医学遗传学多基因遗传病.ppt

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1、多基因遗传,周万军 湖南 湘潭人19871990 湖南邵阳卫校 检验中专19902002 湖南湘潭市中心医院检验科1996-1999 湖南医专 检验大专（成教）19992002 湖南医科大学 检验本科（成教）20022005 中南大学湘雅医学院 免疫学硕士2005年1月5月 上海崇明CDC 2005-2007 南方医科大学医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心20072011 南方医科大学医学遗传学教研室 博士研究生2005现在 南方医科大学医学遗传学教研室 讲师、副教授研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学电话：（M）QQ:2470864 E-mail：,脑脊髓裂,隐性脊

2、柱裂,孤独症概况,核心观点 多基因遗传病的遗传方式与单基因遗传病有很大差别，同时该类疾病还受环境因子的影响。掌握对多基因病再发风险的估算内容 1、数量性状的多基因遗传 2、多基因遗传病再发风险的估算,数量性状的遗传基础是两对以上的基因各基因间为共显性每个基因对表型作用微小,但有累积效应数量性状的形成受微效基因和环境因素的双重影响,多基因假说,第一节 多基因遗传的定义和特点,基本概念,多基因遗传（polygenic inheritance）：表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为多基因遗传。多基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环

3、境两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传（multi-factorial inheritance）。,数量性状（quantitative character）：若性状表现为连续变异，表型可用一个指标连续度量时叫数量性状，它是由多对作用微小的、累加的等位基因与环境共同作用所形成的性状。,多基因遗传性状变异的分布,人员数(千),身高(m),平均值,Height as a Multifactorial Trait,质量性状（qualitative character）：单基因遗传的性状称为质量性状，性状变异在一个群体的分布是不连续的，在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的2-3个小群体(全或无）

4、。,完全显性,共显性,微效基因（minor gene）：多基因遗传方式中，每对等位基因彼此间没有显隐性的区别，而是共显性，这些等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以称为微效基因。,微效基因,累积效应（additive effect）：多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为累积效应。,累积效应,三、数量性状的多基因遗传,例：身高的多基因遗传,子1代结合产生子2代各基因型比例,子2代身高变异分布,例：肤色的多基因遗传 AABBCC-very dark.aabbcc-very light.AaBbCc-intermediate shade.,Table

5、.Polygenic inheritance in people showing a cross between two mulatto parents(AaBbCc x AaBbCc).The offspring contain seven different shades of skin color based on the number of capital letters in each genotype.,第二节 多基因遗传病,什么是多基因病多基因病(polygenic disorders)：遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定,因此这类疾病称为

6、多基因病,同时疾病的形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾病（multi-factorial disorders)。,多基因遗传病的特点 1,发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000。,有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%。,有些多基因病的发病率有种族差异。,环境因素作用较明显，又称多因子遗传病。,近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关。,多基因遗传病的特点 2,环境对多基因遗传病的影响,多基因病的遗传学基础：（1）涉及多对不同位点的易感基因；（2）易感基因无显、隐

7、性之分（3）每对易感基因的作用是微效的，各对基因作用是累加的；（4）易感基因和环境共同作用（包括体内环境和体外环境），从而产生明显的疾病表型。,易感性（susceptibility）：由个体的遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。,二、易患性与发病阈值：,易患性（liability）：由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性。,注意：一个个体的易患性是无法测量的，一个群体的易患性平均值可以由该群体的患病率作出估计。群体的患病率高，说明该群体的易患性高，携带的易感基因数目多。,阈值（threshold）：由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值

8、。（在一定条件下，阈值代表造成发病所必需的、最少的有关基因数量）,注意：阈值来自对某一疾病在某一群体中的患病率的调查，目的是对多基因遗传病后代复发风险做出估算。,易 患 性-阈 值 模 型,易患性,变员数,阈值,患者,平均值,变员数,舒张压-40-60-90-130-mmHg,例：原发性高血压,图 高血压的易患性和阈值,高血压患者,例：群体易患性平均值与阈值的关系,群体易患性平均值与阈值相距越远(越近)，则发病率越低(越高)。,易患性平均值,阈值,发病率2.3%,发病率0.13%,遗传度（heritability）：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的

9、贡献愈大，遗传度一般用百分率（%）来表示。遗传度高（7080%）:控制环境因素较难控制发病 遗传度低（3040%）:控制环境因素较易控制发病,遗传度及其估算,遗传度估算的注意事项：遗传度是群体统计量，用于个体无意义（如某病遗传度50%，不是指某个患者的发病一半由遗传控制，一半由环境决定；而应该说疾病的总变异中，50%与遗传差异有关，50%与环境差异有关）,遗传度估算值由特定环境的特定人群发病率估算得到，不宜外推到其他人群和环境；遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的多基因遗传疾病。,遗传度估算的注意事项：,某些常见多基因病的遗传率,再发风险：是指除先证者外家系其他成员的发病率,

10、一 Edward 公式,f：患者一级亲属发病率：群体发病率,公式使用条件：0.0010.01 遗传度为 7080%,多基因遗传病再发风险的估计,多基因遗传病再发风险的估计,当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080时。可用Edward公式估计发病风险，即fP，f 为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。,遗传率和群体发病率,在相当多的多基因病中，群体发病率为0.1-1%，遗传度为70-80%，患者一级亲属的患病率近于群体患病率的开平方值。当遗传度低于70-80%时，患者一级亲属的患病率也低于群体患病率的开平方值。,多基因遗传病再发风险的估计,亲属的亲缘级数与亲缘系数的关系,亲缘级数

11、亲属关系 亲缘系数 一级亲 父母，同胞，子女 1/2 祖父母，外祖父母，叔，姑，舅，姨，侄子（女），外甥（女），二级亲 孙子（女），外孙子（女），1/4 同父异母或同母异父同胞 曾祖父母，外曾祖父母，三级亲 叔（舅）公，姑（姨）婆，曾孙（女），外曾孙（女），1/8 堂（表）兄弟姐妹,患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的比较,注：表中数字为患者一级亲属患病率估计值,多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关,多基因遗传病再发风险的估计,多基因遗传病再发风险的估计,多基因遗传病再发风险的估计,遗传率和群体发病率,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率,（二）家庭中已患病人数,（

12、一）遗传率和群体发病率,一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大,多基因遗传病再发风险的估计,例：唇裂、腭裂父母正常：第一胎发病风险为群体发病（0.17%)第一胎为患儿，第二胎风险为4%第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为10%,多基因遗传病再发风险的估计,多基因遗传病再发风险的估计,（三）病情严重程度,多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高,例：先天畸形患儿严重程度 同胞复发风险单侧唇裂，无腭裂 2.46%单侧唇裂+腭裂 4.2%双侧唇裂+腭裂 5.6%,病情严重程度,多基因遗传病再发风险的估计,病情严重程度,多基因遗传病再

13、发风险的估计,多基因遗传病再发风险的估计,（四）群体发病率的性别差异,Carter效应,当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应,多基因遗传病再发风险的估计,患者亲属的患病率高于群体患病率，但是患者亲属的患病率随亲缘系数递减而剧减，向群体患病率靠拢；,多基因病有家族聚集倾向,群体和患者一级亲属易患性分布图,易患性均值,多基因病有家族聚集倾向,在总人群和先证者一、二、三级亲属中多基因遗传病易患性的分布,遗传度=100%,总

14、人群,先证者亲属,先证者易患性平均值,家属中多基因病患者的成员越多患病风险越高,夫妇携带的易患性基因少,夫妇携带的易患性基因多,例：精神分裂症,某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,多基因遗传病,常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘、癫痫,常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等,例：无脑畸形和脊柱裂是常见的神经管缺陷（NTD），可以是染色体病（如13三体、18三体）所致的多发畸形的症状之一，也可是Meckel综合征（隐性遗传病）的症状之一。单纯性NTD最常见，为多基因

15、遗传的先天畸形，我国北方发生率0.5%。,无脑,露脑,脑脊髓裂,隐性脊柱裂,孤独症概况,孤独症概况,1943年美国儿童精神病学家Kanner首次报道.Kanner L.Nerv.Child 19433岁前发病，高度临床和遗传异质性核心症状：社交障碍(Impairment of social interaction)语言发育障碍(Deficits in verbal communication)狭隘兴趣和重复刻板行为(Stereotypicand repetitive behaviors)诊断标准：ICD-10,CCMD-3,DSM-IV-TR,ADOS,ADI-R,Kanner,重复刻板行为,

16、孤独症概况,广义的孤独症，多称孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders,ASD)儿童孤独症,Asperger综合征(AS),Rett综合征,童年瓦解性精神障碍,及其他待分类的广泛发育障碍(PDD-NOS)等。与ASD有关的孟德尔遗传病:脆性X综合征，结节性硬化症，Angleman综合征，Timothy，22q 缺失综合征等.,孤独症概况,孤独症造成巨大的经济和社会负担,缺乏特效治疗，预后差，60-70%需终生照顾在我国1名患者的直接治疗费用2万/年终身社会负担：350万美元(美国)和200万美元(英国)重度患者会造成终身残疾，轻度患者成年后会出现严重情绪障碍和反社会行

17、为,弗吉尼亚理工大学枪击案(ASD),孤独症概况,孤独症已成为全球性的公共健康问题,孤独症概况,病因复杂，遗传因素的作用超过90%,其他因素：表观遗传：MeCP2等环境因素：孕期压力、飓风、噪音、父母亲生育年龄、神经生化毒素、感染和免疫、围产期病变以及早产等,孤独症的病因和病理机制不明,孤独症概况,国际上高度重视孤独症研究,2009年1月21日，美国将孤独症列为健康事业的第一位,孤独症概况,国际上高度重视孤独症研究,2006年12月19日，美国总统布什签署法案，投资9.45亿美元用于孤独症研究、教育、治疗,孤独症概况,国际上高度重视孤独症研究,2007年12月18日，联合国确立每年的4月2日为

18、世界孤独症日,孤独症概况,国际上高度重视孤独症研究,2009年，Kai Wang等关于孤独症的GWAS的发现被时代杂志评为年度十大医学突破之一,精神分裂症（schizophrenia,SP）,临床特征 联想障碍 情感淡漠、情感不协调 意志活动减退、缺乏 幻觉、妄想和紧张 缺乏自知力,主要特征：幻觉、妄想、认知障碍约占所有成人精神疾患的70%；全球发病率约为1%；中国：1986年调查，发病率为5.69 1998年张维熙，终身患病率 6.55患病率呈明显上升趋势；病情反复发作，病人本身很痛苦；巨大的经济负担、社会问题。,Gottesman等对1921年到1987年在欧洲人中的研究综合分析后认为：同

19、卵双生子的同病一致率为48%，二卵双生子的同病一致率为17%，不同亲缘系数的同病一致率不同，而普通人群中仅1%。,Cardno等综述了1995年以来欧洲和日本的5个研究报告发现：精神分裂症患者的单卵双生同胞的同病一致率为41-65%，而二卵双生同胞的同病一致率为0-28%,糖尿病（diabetes mellitus）,临床表现胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻,家族史：25%-50%近亲结婚 遗传度：75%同卵双生：45-96%，异卵双生：3%,DM与遗传有关的依据：,肥胖使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高 感染柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒、胰岛感染，B细胞破坏 拮抗激素 胰高血糖素其它应激、缺乏体力活动、药物等,DM的环境因素,谢谢！,