第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药.ppt

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1、第六章 解 热 镇 痛 药及非甾体抗炎药,作用机制：,磷脂,AA,PG,LT,COX,脂氧酶,甾体抗炎药,解热镇痛药和NSAID,第一节 解热镇痛药,作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，对正常的体温无影响。,作用于外周抑制环氧酶，对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,解热镇痛药的作用部位,解热镇痛药与镇痛药比较,不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾,作用部位：,作用靶点：,外周,中枢,环氧酶,阿片受体,解热镇痛药,水杨酸类,苯胺类,吡唑酮类,阿司匹林贝诺酯,对乙酰氨基酚,安乃近,分 类,在1838年首次从

2、植物提取出来。,1860年Kolbe合成，开辟了一条工业生产的道路。,不久水杨酸的衍生物在临床上使用；1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用，1886年水杨酸苯酯应用于临床,乙酰水杨酸于1853年被合成，在1899年开始药用。,一、水杨酸类,1、名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸2、性质：(1)物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气缓缓分解；微溶于水，溶于碳酸氢钠或氢氧化钠溶液，同时分解；,乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid）阿司匹林（Aspirin）,1,2,(2)化学性质：,显酸性（羧基）PKa=3.49,水解性,+,A、水解后，硫酸酸化析出白色

3、水杨酸沉淀，可供鉴别。,鉴别,B、加三氯化铁后加热显紫堇色，可检测水杨酸的含量,3、合成：水杨酸与醋酐经乙酰化反应（硫酸催化）,4、杂质检查：,A、检查碳酸钠试液不溶物醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯；,+,B、检查乙酰水杨酸酐的含量；,乙酰水杨酸酐：可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,+,C、水杨酸（引起变色，变色后不可使用）,+,or,6、应用：A、解热、镇痛、消炎；B、抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，从而抑制血小板凝聚，防治动脉血栓和心肌梗死；C、最近研究还表明：对结肠癌有预防作用。,7、不良反应：刺激胃粘膜细胞，引起出血，还可引起阿司

4、匹林哮喘、阿司匹林肝炎及造血和血液系统疾病。溃疡病患者慎用或禁用,二、苯胺类,体内代谢,非那西丁,乙酰苯胺,对乙酰氨基酚,名称：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 又名：扑热息痛性质：物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，略溶于水，饱和水溶液显酸性，溶于丙酮，易溶于热水或乙醇；,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,化学性质：,水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关,本品在空气中稳定,化学性质：,水解,遇三氯化铁显蓝紫色，可供鉴别；,鉴别反应,对氨基酚稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,-萘酚,鉴别反应,合成,杂质检查对氨基苯酚,对氨基酚可与亚硝基铁氰化钠试液作用生成蓝色配位

5、化合物,5、代谢：,主要与硫酸成酯或与葡萄糖醛酸结合排出,小部分形成N-羟基衍生物，为毒性代谢产物。,引起血红蛋白血症，溶血性贫血和毒害肝细胞。,GSH,N-乙酰半胱氨酸,6、应用:解热镇痛，无抗炎作用；常作复方感冒药的成分之一。注意：如过量服用对乙酰氨基酚，应用N-乙酰半胱氨酸来对抗。,三、吡唑酮类,奎宁,安替比林,氨基比林,安乃近,4异丙基安替比林,1、名称：化学名：（1，5二甲基2苯基3氧代2，3二氢1H吡唑4基）甲氨基甲烷磺酸钠盐一水合物又名：罗瓦尔精,安 乃 近(Metamizole sodium),1,2,5,3,4,2、性质：白色或微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于水，

6、略溶于乙醇，易氧化，需避光保存；3、应用：解热镇痛，有肾损伤、粒细胞减少、药热和过敏等不良反应，仅限于其他药物难以控制的高热。,第二节 非甾体抗炎药,治疗如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病的药物。,炎症：机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛、发热、功能紊乱。,炎 症,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,3,5-吡唑烷二酮类,芬那酸类,吲哚乙酸类,芳基烷酸类,COX-2抑制剂类,分类,1,2-苯并噻嗪类,一、3，5-吡唑烷二酮类,保泰松,安替比林,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,有胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响,年由瑞士科学家合成，解

7、热镇痛作用弱，抗炎作用强，还可促进尿酸排泄，临床用于类风湿性关节炎、痛风。,体内代谢,羟基保泰松羟步宗,保泰松,-酮基保泰松,非普拉宗,酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系,易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别,芳伯胺反应,体内代谢,羟步宗 oxyphenbutazone,1,2,化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,3,4,5,作用：消炎，抗风湿。,邻氨基苯甲酸类(芬那酸类）,Ar=,甲芬那酸,甲氯芬那酸,氯芬那酸,氟芬那酸,生物电子等排原理生物电子等排体（isostere）经典的电子等排体：具有相同总数外层电子（同价）的原子或原子团。

8、非经典的电子等排体：具有相似的物理和化学性质，能够产生相似的生物活性的相同价键的基团。,经典的电子等排体置换：经典的电子等排体包括（1）一价电子等排体：如卤素和XHn基团，XC、N、O、S。（2）二价电子等排体：如R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R。（3）三价电子等排体：如-N=、-CH=。（4）四价电子等排体：=C=、=N=、=P=。,非经典的电子等排体置换：（1）基团的倒转（2）极性相似基团的置换（3）范德华半径相似原子的置换（4）开链成环（5）分子形状相似,甲芬那酸 mefenamic acid,化学名：2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面

9、,结构特点,由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求,体内代谢,将N原子用O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换则活性降低,将氨基移到羧基的对位或间位，则活性消失,构效关系,这类药物都具有较好的消炎镇痛作用，用于风湿性和类风湿性关节炎，但副作用多，主要是胃肠道反应、皮疹、贫血，偶有神经系统症状。,临床应用,5-羟色胺,色 氨 酸,可能是炎症的化学致痛物质，体内的生物来源与色氨酸有关。,风湿痛患者体内的色氨酸水平较高。,吲哚乙酸类,发现,沈宗瀛,化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸又名：消炎痛,吲哚美辛 Indometacin,3,1,2,5,性质,

10、酸性 pKa=4.5空气中稳定，对光敏感水解性,强酸或强碱,-CO2,鉴别：,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,体内代谢,口服吸收迅速,结合、水解、脱甲基,合成,应用,最强的前列腺素合成酶抑制剂之一，药效强于阿司匹林和保泰松，主要作为对水杨酸类不耐受、疗效不显著时的替代药，是治疗强直性脊椎炎的首选药物，也可用于急性痛风和炎症发热；具有诱导慢粒白血病（CML)细胞凋亡并抑制其增殖的作用，有望成为治疗白血病的新药。,主要为胃肠副作用，对中枢神经系统和造血系统影响显著，精神病患者、老年人慎用，孕妇、哺乳期妇女、儿童及消化道溃疡和阿斯匹林过

11、敏者慎用。,副作用,不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成,作用机理,比吲哚美辛不良反应少，临床用于治疗风湿和类风湿性关节炎。,抗炎活性比吲哚美辛强，毒性较低。,本类药物,舒林酸,齐多美辛,发现：在研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸类化合物具有消炎作用，在研究芳基烷酸类化合物的结构与作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增强。4-异丁基苯乙酸,芳基丙酸类,化学名：甲基4（2甲基丙基）苯乙酸又名：异丁苯丙酸,布洛芬 ibuprofen,代谢,1,2,合成,缩水甘油酯反应，Darzens反应,应用：本品的消炎镇痛和解热作用均大于阿斯匹林

12、，广泛用于类风湿性关节炎、脊椎炎、风湿性关节、炎红斑狼疮、咽喉炎及上呼吸道感染等症。注意：本品使用外消旋体，但药理作用来自于S(+)异构体。在体内，R(-)异构体可以部分转化为S(+)异构体。,酮洛芬,氟比洛芬,吡洛芬,吲哚洛芬,其他芳基丙酸类药物,构效关系,-甲基乙酸侧链以S-（）构型的异构体消炎作用较强,X以非共平面间位的F、Cl取代活性较好,对位可以是烷基、芳基、脂环等,名称：（）甲基6甲氧基奈乙酸,萘普生 naproxen,1,2,3,4,5,6,代谢,葡萄糖醛酸结合甘氨酸结合,去甲基产物酚羟基葡萄糖醛酸结合酚羟基硫酸结合,临床用其S（+）异构体本品适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、

13、强直性脊椎炎及急性痛风等疾病。,应用,奈丁美酮,代谢,前药非酸性非甾体抗炎药胃肠道刺激作用很小,双氯芬酸钠 diclofenac sodium,名称：2（2，6二氯苯基氨基）苯乙酸钠,苯乙酸类,作用机制,抑制环氧花生四烯酸环氧酶系统，导致前列腺素和血小板生成的减少抑制脂氧酶，从而抑制白三烯的生成抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入,抗炎、镇痛、解热作用很强。具有不良反应少、剂量小、个体差异性小等优点。临床主要用于类风湿性关节炎、神经炎、癌症和术后疼痛及各种原因引起的发热。,作用,吡罗昔康 piroxicam,1，2-苯并噻嗪类（昔康类）,名称：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2

14、H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,1,2,3,4,5,8,性质,显酸性,消炎活性与吲哚美辛相当，镇痛作用比吲哚美辛弱，用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，半衰期长，一天服药一次即可。,代谢,体内代谢主要生成吡啶环羟基化产物，所有代谢产物失活。,作用,舒多昔康,伊索昔康,替诺昔康,美洛昔康,本类药物,R1为甲基时活性最强，R可以是芳环或芳杂环。此类药物一般显酸性，芳杂环取代时的酸性更强。,构效关系,COX的两种亚型 原生型的COX-1：存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞、维持血小板及肾正常功能方面具有重要作用。诱生型的COX-2：主要存在于炎症组织，其表达可被白介素-1、内毒素、肿

15、瘤坏死因子等诱导。,COX-2选择性抑制剂,抗炎活性与抑制COX-2有关胃肠副作用与抑制COX-1有关,1991年 解维林博士,赛来西布 Celebrex,名称：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺,1999年上市，对COX-2和COX-1的IC50值分别为0.04M和15.0M，口服给药有很强的抗炎活性，临床用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎。,副作用：影响心血管功能,罗非昔布（vioxx，万络）,本 章 小 结,掌握本类药物的作用机制；掌握解热镇痛药和非甾体抗炎药的分类；掌握阿司匹林、扑热息痛的结构、性质、杂质检查、代谢、合成等；掌握布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康的结构、性质、合成、代谢、构效关系等；熟悉保泰松、羟步宗、甲芬那酸、萘普生、双氯芬酸钠、塞来昔布等药物；了解本类药物的发展。,