情况处理（如设备发生故障）生产工艺验证（包括培养基模拟灌装试验）的设计 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰（如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一）,冻干粉针、小容量注射剂生产线在设计时将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录一无菌药品第十三条给出了非最终灭菌产品的无菌生产操作示例，直接接触药品的包装材料最终清洗的洁净度级别是D级。冻干粉针和小容量注射剂的洗瓶与配料通常不宜设在同一区域。企业将洗瓶放在

49、C级区，看似提高了洁净级别，但实际会对配料、除菌过滤等工序的洁净生产区带来更大的微粒和微生物污染风险。并且，这种设计从实际的可操作性及运行管理的经济性考虑也都是不妥的。如果企业执意将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，则必须要充分评估洗瓶对后续工艺带来的风险，如：微生物的污染、温湿度的影响等，并采取相应的预防或控制措施将风险降低至可接受水平。,2.问：对于疫苗生产有毒区排风排出室外时应当怎样处理？如果在末端装有高效过滤器进行过滤，对于高效过滤器该如何检测？有无标准，怎样规定更换周期？答：企业应当根据有毒区的具体情形选择疫苗生产有毒区排风的处理方式，可能的处理方式有：物理收集、化学处理、综合方法等

50、。药品生产质量管理规范（2010年修订）附录三生物制品第二十二条规定，来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，过滤器的性能应当定期检查。企业应当首先确定所生产的疫苗毒种是属于哪一类的病原体，若属于第一类、第二类高致病性病原体，来自病原体操作区的空气应先通过除菌过滤器，然后再向外排放。需要注意的是，企业还应遵守卫生部、国家环保总局有关病原微生物安全性、环保方面的法规要求。对于在空气排放系统末端安装高效空气过滤器，企业应确保该过滤器在使用期间的完整性。应对高效空气过滤器两端的压差进行监测并记录，及时发现高效空气过滤器泄漏、堵塞的情况，并定期进行更换。更换的周期由企业根据监测数