CB518600 基于微血管病变性疾病的营卫“由络以通、交会生化”研究.doc
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1、项目名称:基于微血管病变性疾病的营卫“由络以通、交会生化”研究首席科学家:吴以岭 河北以岭医药研究院有限公司起止年限:2012.1-2016.8依托部门:国家中医药管理局 河北省科技厅一、关键科学问题及研究内容1.拟解决的关键科学问题阐明营卫“由络以通、交会生化”异常与微血管物质能量信息紊乱相关性,揭示AMI无再流、急性脑梗死、DN异病同治的共性病理机制,阐明心血管事件链级联反应的微血管内在机制,寻求微血管病变性疾病异病同治及阻断心血管事件链的有效治疗新途径,创新发展脉络学说的营卫“由络以通、交会生化”理论。 2.主要研究内容2.1营卫“由络以通、交会生化”异常与“孙络-微血管”物质-能量-信
2、息网络紊乱相关性及微观病理特征研究 深入研究营卫“由络以通、交会生化”异常,阐明以微血管EC为核心和启动因素、神经体液调节与血液细胞共同参与、脏腑组织细胞功能结构损伤、多维时空动态演变的“孙络-微血管”物质-能量-信息紊乱的复杂病理过程,为阐明微血管病变性重大疾病的共性机制与级联反应的内在机制、寻找有效干预策略和治疗方药提供实验数据支持。既往研究通过临床3469例血管病变患者临床调查总结出的脉络病变八类临床证候类型,本项目借助现代实验条件,深入探讨脉络病变辨证论治中临床证候类型脉络瘀阻、脉络绌急、脉络瘀塞、络息成积的 “孙络微血管”微观病理特征:孙络瘀阻(微血栓、栓塞、组织水肿压迫管腔狭窄、闭
3、塞等)、孙络绌急(微血管痉挛)、孙络疏失(缺血组织微血管密度降低、数目减少及微血管EC凋亡、紧密连接破坏,通透性异常增加等)、孙络滋生(易损斑块中病理性血管新生等)。2.2探讨微血管病变损伤心脑肾导致AMI无再流、急性脑梗死、DN异病同治的共性病理机制 围绕“心肌灌注单元”新概念,阐明微血管EC损伤及神经体液调节异常在AMI无再流和再灌注损伤中的核心机制。以脑微血管结构功能与血脑屏障相关性及其与脑组织细胞相互作用关系为核心,观察脑梗死不同阶段脑影像学动态演变规律,揭示既往提出的“缺血区微血管保护脑梗死治疗新靶点”的科学内涵。 揭示DN细胞外基质增生、间质纤维化、足细胞损伤的微血管发病机制为通络
4、干预的异病同治提供实验数据及理论支持。 2.3揭示易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链微血管病变的内在机制 以VEGF为靶点,探讨动脉硬化斑块病理性血管滋生及淋巴管与斑块易损性的相关机制。揭示AMI心肌缺血对电重构、结构重构、神经重构等导致心律失常的发病机制。揭示心肌微循环障碍、能量代谢障碍、神经体液调节异常在心力衰竭中的作用,阐明微血管和心肌细胞之间的物质、能量和信息网络的改变为通络药物干预阻断心血管事件链提供实验支持。 2.4通络药物的药效物质、作用机制及临床研究选择通络代表性药物通心络、参松养心及芪苈强心胶囊,通过复方中药的化学物质组系统分离,结合多维多息指纹图谱等组效化学分
5、析方法,围绕临床疗效特点建立多指标活性筛选方法,初步阐明其不同类别物质基础和作用机制。采用随机双盲、对照、多中心研究方法,开展参松养心胶囊治疗室性早搏伴心功能不全、芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的临床循证评价。 二、预期目标1.总体目标 围绕营卫“由络以通、交会生化”异常引起渗灌气血、濡养代谢、津血互换障碍与“孙络-微血管”多维时空动态演变的物质-能量-信息网络紊乱的相关性,阐明AMI无再流、脑梗死、DN的共性病理机制,揭示易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链的内在机制,寻找有效干预策略,明确通络方药异病同治不同微血管病变性重大疾病、有效阻断心血管事件链的物质基础及作用机制,创新发展
6、脉络学说的营卫“由络以通、交会生化”理论,提高上述重大疾病临床防治水平。2.五年预期目标2.1阐明营卫“由络以通、交会生化”异常导致渗灌气血、濡养代谢、津血互换障碍与“孙络-微血管”物质-能量-信息网络紊乱的相关性。探讨宏观证候类型的 “孙络微血管”微观病理改变,借助理化实验手段,阐明孙络滋生、疏失、瘀阻、绌急病理改变的微观特征。2.2揭示“孙络-微血管”病变损伤心脑肾导致AMI无再流、急性脑梗死、DN异病同治的共性病理机制:建立“心肌灌注单元”新概念,明确“微血管EC损伤”在AMI再灌注后心肌无再流和再灌注损伤产生中的核心作用并揭示通络干预作用机制;以脑微血管结构与功能研究为核心,在整体动物
7、与离体细胞实验,阐明急性脑梗死微血管结构功能及血脑屏障损伤的动态病理演变规律,围绕神经血管单元探讨通络干预脑梗死的微血管作用机制,发展脑微血管EC介导的脑神经保护技术平台;阐明糖尿病微血管损伤所致肾小球系膜基质增生、足细胞损伤及肾间质纤维化的发病机制及通络药物干预作用。2.3揭示易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链微血管病变的内在机制:揭示斑块内新生血管、新生淋巴管及二者协同在斑块易损中的作用,阐明抑制VEGF-A和VEGF-C的表达在抑制斑块内微循环,稳定斑块中的机制及通络干预作用,揭示斑块内血管新生与缺血组织微血管减少的内在机制;阐明AMI电重构、结构重构、神经重构导致心律失常
8、的发病机制及通络干预作用,探讨心衰与心律失常相互影响及通络药物干预作用;阐明心肌微循环障碍、能量代谢与信息调控异常对心力衰竭发病的影响,明确心肌缺血所致心脏重构对心力衰竭发生发展的影响机制,探讨通络药物防治心力衰竭的作用。2.4初步阐明通心络保护缺血再灌注损伤微血管、参松养心快慢兼治心律失常、芪苈强心胶囊标本兼治慢性心衰的药效物质基础及作用机制;为参松养心治疗室性早搏伴心功能不全、芪苈强心治疗慢性心力衰竭提供循证医学证据。2.5创新发展脉络学说营卫“由络以通、交会生化”理论,培养高层次脉络病变基础与临床研究队伍,发表论文120-140篇,其中SCI、EI收录60篇左右,申请专利5项左右,主办国
9、际学术会议3-5次,扩大国际学术影响力,国内学术会议5次,培养博士、硕士研究生70-80人。 3.五年预期取得的进展、突破及科学价值3.1理论创新创新发展脉络学说的营卫“由络以通、交会生化”理论揭示营卫“由络以通、交会生化” 异常引起渗灌气血、濡养代谢、津血互换障碍与“孙络-微血管”物质-能量-信息网络紊乱的相关性,阐明以微血管EC为核心和启动因素、神经体液调节与血液细胞共同参与、脏腑组织细胞功能结构损伤、多维时空动态演变的“孙络-微血管”物质-能量-信息紊乱的复杂病理变化,揭示脉络病变宏观临床证候类型的“孙络微血管”病变微观病理改变,阐明孙络绌急、瘀阻、滋生、疏失的微观病理特征,创新发展脉络
10、学说的营卫“由络以通、交会生化”理论。3.2治疗创新开辟微血管病变性重大疾病的异病同治及阻断心血管事件链的通络治疗新途径通过研究营卫“由络以通、交会生化”异常与“孙络-微血管”物质-能量-信息网络紊乱对心、脑、肾重要脏器的影响,揭示AMI无复流、急性脑梗死、DN的共性病理机制,阐明易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链的内在机制,继承创新中医通络干预及治疗方药的特色优势,开辟微血管病变性重大疾病的异病同治及阻断级联反应病理进程的通络治疗新途径。3.3模式创新创建“源于经典、基于临床、创新理论、研发新药、提高疗效”的中医药发展新模式本项目将基础实验研究、临床循证评价、药效物质与作用机制
11、研究有机结合,创新发展脉络学说营卫“由络以通、交会生化”理论,阐明通络方药的物质基础与作用机制,采取国际公认又体现中医特色的随机双盲、多中心循证研究,客观评价通络方药的临床疗效,为提高心脑血管病、DN、心律失常、心力衰竭等重大疾病的临床防治水平提供理论指导和有效药物,为探索现代高科技条件下的中医药创新发展模式提供有益借鉴。三、研究方案(一)总体研究思路、技术路线及可行性分析1.项目假说营卫“由络以通、交会生化”异常引起渗灌气血、濡养代谢、津血互换障碍与多维时空动态演变的“孙络-微血管”物质能量信息紊乱密切相关,是心脑血管病及DN发展加重的共性病理机制,也是心血管事件链的内在机制,通络干预可对微
12、血管病变性重大疾病进行异病同治,也可有效阻断心血管事件链。 2.总体研究思路以“源于经典、基于临床、创新理论、研发新药、提高疗效”为指导思想,在既往系统构建脉络学说,系统研究脉络病变发病规律、临床证候类型及辨证治疗,从营卫交感与血管内皮-中膜-外膜相互影响阐明血管病变病理演变及防治规律基础上,进一步围绕营卫“由络以通、交会生化”异常所致渗灌气血、濡养代谢、津血互换障碍与多维时空动态演变的“孙络-微血管”物质-能量-信息网络紊乱相关性,结合微血管病变影响心、脑、肾主要脏器而导致的重大疾病,吸取现代微循环研究可视化动态成像、彩色微球、核素扫描、声学造影等先进技术手段,阐明以微血管EC为核心和启动因
13、素、神经体液调节与血液细胞参与的、脏腑组织细胞功能结构损伤的、多维时空动态演变的“孙络-微血管”物质交换、能量代谢及信息调控网络紊乱的复杂病理变化规律。探讨脉络病变宏观临床证候类型的“孙络微血管”病变微观病理改变,揭示孙络绌急、瘀阻、滋生、疏失的微观病理特征,揭示AMI无再流、急性脑梗死、DN异病同治的共性机制,阐明易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链的内在机制。寻求异病同治微血管病变性重大疾病及阻断心血管事件链的通络干预策略和药物,探讨通络方药的物质基础与作用机制,创新发展脉络学说的营卫“由络以通、交会生化”理论,提高微血管病变性重大疾病的临床防治水平。3.项目研究的技术路线3.
14、1基础实验研究 3.1.1营卫“由络以通、交会生化”异常与微血管病变相关性及微观病理特征研究采用可视化动态成像、彩色微球、转录因子芯片、基因启动子芯片等先进技术手段,阐明以微血管EC介导的、神经体液调节与血液细胞参与的、脏腑组织细胞功能结构损伤的、多维时空动态演变的“孙络-微血管”物质交换、能量代谢及信息调控网络紊乱的复杂病理演变规律。采用兔心导管介入冠状动脉封堵、麦角新碱冠脉注射、月桂酸钠注射建立孙络滋生和孙络疏失、孙络绌急、孙络瘀阻模型。应用活体微循环、定量放射自显影、血管内超声显像系统、冠脉造影技术等观察微血管形态、通透性及血流变化,电镜观察微血管EC超微结构,采用生化、Western
15、blot、免疫组化检测与EC通透性、紧密连接、凋亡相关因子及血管活性物质水平和表达,探讨脉络病变宏观临床证候类型的 “孙络微血管”病变孙络绌急、瘀阻、滋生、疏失的微观病理特征。3.1.2微血管病变损伤心脑肾重要脏器导致AMI无再流、急性脑梗死、DN异病同治的共性病理机制研究 采用高血脂和糖尿病引起EC损伤基础上建立猪AMI再灌注损伤模型,采用心脏导管、心脏超声、彩色微球、病理、分子生物学方法研究AMI无再流与再灌注损伤的微血管EC、心肌灌注单元保护的分子机制及信号调节机制。采用激光多普勒、激光散斑血流视频监测进行定点脑血流、区域内脑血流检测,采用免疫组化观察脑微血管结构、功能特征性改变;对脑微
16、血管EC、神经元及胶质细胞对脑微血管调节作用的研究,观察脑微血管EC与神经元及胶质细胞相互关系;应用核磁、PET-CT等影像技术,观察脑梗死患者梗死灶和缺血半影区的神经-血管形态、生化与功能变化特征。从整体、器官、细胞、分子水平采用可视化连续性微循环观察系统、Western-blot、RT-PCR、血清药理学、共聚焦激光扫描电镜等技术,研究DN微血管血流动力学异常和EC功能障碍、肾小球细胞外基质增生、肾小球足细胞损伤、肾小管上皮细胞转分化发病机制。阐明通络药物对微血管病变性重大疾病异病同治的作用机制。3.1.3易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链微血管病变的内在机制研究通过高脂喂养
17、的apoE-/-小鼠AS模型,观察新生血管、淋巴管与斑块易损性的关系;以VEGF靶点体内转染病毒载体介导的VEGF-RNAi或/和VEGF-C-RNAi,观察斑块内微循环、病变进程及斑块易损性的变化;体外培养血管EC和淋巴管EC,给予VEGF或/和VEGF-C过表达、VEGF-RNAi或/和VEGF-C-RNAi,观察通络干预对血管EC和淋巴管EC功能及其下游信号通路分子的表达。应用高脂喂养的apoE-/-小鼠制备动脉粥样硬化易损斑块和心肌梗死并存的复合动物模型,观察新生血管和淋巴管与斑块易损性以及斑块内孙络滋生与缺血心肌孙络疏失的内在机制,在同一生物体内同步观察通络药物对缺血心肌和易损斑块内
18、微血管不同变化的双向调控的分子机制。建立AMI兔模型,采用高频超声诊断仪、导管、超声造影检测血流动力学、心功能及心肌灌注情况;采用免疫组化、PCR、Western-blot等方法观察AMI对微血管功能、心肌细胞电传导、神经重构、心肌重构的影响及通心络、参松养心胶囊的治疗作用。选取RGS5基因敲除小鼠和心脏特异性RGS5转基因小鼠建立AMI模型,应用电生理、膜片钳技术、激光扫描共聚焦显微镜等观察通心络、参松养心胶囊对RGS5转基因及基因敲除小鼠心肌梗死模型心电生理的影响。离体培养乳鼠微血管EC和冠状动脉结扎小鼠模型自构建慢性心力衰竭模型,采用形态学、电生理、激光多普勒、超声等技术,观察机械负荷、
19、神经体液因子对EC结构功能的影响,不同病理阶段微血管分布数量、EC和心肌结构功能变化及心肌代谢的影响。阐明通络药物阻断心血管事件链的内在机制。3.2临床循证评价采取国际公认又能体现中医特色的循证医学临床研究方法,药物设盲、数据管理和统计分析由第三方统计单位具体实施,开展参松养心胶囊治疗室性早搏伴心功能不全、芪苈强心胶囊治疗慢性心衰临床评价,为临床提供疗效确切的治疗药物。3.3通络药物药效物质基础及作用机制研究针对通络代表性药物通心络、参松养心、芪苈强心胶囊,植物药采用系统分离、光谱、色谱技术,动物药采用仿生酶解、膜分离、葡聚糖凝胶筛分技术进行分离确定多活性组分,围绕临床疗效特点通过离体、在体模
20、型进行药效筛选,初步阐明其不同类别物质基础和作用机制4.取得重大突破的可行性分析4.1具有取得重大突破的络病理论、临床、药物及广泛的学术基础项目主持人30余年始终致力于络病理论及其临床应用研究,首次系统构建“络病证治”和“脉络学说”理论体系,为络病学学科建立奠定了理论基础,以络病理论为指导开辟心脑血管病、心律失常、慢性心力衰竭治疗新途径,研制的治疗心脑血管病的通心络胶囊、治疗心律失常的参松养心胶囊、治疗慢性心力衰竭的芪苈强心胶囊等国家专利新药均在基础与临床循证医学研究中取得良好疗效。中医络病学学科正式建立并成为国家中医药管理局重点与优势学科,络病学教材在全国40余家及国外新加坡高等医学院校开课
21、,建立了中华中医药学会络病分会和十多省络病专委会,形成了上千人的络病研究专家队伍,具备本项目取得创新性突破的理论、临床、药物及广泛的学术基础。4.2本项目与原973项目具有延续性和创新性在既往973项目研究中首次提出中医经脉理论包括经络和脉络,系统构建了对心脑血管等重大疾病具有指导价值的脉络学说,提出了脉络学说的核心理论营卫承制调平,揭示了营气与血管内皮、卫气与血管外膜及NEI网络相关性,从营卫交感异常与“内皮-中膜-外膜”相互影响全面深刻的揭示了血管病变由外到内(Outside-in)与由内到外(Inside-out)的发病机制,通心络稳定易损斑块研究发表在Am J Physiol Hear
22、t Circ Physiol杂志,被评价为“传统中医药对现代医学的挑战”,“本研究为未来可能发展成冠心病事件的高危患者点燃了希望之灯”;提出“微血管病变”为AMI无再流、急性脑梗死、糖尿病微血管并发症的共性核心机制,开展的基础与临床研究证实了脉络学说的营卫理论重要的临床指导价值。基于3469例血管病变患者临床调查制定“脉络血管系统病”辨证诊断标准,提出八类临床证候类型和辨证治疗,为本项目围绕假说深入开展研究奠定了良好的工作基础。本项目以脉络学说的营卫理论为指导,界定营卫交会与交感概念的不同,围绕营卫“由络以通、交会生化”异常导致的渗灌气血、濡养代谢、津血互换障碍与“孙络微血管”物质能量信息网络
23、紊乱的相关性,揭示AMI无再流、急性脑梗死、DN等微血管病变性重大疾病异病同治的共性机制,阐明易损斑块、AMI、心律失常、心力衰竭心血管事件链的内在机制,寻找有效干预策略和治疗药物,创新发展营卫“由络以通、交会生化”理论,不仅体现了原973项目研究的延续性,使中医经典的营卫理论及通络药物在微血管病变性重大疾病治疗中发挥指导作用,更增加了脉络学说营卫理论的原创优势。4.3拥有以中医为主体多学科交叉研究队伍和丰富的管理经验在原承担的973项目中,坚持以中医为主体多学科融合的研究方式,形成了包括山东大学齐鲁医院张运院士、北京阜外心血管医院杨跃进教授、复旦大学中山医院葛均波教授、北京中医药大学李澎涛教
24、授等高层次西医专家在内的多学科交叉的研究团队,本项目又增加了中华医学会心电生理和起搏分会候任主任委员武汉大学副校长黄从新教授、河北医科大学党委书记温进坤教授、人民解放军总医院杨明会教授等,体现了以中医为主体多学科交叉的专家组成特色,项目主体研究人员中涵盖了中医、西医、中西医结合、生物化学、分子生物学、微循环研究领域专家,为项目顺利开展提供了专家团队支持。前期项目制定了项目内部管理办法,设立有项目办公室,配备专职人员负责项目内部管理与外部协调,建立了项目网络平台共享研究数据,实行课题研究月报、季报与年报制度,建立项目内部学术交流会议制度,在人才培养、基地建设、文章发表、组织管理、数据共享、国际学
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